程 荊 張文斐綜述 吳立權(quán) 陳治標(biāo)審校

顱底異常血管網(wǎng)癥，又被稱為煙霧病（moyamoya disease，MMD），是一種慢性進(jìn)行性腦血管閉塞性疾病，發(fā)生于頸內(nèi)動(dòng)脈末端并伴有基底部代償性異常血管網(wǎng)，常導(dǎo)致缺血性或出血性卒中，是兒童腦卒中常見的原因[1]。目前，兒童MMD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，和遺傳因素關(guān)系密切。發(fā)病期間，頸內(nèi)動(dòng)脈進(jìn)行性閉塞，顱底代償網(wǎng)狀異常血管發(fā)育，產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，兒童主要表現(xiàn)為腦缺血。兒童MMD 可導(dǎo)致進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)功能損害，發(fā)病越早，預(yù)后越差，因此要及早治療。兒童MMD 的藥物治療效果不理想，目前主要采用有效的血管重建術(shù)。血管重建術(shù)有多種選擇，包括直接、間接或聯(lián)合手術(shù)。由于病人體質(zhì)的異質(zhì)性，不同的臨床病程，以及各種血運(yùn)重建術(shù)的可用性，手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式的最佳選擇變得具有挑戰(zhàn)性。與成人MMD相比，兒童MMD 進(jìn)行積極的治療具有更高的臨床價(jià)值。如果治療是合適的，往往能獲得令人滿意的結(jié)果。本文就兒童MMD的臨床診斷和治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床提供參考。

1 兒童MMD的病因

兒童MMD 的癥狀主要是進(jìn)行性血管狹窄導(dǎo)致的結(jié)果。血管狹窄的組織學(xué)特征包括血管纖維內(nèi)膜增生，彈力層受損，平滑肌細(xì)胞增殖[2]。研究報(bào)道血管彈性膜內(nèi)部有不規(guī)則的小波浪狀變化可以看作是MMD 組織學(xué)的特性[3]。然而，究竟是什么機(jī)制導(dǎo)致兒童MMD的病理改變尚未確定。遺傳因素對MMD形成有比較大的影響，但具體機(jī)制仍不清楚。17號染色體為MMD易感基因的攜帶者，尤其是在東亞地區(qū)生活的人群[4]。家族性MMD遺傳方式為常染色體顯性遺傳，女性在家族性MMD 中受到的影響更大[5]。Kamada 等[6]進(jìn)行全基因組和位點(diǎn)特異性關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)RNF213是MMD的一個(gè)易感基因。

此外，感染因素也和MMD發(fā)病相關(guān)。研究表明MMD血清痤瘡丙酸桿菌抗體滴度處于高水平，這表明痤瘡丙酸桿菌的免疫因素可能與MMD 相關(guān)[7]。Sharfstein 等[8]發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）可在大腦中導(dǎo)致血管病變，促進(jìn)MMD發(fā)生。Hsiung等[9]報(bào)道一例10歲MMD發(fā)病原因與先天性HIV 感染有關(guān)。這表明，兒童MMD的發(fā)生可能與感染和免疫反應(yīng)有關(guān)。

放射治療也是一種兒童MMD 的致病因素。放射治療可以降解血管內(nèi)壁的彈性組織，引發(fā)頸內(nèi)動(dòng)脈血管內(nèi)壁的末端閉塞，導(dǎo)致MMD。研究發(fā)現(xiàn)某些特定的疾病（如多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病、鐮狀細(xì)胞性貧血、唐氏綜合癥和Grave ?。┮部蓪?dǎo)致MMD[10]。

2 兒童MMD的臨床表現(xiàn)與診斷

腦缺血是兒童MMD 最常見的初始表現(xiàn)之一。與出血型MMD相比，缺血型MMD發(fā)病率較低，預(yù)后也相對較好[11]。缺血型MMD 可以表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemic attack，TIA）、腦梗塞，其中前循環(huán)梗塞比后循環(huán)梗塞更常見。MMD 的梗塞模式與傳統(tǒng)缺血性腦卒中不同。MMD 彌散加權(quán)MRI多表現(xiàn)為蜂窩狀、非典型區(qū)域的缺血灶，而傳統(tǒng)的缺血性卒中常表現(xiàn)為深腔隙、多邊界區(qū)的缺血灶[12]。MMD 臨床癥狀的嚴(yán)重程度與發(fā)病部位關(guān)系密切，大腦皮層受累會導(dǎo)致更嚴(yán)重的癥狀[13]。

出血性MMD 最常見的臨床表現(xiàn)是意識障礙[14]。腦出血多發(fā)生在前循環(huán)[4]。研究表明腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是MMD 腦室內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素。CMB 的位置影響病人預(yù)后，腦深部和腦室周圍白質(zhì)CMB導(dǎo)致腦室出血的發(fā)生率最高[15]。

兒童MMD常常會導(dǎo)致癲癇發(fā)作，這可能是腦缺血誘發(fā)的結(jié)果[4]。研究表明約21%的兒童MMD出現(xiàn)嚴(yán)重的頭痛，這可能是腦血流重新分配和大腦血流量減少導(dǎo)致的兒童頭痛[16]。此外，兒童還會出現(xiàn)以各種不自主的運(yùn)動(dòng)為主要臨床癥狀的MMD表現(xiàn)，舞蹈病是其中最典型的表現(xiàn)，可能的發(fā)病機(jī)制為基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)回路的血液供應(yīng)減少[17]。

3 兒童MMD的治療

3.1 內(nèi)科治療MMD的內(nèi)科治療主要是對癥治療，例如應(yīng)用抗癲癇藥物治療MMD的癲癇癥狀，應(yīng)用抗凝藥物治療缺血性MMD，但臨床效果不佳，保守治療的預(yù)后較差[18]。

