張 琪, 崔容海, 何龍希, 張 劍

四川大學(xué)華西醫(yī)院 臨床藥學(xué)部 藥劑科,四川 成都 610000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)的特征是骨量缺失,骨脆性增加,患者容易在外力作用下發(fā)生骨折,是臨床常見(jiàn)骨病[1]。更年期女性雌激素分泌不足,引起骨代謝失調(diào),骨量不斷流失,容易引起OP[2]。有研究報(bào)道,超過(guò)30%的女性在更年期會(huì)出現(xiàn)OP。因此,臨床需要重點(diǎn)關(guān)注更年期女性O(shè)P的治療[3]。已有研究表明,密固達(dá)治療OP療效確切,作為第3代雙磷酸鹽類(lèi)藥物,可以較好地抑制骨吸收,改善骨代謝[4]。地舒單抗為近年來(lái)應(yīng)用于OP治療的藥物。齊明宇等[5]研究報(bào)道,地舒單抗對(duì)于女性絕經(jīng)后OP有較好的臨床療效。目前,臨床上關(guān)于密固達(dá)與地舒單抗治療更年期女性O(shè)P的單藥對(duì)比效果尚未明確。本研究通過(guò)比較密固達(dá)與地舒單抗治療更年期女性O(shè)P的療效,以期為該類(lèi)患者的治療提供思路?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2020年1月至2022年1月于四川大學(xué)華西醫(yī)院就診的96例更年期女性O(shè)P患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為密固達(dá)組與地舒單抗組,每組各48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合OP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)符合更年期標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能異常;(2)近期使用影響骨代謝或性激素的藥物;(3)臟器功能不全;(4)其他影響骨代謝的疾病;(5)嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病;(6)惡性腫瘤;(7)對(duì)本研究藥物不耐受;(8)低血鈣癥;(9)骨髓增生性疾病;(10)精神類(lèi)疾病。密固達(dá)組患者的平均年齡(53.51±5.24)歲;平均病程(2.83±0.39)年;平均體質(zhì)量指數(shù)(24.21±2.72)kg/m2。地舒單抗組患者的平均年齡(52.64±5.43)歲;平均病程(2.69±0.53)年;平均體質(zhì)量指數(shù)(24.58±2.26)kg/m2。兩組患者的一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者或家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均予以補(bǔ)鈣、維生素D、雌激素受體調(diào)節(jié)劑等常規(guī)治療。密固達(dá)組予以唑來(lái)膦酸(連云港潤(rùn)眾制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041345)靜脈注射5 mg,1年1次。地舒單抗組予以地舒單抗(山東博安生物技術(shù)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20220033)皮下注射,半年1次,共治療2次。兩組均治療1年。

1.3 觀察指標(biāo) (1)治療后評(píng)估兩組患者的臨床療效[8]：顯效,疼痛不再出現(xiàn),骨密度(bone density,BMD)最小有意義的變化值≥1;有效,疼痛顯著緩解,BMD無(wú)明顯變化;無(wú)效,疼痛未減輕,BMD持續(xù)下降。(2)于治療前后使用雙能X線骨密度儀(美國(guó)GE公司)測(cè)量患者髖部和腰椎的BMD。(3)于治療前后采集兩組患者的靜脈血,分離血清,使用放射免疫分析法測(cè)定25羥維生素D[25 hydroxyvitamin D,25(OH)D]、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide,P1NP)、β膠原降解產(chǎn)物(beta collagen degradation products,β-CTX);使用酶聯(lián)免疫法測(cè)定促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)。(4)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后,密固達(dá)組顯效13例、有效28例、無(wú)效7例,總有效率為85.42%(41/48);地舒單抗組顯效14例、有效30例、無(wú)效4例,總有效率為91.67%(44/48)。兩組總有效率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.924,P>0.05)。

2.2 兩組BMD比較 治療后,兩組髖部BMD和腰椎BMD均高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 兩組骨代謝標(biāo)志物比較 治療后,兩組25(OH)D水平均高于治療前,P1NP和β-CTX水平低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組BMD比較

表2 兩組骨代謝標(biāo)志物比較

2.4 兩組性激素水平比較 治療后,兩組E2水平高于治療前,FSH和LH水平低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組性激素水平比較

