楊乃萍,許泓,顧倪浩*

作者單位:200030 上海,1.上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院;2.上海市胚胎源性疾病重點實驗室

子宮腺肌病(adenomyosis,AM)多發(fā)于育齡期婦女,是常見的難治性婦科慢性疾病,其特征是具有生長功能的子宮內膜腺體和間質異位至子宮肌層,使子宮肌層增生和肥大形成局限型或彌漫型病變。AM嚴重時會影響患者的生育力,導致相關不孕癥發(fā)生[1]。有報道認為AM僅與早產、小于胎齡兒等產科并發(fā)癥相關,對生育力并未構成重大影響[2]。然而近年來研究發(fā)現,AM對輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)妊娠結局會產生不利影響,可顯著降低ART人群的臨床妊娠率和植入率,并增加早期流產的風險[3]。而臨床妊娠率、植入率、早期流產率均與子宮內膜容受性下降息息相關,因此,AM患者的子宮內膜容受性下降可能導致了生育力下降和不孕不育[4]。相關研究顯示,子宮內膜容受性下降與子宮內膜相關疾病發(fā)生具有相關性[5]。本文旨在回顧目前已知的AM對子宮內膜容受性相關因素的影響,并綜述其治療進展。

1 子宮腺肌病與子宮內膜容受性改變

1.1 子宮腺肌病對自然妊娠的影響

關于AM患者的自然妊娠率少有報道。一項橫斷面隊列研究發(fā)現AM患者中合并原發(fā)性不孕者占19.8%,合并繼發(fā)性不孕者占10.5%[6]。一項對狒狒的研究表明AM對自然妊娠有不利影響,可引起不孕[7]。

1.2 子宮腺肌病對輔助生殖的影響

最新研究表明,AM影響ART的成功率[3],主要體現在臨床妊娠率降低和流產率上升。Mavrelos D等[8]的一項前瞻性多中心研究指出,與未患AM女性相比,AM女性在體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)后臨床妊娠率較低(29.2% vs 42.6%,P=0.044)。Logistic回歸分析表明超聲下發(fā)現4個或更多的AM特征可能是臨床妊娠率下降的獨立預測因子,包括子宮肌層不均勻增厚、子宮肌層囊腫、不規(guī)則內膜肌層連接等。在另一項研究中也報道了相似的結果,與對照組相比,AM患者的植入率、臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率顯著較低(分別為11.8% vs 29.4%,22.2% vs 47.2%,11.1% vs 45.9%,P均<0.001),且早期妊娠流產率顯著較高(50.0% vs 2.8%,P<0.001)[9]。Nirgianakis K等[10]對17項觀察性研究進行薈萃分析發(fā)現,ART治療過程中,AM與較低的臨床妊娠率(OR:0.69;95%CI0.51-0.94)和較高的流產率(OR:2.17;95%CI1.25-3.79)顯著相關。進一步根據ART方案分組分析后發(fā)現,在采用短期降調節(jié)方案的亞組患者中臨床妊娠率較低表現得更為顯著,調整年齡后仍有意義。但在進行敏感性分析時,根據是否合并子宮內膜異位癥對兩組研究對象進行匹配,臨床妊娠率和流產率均無顯著性差異。Vercellini P等[3]和Younes G等[11]對ART后AM患者生育力的研究進行系統(tǒng)分析,也發(fā)現了二者的相關性。進一步的最新研究發(fā)現,彌漫型AM相較于局限型AM在ART周期中臨床妊娠率、流產率、活產率及圍產兒結局差異均無統(tǒng)計學意義[12]。也有研究發(fā)現經陰道超聲診斷為AM的無癥狀女性在IVF周期中植入率沒有顯著降低[13]。推測可能是研究設計、研究能力、診斷AM的標準和儀器以及對照組選擇的差異造成了結果的不一致。因此,仍需持續(xù)關注、研究AM對生育力、子宮內膜容受性下降的影響。

1.3 子宮腺肌病與妊娠結局改變

AM患者出現不良產科結局的概率明顯增加。Hashimoto A等[14]進行的一項回顧性研究發(fā)現,AM組患者發(fā)生中期流產的可能性相較對照組顯著增加(12.2% vs 1.2%,OR:11.2,95%CI:2.2-71.2),也與早產等妊娠結局有關,但兩組的研究對象均有46.9%接受了ART治療。另一項研究也發(fā)現,AM患者早產風險增加[15]。AM也與不良產科結局有關,有報道稱AM組早產(41.7% vs 12.5%,P<0.001)、胎膜早破(19.4% vs 4.2%,P<0.01)、小于胎齡兒(33.3% vs 10.4%,P<0.01)、胎兒畸形(27.8% vs 8.3%,P=0.003)和剖宮產(58.3% vs 24.3%,P<0.001)的發(fā)生率顯著高于對照組[16]。

