劉芬婷,李蓉*

良好的子宮內(nèi)膜容受性、優(yōu)質(zhì)胚胎以及子宮內(nèi)膜和胚胎之間的同步是成功妊娠的條件[1]。據(jù)估計(jì),胚胎質(zhì)量差會(huì)導(dǎo)致1/3的患者植入失敗,而剩余2/3植入失敗的原因主要在于子宮內(nèi)膜容受性缺陷和胚胎-子宮內(nèi)膜同步對(duì)話的改變[2-4]。因此,子宮內(nèi)膜容受性的影響因素一直是輔助生殖助孕研究的重點(diǎn)之一。作為“土壤”的子宮內(nèi)膜,其主要作用是為胚泡的植入提供接受部位并支持其生長(zhǎng)和隨后的發(fā)育。但是,這個(gè)復(fù)雜的過(guò)程只能在“種植窗口期”這一有限的時(shí)期內(nèi)發(fā)生。在這短暫的時(shí)期內(nèi),一些疾病因素能夠直接或通過(guò)炎癥和免疫反應(yīng)、代謝物質(zhì)以及轉(zhuǎn)錄組的變化間接導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性變化,從而造成妊娠失敗的結(jié)局[5-8]。因此,本文主要總結(jié)了宮腔疾病因素,包括先天性子宮畸形、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥、薄型子宮以及宮腔粘連,和一些其他重要的相關(guān)疾病因素,包括輸卵管積水、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)和女性微生物群紊亂對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響和相關(guān)的研究進(jìn)展,以期為進(jìn)一步早期識(shí)別和預(yù)防子宮內(nèi)膜容受性異常,從而改善輔助生殖助孕結(jié)局提供新思路。

1 宮腔疾病因素

1.1 先天性子宮畸形

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),先天性子宮畸形中的子宮腔化不全即子宮縱隔會(huì)導(dǎo)致臨床妊娠率顯著下降和一些不良并發(fā)癥如胎盤(pán)植入、胎盤(pán)破裂、宮頸機(jī)能不全、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、流產(chǎn)以及早產(chǎn)的發(fā)生率顯著上升[9]。有研究提出,子宮縱隔切除能夠提高胚胎植入率和改善體外受精(in vitro fertilization,IVF)的結(jié)局。因此,建議原發(fā)不孕的患者在進(jìn)行輔助生殖技術(shù)治療前先進(jìn)行子宮縱隔切除治療。反復(fù)植入失敗及反復(fù)妊娠丟失的患者也可考慮先進(jìn)行縱隔糾正后,再進(jìn)一步助孕治療,以期改善妊娠結(jié)局[10]。有研究顯示,子宮縱隔患者宮腔存在免疫失衡,如子宮縱隔組的CD141+樹(shù)突狀細(xì)胞的表達(dá)明顯低于對(duì)照組[11]。此外,有研究推測(cè)子宮縱隔血流減少也可能是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低的原因之一[12],但目前關(guān)于子宮縱隔影響子宮內(nèi)膜容受性的具體機(jī)制尚未明確。