2.5 兩組藥物安全性情況比較 治療期間,地舒單抗組發(fā)生發(fā)熱2例、肌肉酸痛2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%(4/48);密固達(dá)組發(fā)生發(fā)熱9例、肌肉酸痛3例、頭痛2例、惡心1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為31.25%(15/48)。密固達(dá)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于地舒單抗組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.940,P<0.05)。

3 討論

更年期女性卵巢開(kāi)始衰竭,雌激素表達(dá)下降,會(huì)導(dǎo)致組織和器官發(fā)生退行性改變,尤其是骨骼系統(tǒng),會(huì)增強(qiáng)骨吸收作用,使其大于骨形成速度,引起骨量丟失,發(fā)生OP[9]。OP容易引起骨折,影響患者日常生活能力[10-11]。目前,臨床治療OP廣泛使用雙磷酸鹽類(lèi)藥物,抑制骨吸收,密固達(dá)為近年來(lái)治療OP的雙磷酸鹽代表藥物,其臨床實(shí)際效果已獲得醫(yī)師和患者認(rèn)可,但仍有提升空間[12-13]。

骨吸收和骨形成之間的平衡與骨質(zhì)量密切相關(guān),是骨發(fā)揮正常功能的基礎(chǔ),成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)骨形成,補(bǔ)充患者BMD和骨礦物質(zhì),破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)骨吸收,消耗BMD和骨礦物質(zhì)[14]。核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體(clear factor κB ligand,RANKL)是調(diào)節(jié)骨吸收和骨形成的關(guān)鍵蛋白,可以刺激破骨細(xì)胞成熟,地舒單抗為RANKL抑制劑,通過(guò)作用于相關(guān)靶點(diǎn),減少破骨細(xì)胞的表達(dá),促使骨吸收下降,為治療OP的新型靶向藥物[15]。BMD在短期內(nèi)變化幅度較小,可以反映治療OP的長(zhǎng)期療效[16]。骨代謝標(biāo)志物對(duì)骨變化比較靈敏,其中,25(OH)D可以衡量鈣物質(zhì)水平,其水平下降,提示機(jī)體缺鈣;P1NP是反映骨形成的指標(biāo);β-CTX與骨吸收有關(guān),會(huì)在破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)過(guò)程中釋放[17]。

本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組總有效率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組髖部BMD和腰椎BMD,以及25(OH)D、P1NP、β-CTX水平較治療前均有改善(P<0.05),但組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明密固達(dá)與地舒單抗治療效果相當(dāng),均可以增加BMD,調(diào)節(jié)骨代謝。密固達(dá)可以通過(guò)甲羥戊酸、生長(zhǎng)因子、免疫系統(tǒng)等多種途徑降低破骨細(xì)胞活性,并促使其凋亡,抑制骨吸收,從而調(diào)節(jié)骨代謝平衡,增加BMD。地舒單抗可以特異性結(jié)合RANKL,抑制RANKL的作用,從而發(fā)揮與護(hù)骨素相似的功能,抑制破骨細(xì)胞成熟,增加髖部和腰椎的BMD。治療后,兩組性激素水平均較治療前有所改善(P<0.05),但組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明密固達(dá)與地舒單抗均可以調(diào)節(jié)性激素,且效果接近。申鈺等[18]研究同樣發(fā)現(xiàn),密固達(dá)可以改善性激素指標(biāo),本研究結(jié)果與其一致。密固達(dá)可以作用于下丘腦-垂體-性腺軸,間接調(diào)節(jié)FSH、LH、E2水平。治療期間,地舒單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%,低于密固達(dá)組的31.25%,提示地舒單抗的治療安全性優(yōu)于密固達(dá)。密固達(dá)的不良反應(yīng)主要是發(fā)熱癥狀,其主要機(jī)制是通過(guò)抑制甲醛戊酸,促進(jìn)香葉焦磷酸的表達(dá),激活γδT細(xì)胞,促進(jìn)白細(xì)胞介素-6分泌,從而引起發(fā)熱。因此,對(duì)于密固達(dá)治療的更年期女性O(shè)P患者,需要關(guān)注其發(fā)熱癥狀,如果出現(xiàn)發(fā)熱,可以使用非甾體類(lèi)藥物或囑咐患者多飲水來(lái)退熱。

綜上所述,密固達(dá)與地舒單抗治療更年期女性O(shè)P患者均有較好的療效,且在增加BMD、調(diào)節(jié)骨代謝和性激素水平方面效果無(wú)明顯差異,但地舒單抗發(fā)熱癥狀更少。