1.4 子宮腺肌病導致子宮內膜容受性下降的潛在機制

1.4.1 子宮內膜-肌層交界區(qū)結構和功能改變 隨著超聲和磁共振(MRI)的廣泛應用,一個新的功能區(qū)被發(fā)現:子宮內膜基底層和內肌層結合帶。在MRI T2加權像上表現為中間低信號區(qū),當子宮內膜和內肌層結合帶(junctional zone,JZ)厚度≥12 mm時,可以高度懷疑為AM。研究表明,JZ是一種激素依賴結構,調節(jié)子宮肌層蠕動。蠕動波起自結合帶,其延伸至內肌層、內膜層,而外肌層則相對靜止。在內膜增殖期,蠕動波從宮頸到宮底,其振幅和頻率隨著LH峰到來而增加[17]。超微結構顯示,AM患者結合帶因內膜向肌層內陷而被破壞,造成子宮肌層蠕動異常,引起子宮內膜容受性受損,從而導致著床失敗[18]。JZ與子宮內膜及蛻膜的發(fā)育有關,其厚度和收縮會影響胚胎運輸及植入。研究發(fā)現,三維陰道超聲評價JZ形態(tài)是預測AM患者凍胚移植妊娠結局的指標,在促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)治療后JZ形態(tài)有所改善[19]。Piver P等[20]認為MRI評價JZ厚度是植入失敗的預測因素,他們觀察到在JZ厚度<10 mm的患者中,移植的妊娠率為45%,而JZ厚度為10～12 mm或>12 mm的患者的妊娠率分別低至16%和5%。另一研究也發(fā)現JZ增厚與植入失敗有關[21]。

1.4.2 子宮內膜血管生成異常 子宮內膜基質細胞的蛻膜化涉及子宮內膜明顯的形態(tài)和功能分化,包括血管重塑、血管通透性增強和血管生成。子宮內膜在植入窗(window of implantation,WOI)期間子宮內膜血管生成受損不可避免地影響子宮內膜容受性的建立,導致胚胎植入失敗[22]。AM患者子宮內膜的血管分布與正常內膜不同:在月經增殖期和分泌期,其毛細血管的平均表面積、總表面積和總數均顯著增加。而調節(jié)血管生成和血管通透性的主要介質——血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和微血管密度(microvessel density,MVD),其活性在AM患者的子宮內膜中顯著高于正常子宮內膜[23]。在AM中,VEGF、MVD的表達與基質金屬蛋白酶-2(marix metalloproteinases-2,MMP-2)、MMP-9表達呈正相關。這些結果表明,MMP2和MMP9表達的升高可能有助于子宮內膜組織侵襲肌層和子宮內膜異常血管生成[24]。

1.4.3 子宮內膜微環(huán)境改變與細胞因子表達異常 子宮內低氧環(huán)境是著床的先決條件,過量的氧自由基可能通過損害胚胎來抑制早期妊娠。在AM患者子宮內膜中,黃嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和一氧化氮合酶等氧化還原酶表達異常,誘導氧自由基異常增加,進而破壞子宮內膜低氧環(huán)境,最終導致早期胚胎植入受損[17]。然而子宮內膜對氧氣的需求復雜,在胚胎植入前后有所不同。子宮內膜最初的低氧微環(huán)境會隨著胚胎發(fā)育需求的變化而發(fā)生改變;而在AM中,即使在胚胎植入后期,子宮內膜仍處于低氧微環(huán)境。這種持續(xù)的缺氧微環(huán)境不能為正常胚胎發(fā)育提供足夠的氧氣,最終導致妊娠失敗。缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)是細胞對缺氧的適應性反應的重要轉錄因子。進一步研究發(fā)現,HIF-2α在AM女性及AM小鼠模型中表達均增加;抑制HIF-2α可以顯著增加子宮內膜容受性標志物的表達。這些結果表明,AM可通過持續(xù)低氧微環(huán)境損害子宮內膜容受性[25]。