1.2 子宮內(nèi)膜息肉

子宮內(nèi)膜息肉是局灶性子宮內(nèi)膜炎性增生形成息肉狀贅生物突入宮腔內(nèi)所致,其中高達(dá) 32%的無(wú)癥狀不孕患者在進(jìn)行IVF治療前可通過(guò)宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜息肉[13]。多項(xiàng)研究表明,在進(jìn)行宮內(nèi)授精前進(jìn)行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)治療能夠顯著提高臨床妊娠率以及改善妊娠結(jié)局[14-16]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究通過(guò)評(píng)估子宮內(nèi)膜息肉對(duì)子宮內(nèi)膜容受性分子標(biāo)志物同源框基因(homeobox A,HOXA)10和HOXA11表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn),在患有子宮內(nèi)膜息肉的子宮中HOXA10和HOXA11的表達(dá)水平顯著降低[17]。此外,有研究在子宮內(nèi)膜息肉的不孕癥患者中檢測(cè)到高濃度的干擾素(interferon,IFN)-γ[18],并且子宮內(nèi)膜息肉反復(fù)會(huì)導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞失衡以及增加巨噬細(xì)胞(macrophage,M)的激活,從而上調(diào)T 輔助細(xì)胞(Th)17炎性反應(yīng)及促進(jìn)白介素(interleukin,IL)-17的分泌[19-20]。因此,通過(guò)降低子宮內(nèi)膜容受性分子標(biāo)志物的表達(dá)及增加炎癥反應(yīng)和免疫失衡,從而影響子宮內(nèi)膜容受狀態(tài),這可能是子宮內(nèi)膜息肉影響胚胎植入過(guò)程的機(jī)制。但目前,關(guān)于子宮內(nèi)膜息肉與IVF妊娠結(jié)局的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜息肉切除后進(jìn)行胚胎移植并不能明顯改善妊娠結(jié)局。盡管相比于新鮮周期移植的患者,息肉切除后再進(jìn)行胚胎移植可以改善臨床妊娠率,但是對(duì)胚胎植入率沒(méi)有影響,并且對(duì)息肉切除后的第1、2、3及超過(guò)3個(gè)月進(jìn)行體外受精胚胎移植患者的妊娠結(jié)局沒(méi)有改善[21]。此外,47例在進(jìn)行胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治療前發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜息肉并且進(jìn)行切除的患者與47例沒(méi)有內(nèi)膜息肉進(jìn)行ICSI治療的患者相比,其臨床妊娠率和活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。所以,子宮內(nèi)膜息肉影響子宮內(nèi)膜容受性的證據(jù)仍存在爭(zhēng)議,仍需擴(kuò)大樣本量和更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究設(shè)計(jì)進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。

1.3 子宮內(nèi)膜異位癥

目前約30%～40%的子宮內(nèi)膜異位癥患者會(huì)出現(xiàn)生育能力低下[23]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究通過(guò)納入58 427名年齡小于40歲的已婚未絕經(jīng)女性發(fā)現(xiàn),與沒(méi)有子宮內(nèi)膜異位癥病史的女性相比,子宮內(nèi)膜異位癥女性的不孕癥風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍,提示子宮內(nèi)膜異位癥與不孕風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)[24]。但也有證據(jù)顯示,子宮內(nèi)膜異位癥與對(duì)照組的IVF周期的受精率和持續(xù)妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。與正常女性相比,子宮內(nèi)膜異位癥女性的子宮內(nèi)膜生物標(biāo)志物存在差異表達(dá),包括ανβ3整合素的表達(dá)降低[26],環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)和L-選擇蛋白(L-selectin,SELL)的異常表達(dá)[27-28]以及LIF和HOXA10表達(dá)降低[29]。有文獻(xiàn)總結(jié)了異位的子宮內(nèi)膜和受子宮內(nèi)膜異位癥影響的在位子宮內(nèi)膜存在孕酮P4抵抗和雌激素E2上調(diào)的情況,這種激素失衡能夠?qū)е卵装Y加劇,也可能增加盆腔疼痛以及降低子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎植入的容受性[30]。此外,有研究納入了8例III-IV 期子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者,通過(guò)對(duì)比分析對(duì)照組與子宮內(nèi)膜異位組患者的免疫和炎癥轉(zhuǎn)錄組特征發(fā)現(xiàn),在579個(gè)免疫和炎癥相關(guān)基因中有 396個(gè)基因,包括參與細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體信號(hào)傳導(dǎo)的基因如IL18、CCL5和CCR2等,腫瘤壞死因子(TNF)超家族基因如FAS、TNFRSF1B和CD27等,與免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)志物相關(guān)的基因如CD4、CD40 和 CD48等存在顯著差異。并且子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜顯示出獨(dú)特的分子譜,其中91/579個(gè)基因,尤其是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和蛻膜化的基因呈現(xiàn)出顯著的不同[31]。Adamyan LV等[32]還通過(guò)對(duì)在位和異位內(nèi)膜組織進(jìn)行質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜異位組織(腹膜子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢子宮內(nèi)膜異位癥)的脂質(zhì)組學(xué)特征與在位子宮內(nèi)膜明顯存在差異,其中有15種代謝物包括磷酸乙醇胺、鞘磷脂、甘油二酯、磷脂酰膽堿和甘油三酯等在異位組織異常存在和表達(dá),這也進(jìn)一步提示了子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的潛在影響。