3.2 外科治療目前，兒童MMD 主要依靠手術(shù)治療。血管重建術(shù)是相對安全、有效的治療MMD的方法[19]。相比保守治療，血管重建術(shù)的治療方法是通過直接或間接的血運(yùn)重建方法，利用頸外動(dòng)脈前分支血管作為供體血管，重新構(gòu)建通路以增加血液流向因頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄或梗塞受累的缺血區(qū)域。直接血運(yùn)重建術(shù)是指血管與血管之間的直接吻合，通常是顳淺動(dòng)脈與大腦中動(dòng)脈分支的吻合。間接血運(yùn)重建術(shù)是從外部放置不同層次帶血管蒂的顱骨外軟組織與腦表面貼敷，促使兩者之間生成新的血管為腦組織供血。

3.2.1 直接血運(yùn)重建術(shù) 涉及頸外動(dòng)脈分支的直接吻合術(shù)，最常見的是顳淺動(dòng)脈作為供體，以大腦中動(dòng)脈的一個(gè)分支充當(dāng)受體。當(dāng)顳淺動(dòng)脈缺失或發(fā)育不全時(shí)，其他動(dòng)脈可以作為供體動(dòng)脈，例如顳深動(dòng)脈、枕動(dòng)脈或腦膜中動(dòng)脈。受體動(dòng)脈通常是大腦中動(dòng)脈額支，或者另一側(cè)大腦中動(dòng)脈分支，或大腦前動(dòng)脈的皮質(zhì)分支。直接血運(yùn)重建術(shù)可以直接快速地改善MMD 的血運(yùn)狀況，提高缺血區(qū)域血供，縮小梗塞面積；還可以通過重建血運(yùn)通路降低出血性MMD的出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。但在動(dòng)脈薄而易碎的兒童中進(jìn)行這種手術(shù)會帶來額外的挑戰(zhàn)難度。首先，兒童的動(dòng)脈更加纖細(xì)，成人顳淺動(dòng)脈的直徑一般是兒童的1.5 倍，這將使直接血運(yùn)重建技術(shù)在兒童MMD 中的運(yùn)用難度增大[21]。此外，術(shù)中臨時(shí)阻斷受體動(dòng)脈和供體動(dòng)脈會加重本就供血不足的腦缺血區(qū)域的缺血情況，嚴(yán)重時(shí)會誘發(fā)缺血性腦卒中。直接血運(yùn)重建術(shù)通常會導(dǎo)致血流量增加并立即流入缺血區(qū)域，進(jìn)而引起血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，可能導(dǎo)致高灌注/再灌注綜合征，加重兒童MMD腦功能損傷，影響后期生長發(fā)育。

3.2.2 間接血運(yùn)重建術(shù) 是建立在顱外血管結(jié)構(gòu)與大腦之間能夠建立側(cè)支血管并發(fā)育的原理之上。在間接血運(yùn)重建技術(shù)中，將帶有血管蒂的組織，包括顳肌、帽狀腱膜、骨膜、硬腦膜或動(dòng)脈放置在缺血區(qū)域的大腦表面[21]。根據(jù)使用的血管蒂組織不同，將手術(shù)分為腦-肌肉血管融合術(shù)、腦-硬腦膜-肌肉血管吻合術(shù)、腦-硬腦膜-動(dòng)脈血管融合術(shù)、腦-硬腦膜-動(dòng)脈-肌肉血管融合術(shù)等。另一個(gè)常見的間接血運(yùn)重建技術(shù)是顱骨多點(diǎn)鉆孔術(shù)。間接血運(yùn)重建術(shù)在技術(shù)上難度小且手術(shù)時(shí)間更快，因此所需要的麻醉持續(xù)時(shí)間更短，具有術(shù)后并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)。相對于直接血運(yùn)重建技術(shù)只能提高受體血管所供應(yīng)的區(qū)域，間接血運(yùn)重建技術(shù)能夠完成更大范圍修復(fù)[22]。但間接血管重建術(shù)形成的新生側(cè)支血管需要幾周到數(shù)月的時(shí)間，因此不能對MMD 立即提供有效血供，在此期間還有發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[23]，并且部分患兒術(shù)后并不能建立有效的側(cè)支循環(huán)。因此，間接血管重建術(shù)不能應(yīng)用于頻繁發(fā)生TIA的MMD患兒。

3.2.3 聯(lián)合血運(yùn)重建 現(xiàn)階段兒童MMD 的手術(shù)治療越來越多地使用聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)（直接血運(yùn)重建技術(shù)和一個(gè)間接或多個(gè)間接血運(yùn)重建技術(shù)相結(jié)合）。這種手術(shù)方式具有直接血運(yùn)重建術(shù)和間接血運(yùn)重建術(shù)的雙重優(yōu)勢，既可以利用直接血運(yùn)重建術(shù)快速改善缺血區(qū)域大腦的血供，也可以利用間接血運(yùn)重建術(shù)為遠(yuǎn)期更大范圍的腦缺血區(qū)域提供側(cè)支循環(huán)。研究表明兒童MMD 聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)具有更好的安全性、可行性和預(yù)后[24]。另外，聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)具有更好的血管造影結(jié)果[25]。

總之，兒童MMD早期診斷和治療至關(guān)重要。兒童MMD 采用保守治療的預(yù)后較差[26]。直接血運(yùn)重建術(shù)或者間接血運(yùn)重建術(shù)對兒童MMD 的意義是肯定的，在大多數(shù)情況下選擇聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)治療會帶來最佳的治療效果。循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證明兒童MMD 進(jìn)行積極手術(shù)治療，可以有效提高生活質(zhì)量，減少缺血性/出血性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，如何提高兒童MMD的治愈率仍需要長期的臨床研究和實(shí)踐。