有證據表明,AM導致子宮內膜基質細胞蛻膜化缺陷,最終造成子宮內膜容受性下降。一些文獻顯示,內膜容受性標志物——同源框基因HOXA10和HOXA11的表達在AM女性的分泌期子宮內膜中、AM動物模型的子宮組織里均呈現顯著降低[25-26]。另一篇研究報道,相較對照組,AM組內膜基質細胞分泌更多細胞因子,如趨化因子CXCL1/2/3、白介素-6(IL-6)、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1、血管內皮生長因子A 、巨噬細胞炎性蛋白3α、骨橋蛋白、基質細胞衍生因子-1 α、肝細胞生長因子和基質金屬蛋白酶-9[27]。同時,AM異位內膜細胞中蛻膜化調節(jié)因子,叉頭框蛋白O1(FOXO1)、Kruppel樣因子5、增強子結合蛋白和心臟神經脊衍生物表達轉錄因子2在轉錄水平的表達顯著低于對照組子宮內膜。Jiang Y等[28]研究進一步發(fā)現,核受體家族4A(NR4A)可以通過轉錄激活FOXO1來上調催乳素和胰島素樣生長因子結合蛋白-1的表達、分泌,最終調控內膜基質細胞的蛻膜化,而NR4A和FOXO1在腺肌病組織的下調提示其參與了蛻膜化的損傷。近期,Tian J等[29]和Peng Y等[30]分別證明了單胺氧化酶A和細胞極性蛋白Scribble在AM女性和AM細胞模型中促進子宮內膜蛻膜化的新作用;在WOI下調兩者均可以通過抑制FOXO1表達促進內膜基質細胞異常增殖,從而損傷子宮內膜容受性。

1.4.4 胚胎植入信號異常 子宮內膜缺乏特定蛋白的表達,如細胞黏附因子,可導致胚胎植入失敗。許多細胞黏附因子(包括整合素、選擇素和鈣黏蛋白)在子宮內膜中表達,是胚胎和子宮內膜成功相互作用的必要條件。在AM患者子宮內膜中整合素表達顯著下降,導致植入受損[31]。在有不孕癥病史的AM患者子宮內膜及子宮沖洗液中,Xiao Y等[32]和Zhou Y等[33]發(fā)現胚胎植入標志物白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和印度刺猬因子的表達水平明顯降低,Yen CF等[34]發(fā)現LIF的失調可能通過抑制下游信號轉導及轉錄激活蛋白3、細胞外調節(jié)蛋白激酶信號通路的激活,這些信號級聯(lián)變化促進了AM女性的內膜容受性下降。

1.4.5 子宮內膜免疫功能異常 在AM內膜中,一系列免疫反應被激活,包括細胞免疫和體液免疫。人類白細胞抗原的異常表達、在位和異位子宮內膜中T細胞、B細胞和巨噬細胞的活化可能激活自身免疫系統(tǒng),導致免疫反應失調。在AM患者外周血抗子宮內膜抗體升高,其與子宮內膜結合后能激活補體系統(tǒng),造成子宮內膜功能失調。另外,AM患者子宮內膜存在異常炎性反應,許多炎癥介質的表達增加,如IL-1、IL-18、腫瘤壞死因子-α、β及環(huán)氧化酶-2,導致了子宮內膜異常炎癥環(huán)境的發(fā)生,影響子宮內膜容受性[35]。

2 AM子宮內膜容受性下降治療的研究進展

AM導致生育力下降有多種治療方法,如自然試孕、藥物治療、手術治療等,近年來也有應用高強度聚焦超聲(HIFU)消融術等。目前認為,治療方式的選擇需要經過多學科綜合評估,更好地實現個體化治療。

2.1 藥物治療

藥物治療在改善AM患者子宮內膜容受性中的作用越來越重要。目前最常用的藥物為GnRH-a,GnRH-a可降低或抑制子宮內膜中NOS的表達,從而降低內膜腺上皮中的自由基濃度,改善子宮內膜的氧化環(huán)境;還可以通過降低芳香化酶的表達增強子宮內膜容受性。有文獻證明,GnRH-a不會損害子宮內膜基質細胞的蛻膜化過程[36]。因此,體外實驗認為GnRH-a既能控制臨床癥狀,也可提高妊娠機會。而臨床研究認為單純藥物治療或許并不能改善AM相關不孕患者的自然妊娠率[37]。進一步研究表明,GnRH-a和(或)卵巢甾體激素序貫治療后行凍融胚胎移植術可提高臨床妊娠率[38-39]。而超長方案可能通過改善子宮內膜容受性而改善患者的IVF結局[40]。GnRH拮抗劑方案在IVF控制性促排卵中同樣重要,對子宮內膜容受性也有一定影響。一項薈萃分析發(fā)現拮抗劑方案胚胎著床率低于GnRH-a長方案,并認為GnRH拮抗劑可能影響子宮內膜容受性而降低胚胎著床率[41]。相反,也有研究通過DNA芯片檢測發(fā)現拮抗劑方案子宮內膜容受性與自然周期內膜容受性更加接近[42]。