1.4 子宮腺肌病

有證據(jù)表明,無(wú)癥狀子宮腺肌病患者IVF助孕結(jié)局的成功率與沒(méi)有子宮腺肌病的女性相似[33]。盡管存在一定爭(zhēng)議,但子宮腺肌病總體來(lái)說(shuō)對(duì)輔助生殖助孕妊娠結(jié)局還是呈負(fù)面影響。一項(xiàng)包含了22項(xiàng)研究共7 738例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn),與未合并腺肌病的患者相比,子宮腺肌病患者的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率以及活產(chǎn)率降低,而流產(chǎn)率增加[34]。此外有研究顯示,子宮腺肌病患者的子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子標(biāo)志物HOXA10和HOXA11的mRNA和蛋白水平明顯降低,而缺氧誘導(dǎo)分子(hypoxia-inducible factor,HIF)-2α的水平明顯升高[35]。同樣,在子宮腺肌病的動(dòng)物模型中觀察到HOXA10、HOXA11、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和整合素β3的表達(dá)水平顯著降低,胞飲突發(fā)育不良且數(shù)量明顯減少[36]。除了對(duì)子宮內(nèi)膜容受性分子標(biāo)志物的直接影響外,一項(xiàng)納入42篇文章的系統(tǒng)評(píng)價(jià)總結(jié)發(fā)現(xiàn),子宮腺肌病患者的在位和/或異位子宮內(nèi)膜都存在免疫失衡的情況。子宮腺肌癥在位子宮內(nèi)膜淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)增加的趨勢(shì),并且在位和異位子宮內(nèi)膜的促炎細(xì)胞因子(如IL6、IL1β、IFN-α等)以及抗炎細(xì)胞因子(如IL10、TGFβ等)的表達(dá)水平呈現(xiàn)異常升高的趨勢(shì)[37]。2022年,Song W等[7]首次證實(shí)了子宮腺肌病患者的肌層代謝組與對(duì)照組之間的差異,通過(guò)對(duì)比分析17例子宮腺肌病患者和25名正常對(duì)照組的肌層代謝物發(fā)現(xiàn),?；鈮A、甘油磷脂類等代謝物質(zhì)的水平顯著增加,而一些脂肪酸和脂肪醇(如2-羥基丁酸、1-十六烷醇、十二烷醇和別蘇氨酸)水平明顯降低。同時(shí),一些氨基酸例如谷氨酸(谷氨酸)、纈氨酸和一些由天冬氨酸、丙氨酸和亮氨酸組成的肽衍生物的表達(dá)水平也有波動(dòng)。這些代謝物質(zhì)的改變涉及子宮的氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞增殖和能量代謝等多方面功能,這進(jìn)一步提示子宮腺肌病或能通過(guò)改變?cè)谖缓?或異位子宮內(nèi)膜或肌層的免疫狀態(tài)或者代謝物水平的改變,影響子宮內(nèi)膜容受性。

1.5 子宮肌瘤

子宮肌瘤主要通過(guò)改變宮腔形態(tài)、宮腔收縮能力、激素受體以及子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子標(biāo)志物的表達(dá)影響子宮內(nèi)膜狀態(tài)和胚胎植入[38]。一項(xiàng)薈萃分析通過(guò)納入19項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn),肌壁間肌瘤的存在與IVF的臨床妊娠率和活產(chǎn)率下降等不良妊娠結(jié)局相關(guān)[39]。子宮肌瘤的位置和大小是其臨床表現(xiàn)的關(guān)鍵因素,其中黏膜下肌瘤與不規(guī)則出血、不孕和反復(fù)流產(chǎn)密切相關(guān)[40]。然而,另一項(xiàng)研究顯示宮腔鏡下切除黏膜下肌瘤提高不明原因不孕癥女性臨床妊娠率的效果仍不確定[14]。此外,漿膜下或壁內(nèi)子宮肌瘤<4 cm且不侵犯子宮腔的患者IVF結(jié)果與沒(méi)有子宮肌瘤的患者相當(dāng),這進(jìn)一步提示了子宮肌瘤的位置和大小對(duì)妊娠結(jié)局的重要性[41]。與對(duì)照組和肌壁間肌瘤相比,黏膜下肌瘤的子宮內(nèi)膜HOXA10和HOXA11表達(dá)顯著降低,而LIF的表達(dá)水平?jīng)]有明顯差異[42]。此外有證據(jù)表明,黏膜下肌瘤女性的子宮內(nèi)膜HOXA10在子宮肌瘤組織中以及在子宮內(nèi)膜腔其他非肌瘤組織中的表達(dá)水平都呈降低趨勢(shì),這提示黏膜下肌瘤能夠整體降低子宮內(nèi)膜HOX基因的表達(dá),降低子宮內(nèi)膜容受性,從而影響生殖結(jié)局[43]。子宮肌瘤衍生的TGF-β也能通過(guò)介導(dǎo)子宮內(nèi)膜骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein 2,BMP-2)受體的表達(dá),從而改變HOXA10和LIF的表達(dá),因此阻斷TGF信號(hào)可能是改善子宮肌瘤導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜容受性受損和不良妊娠結(jié)局的潛在治療策略[44]。子宮肌瘤患者的子宮內(nèi)膜還存在基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)的差異表達(dá),尤其是MMP2、MMP11和MMP14,此外IL-1β、IL-6和IL-10的表達(dá)顯著降低,環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)-1和COX-2以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)增加,這可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性的變化[45]。盡管目前子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,但越來(lái)越多研究證實(shí)了子宮肌瘤中巨噬細(xì)胞作用的失調(diào)狀態(tài),這與子宮肌瘤典型特征的病理性纖維化密切相關(guān)[46]。有研究者提出,平滑肌瘤是由慢性炎癥的系統(tǒng)性免疫環(huán)境引起的,其中Th17 細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位,而調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Tregs)水平較低,而反復(fù)生殖失敗患者也存在這種免疫失調(diào)的環(huán)境[47-48]。

1.6 薄型子宮內(nèi)膜

子宮內(nèi)膜厚度(endometrial thickness,EMT)被認(rèn)為與 IVF助孕妊娠的成功率有關(guān)。EMT≤ 7 mm的患者與> 7 mm的患者相比,臨床妊娠率顯著降低且持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率呈降低趨勢(shì)[49]。新鮮周期中,當(dāng)EMT低于8 mm時(shí),內(nèi)膜厚度每下降1 mm,臨床妊娠率和活產(chǎn)率顯著下降(P<0.001),流產(chǎn)率顯著增加(P=0.01)。同樣,在凍融周期中,當(dāng)EMT低于7 mm時(shí),內(nèi)膜厚度每下降1 mm,臨床妊娠率(P=0.007)和活產(chǎn)率(P=0.002)也呈現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)[50]。與對(duì)照組相比,薄型子宮內(nèi)膜大鼠模型組的胞飲突、整合素、HOXA10、肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子(heparin-binding epidermal growth factor- (EGF-) like growth factor,HBEGF)雌激素受體α和孕激素受體表達(dá)明顯降低,胚胎著床數(shù)和妊娠率也顯著下降[51]。通過(guò)對(duì)薄型子宮內(nèi)膜不孕患者的子宮內(nèi)膜分析發(fā)現(xiàn),類固醇激素受體包括雌激素受體和孕激素受體,增殖標(biāo)記物 Ki-67以及相關(guān)的子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記分子整合素-β3、VEGF、LIF和CD56的表達(dá)存在陰性或微弱以及不充分表達(dá)的情況[52]。此外,分析6 例薄型子宮女性黃體中期子宮內(nèi)膜組織的轉(zhuǎn)錄組信息發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組子宮內(nèi)膜相比,薄型子宮內(nèi)膜中有318 個(gè)上調(diào)基因和 322 個(gè)下調(diào)基因。GO 和 KEGG 通路分析表明,薄型子宮內(nèi)膜具有異常激活的免疫和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性,并伴有炎性細(xì)胞因子(如IFN- γ)數(shù)量的增加。而與新陳代謝和抗氧化應(yīng)激相關(guān)的各種基因在薄型子宮內(nèi)膜中則呈現(xiàn)下調(diào)的趨勢(shì),這提示薄型子宮內(nèi)膜患者的著床失敗與異常激活的炎癥環(huán)境和異常降低的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[53]。