近年來中藥在改善AM患者子宮內膜容受性中的作用被廣泛關注。中醫(yī)學認為AM主要是由于胞宮的藏泄功能失調所致瘀血留滯,應以活血化瘀、止血鎮(zhèn)痛為治療原則。消異方、莪婦康煎膏等具有疏肝理氣、活血化瘀之效。研究發(fā)現消異方、丹莪婦康煎膏等輔助GnRHa治療AM患者的效果顯著,可改善子宮內膜上皮細胞胞飲突的發(fā)育,值得進一步探究[43-44]。

動物實驗和體外研究發(fā)現,轉化生長因子β1中和抗體、神經生長因子中和抗體、芳香化酶抑制劑、選擇性孕酮受體調節(jié)劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、抗血小板治療等是未來治療AM的新選擇[45-51],但仍需進一步的研究評估其潛在受益和風險。

2.2 保守性手術治療

AM保守性病灶切除手術在一定程度上能改善患者妊娠結局,但作用有限[52]。有研究薈萃了近年來的16項研究,結果表明保守性手術術后總自然妊娠率僅為18.2%[53];若術后輔以GnRH-a管理,自然妊娠率可提升至40.7%;但需要指出的是,年齡仍是決定妊娠的重要因素。AM病灶若為內生型,完全切除病灶更會使子宮內膜組織大部分受損,導致子宮功能重建困難。術前務必通過影像學檢查對AM進行全面評估,更需要根據AM患者年齡、現有生育力等情況綜合判斷手術獲益。

2.3 介入治療

介入治療主要包括子宮動脈栓塞術(UAE)、HIFU、微波或射頻消融治療等。由于栓塞后肌層局部壞死、內膜血流受阻導致內膜容受性受損,故UAE尚不推薦用于有AM相關不孕癥患者的治療。HIFU是一種非侵入性技術,通過將高強度超聲聚焦在靶區(qū),可以導致典型的凝固性壞死。近年來,一些研究檢驗了HIFU治療AM的可行性、有效性,表明HIFU可能是治療存在臨床癥狀的AM的良好選擇[54]。然而,內在型AM病灶突向宮腔內膜,HIFU治療需根據患者意愿選擇是否消融子宮內膜,以免損傷內膜,進而影響胚胎植入[55]。介入治療對妊娠的影響尚缺少長期大樣本高質量的研究,需進一步探究。

2.4 其他治療

宮腔灌注富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)是一種較為新穎的治療方式,PRP中含有大量參與細胞增殖、遷移及組織再生的生長因子。研究表明,PRP治療后子宮內膜炎癥標志物表達降低,并減輕纖維化程度,從而改善子宮內膜容受性[56]。重組人粒細胞集落刺激因子可促進內源性細胞因子分泌,刺激子宮內膜細胞增殖,增加子宮內膜厚度,進而影響子宮內膜容受性,以獲得妊娠[57]。阿司匹林作為一種非甾體抗炎藥,有廣泛的抗炎及抗血小板聚集作用,在一項前瞻性研究中,阿司匹林治療組可顯著提高子宮內膜三線征的發(fā)生率,改善子宮內膜容受性,影響生殖結局[58]。

3 小結

子宮內膜容受性對胚胎著床起著重要的影響。越來越多證據表明,AM患者的子宮內膜容受性受損,AM對輔助生殖結局產生較大的不良影響,如何改善子宮內膜容受性、提高生育力是治療AM相關不孕癥的關鍵。然而,AM對內膜的影響較為復雜,需從多靶點考慮相關治療策略,才能更好地改善AM患者子宮內膜容受性。AM相關不孕患者需全面評估病情及生育力,個體化選擇治療方法,如保守手術、ART技術。目前AM影響子宮內膜容受性的具體機制尚未明確,未來還需進一步開展基礎實驗及臨床研究,以期為AM相關的不孕不育帶來新的治療策略。