1.7 宮腔粘連

宮腔粘連(intrauterine adhesion,IUA)是一種獲得性疾病,主要繼發(fā)于刮宮或剖宮產(chǎn)引起的子宮內(nèi)膜損傷,最終導(dǎo)致生殖功能受損。宮內(nèi)粘連的存在可能會(huì)阻礙胚胎附著在子宮內(nèi)膜,從而干擾早期植入,導(dǎo)致反復(fù)植入失敗的發(fā)生[54]。子宮內(nèi)膜厚度降低是子宮內(nèi)膜容受性受損的表現(xiàn)之一,有研究測(cè)量胚胎移植前IUA患者的子宮內(nèi)膜厚度發(fā)現(xiàn),隨著IUA疾病嚴(yán)重程度的增加,平均EMT測(cè)量值降低[55]。此外,IUA發(fā)生的病理變化,包括子宮內(nèi)膜纖維化、子宮內(nèi)膜瘢痕形成、子宮內(nèi)膜脫落或變薄并伴有不同程度的基底層損傷、腺體萎縮、血管基質(zhì)組織缺乏和缺氧等,都是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降的重要病理因素[56]。通過(guò)評(píng)估IUA患者子宮內(nèi)膜的VEGF和微血管密度情況發(fā)現(xiàn),IUA患者子宮內(nèi)膜組織確實(shí)存在血管閉合和缺氧變化[57],這些病理變化能夠影響子宮內(nèi)膜的修復(fù),造成子宮內(nèi)膜容受性下降,從而影響妊娠結(jié)局。有研究總結(jié)提示,IUA患者的子宮內(nèi)膜容受性受損,其子宮內(nèi)膜中的LIF、整合素αvβ3和HOXA10表達(dá)水平都呈現(xiàn)顯著下降的趨勢(shì)[58]。同樣,IUA大鼠模型的子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子標(biāo)志物包括整合素β3、LIF和VEGF的表達(dá)也呈現(xiàn)顯著下降的趨勢(shì)[59]。

2 其他疾病因素

2.1 輸卵管積水

輸卵管積水是指多種因素引起的輸卵管內(nèi)包裹水樣液體,主要是由輸卵管炎引起。輸卵管積水是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性缺陷的主要因素,會(huì)降低女性妊娠成功率,增加女性自然流產(chǎn)和異位妊娠的可能性[60]。輸卵管積水滲入子宮內(nèi)膜腔被認(rèn)為是導(dǎo)致生育能力受損的主要原因。通過(guò)在小鼠胚胎植入前向子宮腔內(nèi)注入不同體積的無(wú)毒液體發(fā)現(xiàn),雖然胚胎沒(méi)有從子宮中“沖出”,但植入時(shí)間推遲,正常的胚胎宮內(nèi)分布被破壞[61]。一項(xiàng)薈萃分析表明,相比于不干預(yù)組,治療組的3種治療方式包括近端輸卵管閉塞、輸卵管切除術(shù)和抽吸治療輸卵管積水均能夠改善IVF的妊娠結(jié)局[62]。有研究表明,輸卵管積水組與對(duì)照組相比,輸卵管積水組的腺上皮細(xì)胞和子宮內(nèi)膜腔中的LIF、整合素β3和MUC1表達(dá)均顯著降低[63]。此外,輸卵管積水患者在植入窗口期子宮內(nèi)膜的LIF和SELL配體的表達(dá)降低,而手術(shù)治療后LIF和SELL配體的表達(dá)提高,這進(jìn)一步表明了輸卵管積水對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的重要影響[64]。有研究在輸卵管積水患者分泌中期的子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn),輸卵管積水通過(guò)激活核因子κB/p65抑制microRNA-133b(miR-133b)的表達(dá),然后通過(guò)血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(serum and glucocorticoid-regulated kinase 1,SKG1)抑制miR-133b誘導(dǎo)的HOXA10的表達(dá),導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降[65]。此外,與對(duì)照組相比,輸卵管積水患者子宮內(nèi)膜的microRNA-145的表達(dá)顯著升高。microRNA-145能夠降低胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)的表達(dá),調(diào)節(jié)炎癥因子(如IL-5、IL-13)的表達(dá)和影響Th1和Th2細(xì)胞因子的平衡,從而影響子宮內(nèi)膜容受性和胚胎著床的過(guò)程。因此,異常表達(dá)的microRNA-145可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與輸卵管積水誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜容受性缺陷[66]。

2.2 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病,8%～13% 的育齡女性受該疾病的影響[67]。PCOS不僅影響患者的生育力,還會(huì)增加孕期流產(chǎn)以及其他如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病和子癇前期等不良并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[68]。與對(duì)照組相比,PCOS患者的正常受精率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率都顯著下降[69]。PCOS女性子宮內(nèi)膜容受性缺陷的機(jī)制復(fù)雜,主要包括代謝改變、免疫失衡、炎癥反應(yīng)和一些異常表達(dá)的子宮內(nèi)膜分子標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的HOXA10、HOXA11和LIF基因表達(dá)明顯下降,導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功能障礙和著床失敗[70]。此外,PCOS與對(duì)照組的子宮內(nèi)膜還存在許多其他差異基因的表達(dá)。PCOS子宮內(nèi)膜中下調(diào)的基因與細(xì)胞膜、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞黏附和侵襲、細(xì)胞骨架等密切相關(guān)。這些基因大多參與類固醇激素合成、炎癥和氧化應(yīng)激,是建立子宮內(nèi)膜容受性必不可少的環(huán)節(jié)[8]。PCOS 患者常伴有胰島素抵抗、肥胖、雄激素和雌激素上調(diào)的情況,這可能會(huì)持續(xù)刺激PCOS患者的免疫系統(tǒng),導(dǎo)致促炎細(xì)胞增多,如M1(巨噬細(xì)胞)、Th1和Th17和抗炎細(xì)胞減少。這種免疫微環(huán)境失衡可能導(dǎo)致PCOS患者排卵障礙的發(fā)生和子宮內(nèi)膜容受性的降低[71]。PCOS患者的代謝變化,也能影響子宮內(nèi)膜容受性。除了血清血漿、尿液以及卵泡液的代謝物質(zhì)變化外,PCOS內(nèi)膜的硫酸乙酰肝素顯著升高,這或能干擾母胎識(shí)別過(guò)程導(dǎo)致不孕[72-73]。PCOS患者種植窗口期的子宮內(nèi)膜蛋白質(zhì)組與正常女性也顯著不同,主要包括了參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)傳導(dǎo)、DNA 修復(fù)、發(fā)現(xiàn)凋亡過(guò)程和線粒體代謝等蛋白質(zhì)的差異,因此可能導(dǎo)致 PCOS 患者的子宮內(nèi)膜增生、癌癥和子宮內(nèi)膜容受性受損[74]。

2.3 微生物群紊亂

近年來(lái),女性腸道和生殖道微生物環(huán)境對(duì)成功妊娠的影響逐漸引起研究者注意。腸道和生殖道的微生態(tài)失衡與多種婦科疾病和不孕癥相關(guān),可導(dǎo)致許多不良健康后果[75-76]。腸道菌群失調(diào)能通過(guò)改變循環(huán)皮質(zhì)醇水平、增加全身炎癥和免疫細(xì)胞運(yùn)輸,從而影響雌激素水平,調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、刺激子宮內(nèi)膜組織和降低子宮內(nèi)膜容受性,最終造成女性生育力下降[76]。通過(guò)β-谷甾醇治療PCOS樣小鼠模型可以發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志物COX-2、整合素ανβ3、LIF和HOXA10的表達(dá)顯著升高,性激素水平趨于平衡,這可能與治療后小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成的改變相關(guān)[77]。此外,越來(lái)越多證據(jù)表明陰道和子宮內(nèi)膜微生物群紊亂能夠?qū)е伦訉m內(nèi)膜容受性改變,從而影響胚胎著床[78- 79]。有研究通過(guò)檢測(cè)陰道加德納菌和/或陰道阿托波氏菌的表達(dá)量預(yù)測(cè)IVF的妊娠結(jié)局,預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到94%[80]。已有證據(jù)顯示細(xì)菌性陰道炎(bacterial vaginosis,BV)相關(guān)微生物會(huì)增加來(lái)自宮頸陰道上皮的促炎細(xì)胞因子水平[81],但BV患者的子宮內(nèi)膜分泌物中除了更高濃度的IL-β以外,其他的促炎和抗炎細(xì)胞因子沒(méi)有明顯差異[82]。此外,一項(xiàng)多中心前瞻性觀察研究通過(guò)對(duì)342例無(wú)癥狀不孕患者胚胎移植前的子宮內(nèi)膜液和活檢樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn),胚胎移植前的子宮內(nèi)膜微生物群組成是預(yù)測(cè)生殖結(jié)果的有用生物標(biāo)志物,阿托波菌、加德納菌和雙歧桿菌等菌群組成的失調(diào)與IVF妊娠失敗的結(jié)局相關(guān)[83]。慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis,CE)是一種子宮內(nèi)膜感染性和炎癥性疾病,與子宮內(nèi)膜容受性和胚胎植入過(guò)程密切相關(guān)[84]。研究發(fā)現(xiàn),CE與非CE患者的陰道和子宮微生物群存在顯著差異,CE患者陰道和子宮乳酸桿菌的相對(duì)豐度顯著下降, 而陰道和子宮瘤胃球菌和梭菌的相對(duì)豐度增加,此外陰道中的普氏菌和加德納菌的相對(duì)豐度也顯著增加。另外,通過(guò)往陰道移植差異菌株產(chǎn)氣莢膜梭菌,能夠?qū)е抡Ｗ訉m發(fā)生慢性內(nèi)膜炎樣改變,最終造成子宮內(nèi)膜容受性受損[85]。此外,CE與非CE患者子宮內(nèi)膜微生物組成存在顯著差異。其中,葉狀桿菌和鞘氨醇桿菌主要通過(guò)干擾子宮內(nèi)膜的碳水化合物代謝和/或脂肪代謝過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。此外,CE子宮內(nèi)膜微生物還可能通過(guò)脂多糖調(diào)節(jié)Th17反應(yīng)和Th1與Th17的比例,從而降低子宮內(nèi)膜容受性以及導(dǎo)致反復(fù)植入失敗的發(fā)生[84]。

3 小結(jié)

綜上所述,子宮內(nèi)膜容受性的影響因素多樣,從宮腔疾病到其他生殖部位,甚至是全身性內(nèi)分泌疾病以及微生態(tài)環(huán)境的變化都能夠通過(guò)直接或者間接改變子宮內(nèi)膜的免疫或炎癥狀態(tài)、代謝物質(zhì)的水平以及轉(zhuǎn)錄組相關(guān)基因的調(diào)控和表達(dá),造成子宮內(nèi)膜容受性下降,從而引起不孕癥和不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。但是一些疾病如先天性子宮畸形對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的具體影響機(jī)制以及其疾病影響因素導(dǎo)致相關(guān)分子變化之間的相互作用仍未可知,因此為進(jìn)一步建立調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性的分子網(wǎng)絡(luò),仍然需要更進(jìn)一步的研究去探索和驗(yàn)證。此外,一些疾病如子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病和子宮肌瘤本身以及其治療后能夠改變子宮內(nèi)膜容受性的證據(jù)較為充足,但是其對(duì)妊娠結(jié)局的影響作用仍存在一定爭(zhēng)議,因此仍需設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)更大樣本量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。