何 冶，洪明志，朱小春

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（浙江溫州 325035）

2.臺(tái)州市立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（浙江臺(tái)州 318000）

3.臺(tái)州市立醫(yī)院燒傷美容整形科（浙江臺(tái)州 318000）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）指機(jī)體長期處于嘌呤代謝異常狀態(tài)，軟組織沉積大量尿酸結(jié)晶并出現(xiàn)以關(guān)節(jié)疼痛為典型癥狀的情況。尿酸鹽可沉積在患者的關(guān)節(jié)、韌帶、軟骨、肌腱等部位，以足部第一趾關(guān)節(jié)最為常見。近年來GA發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)，與人們的飲食習(xí)慣、作息節(jié)奏等有關(guān)，隨著病情進(jìn)展，關(guān)節(jié)可出現(xiàn)畸形，因此GA 有一定的致殘率[1-3]。目前對(duì)GA 患者重點(diǎn)在于控制其病情發(fā)展。依托考昔可在短期緩解GA 患者關(guān)節(jié)疼痛，但有研究顯示其在調(diào)整尿酸方面的效果有限，非布司他為黃嘌呤氧化酶抑制劑，能夠抑制尿酸合成，有降尿酸效果[4-5]。本研究旨在探析依托考昔聯(lián)合非布司他對(duì)于GA 患者的臨床價(jià)值及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年4 月至2022 年9 月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的180 例GA 患者作為研究對(duì)象，將患者分為對(duì)照組、觀察組，每組90 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛，行尿酸鈉晶體檢測(cè)提示為陽性；②年齡18 歲以上；③進(jìn)入本研究前2 周內(nèi)未服用激素類藥物；④尿酸值檢測(cè)超過420 umol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變或心肺等功能異常；②有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形；③有精神疾病或認(rèn)知障礙等。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（LWYJ2022-094）。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用依托考昔片（杭州默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：N028618，規(guī)格為60 mg/片）治療，口服，每次2 片，每天1 次，療程1 周。觀察組在采用依托考昔片治療基礎(chǔ)上聯(lián)合非布司他（商品名：優(yōu)立通，江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：1801739，規(guī)格40 mg/片），口服，每次1 片，每天1 次，療程1 周。兩組患者均減少疼痛關(guān)節(jié)的活動(dòng)，避免受冷受濕；低嘌呤飲食，禁酒；每天飲水量不低于2 000 mL 以刺激尿酸排泄。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）療效：1 個(gè)療程后患者的關(guān)節(jié)癥狀如腫脹、疼痛、活動(dòng)受限等完全消失，可自由行動(dòng)為顯效；相關(guān)癥狀緩解，能夠緩慢地自主行動(dòng)為有效；相關(guān)癥狀無改善甚至疼痛程度加重為無效[6]。（2）疼痛：分別在用藥前、療程后采用視覺疼痛模擬評(píng)分（visual pain simulation score,VAS）進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)在0～10 分間，分?jǐn)?shù)越高患者的自覺疼痛感越嚴(yán)重[7]。（3）尿酸（uric acid,UA）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、炎癥因子：分別在用藥前（用藥當(dāng)天清晨）、療程后（完成療程后次日清晨）檢測(cè)患者UA、ESR、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP），其中UA 檢測(cè)采用尿酸氧化酶法，儀器為奧林巴斯AU400 全自動(dòng)生化分析儀，尿酸測(cè)定試劑盒來自基蛋生物科技股份有限公司；ESR 采用魏氏法（Westergren 法）；C 反應(yīng)蛋白檢測(cè)應(yīng)用全血快速C 反應(yīng)蛋白測(cè)定儀，試劑盒購自北京北瑞達(dá)醫(yī)藥科技有限公司。（4）不良反應(yīng)：兩組患者在1周用藥期間內(nèi)出現(xiàn)肝功能異常、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛事件數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料（疼痛評(píng)分、血清炎性因子）用均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（臨床療效、不良反應(yīng)）用頻數(shù)與百分比（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對(duì)照組男性52 例、女性38 例，年齡37～68歲、平均（48.52±2.64）歲，病程1～5 年、平均（3.85±0.87）年，治療史2 個(gè)月至3 年、平均（1.87±0.25）年；觀察組男性54 例、女性36 例，年齡39～69歲、平均（48.65±2.63）歲，病程1～5年、平均（3.81±0.85）年，治療史1 個(gè)月至3 年、平均（1.91±0.31）年。兩組一般資料無明顯差異（P＞0.05）。

2.2 臨床療效

治療后，觀察組臨床療效評(píng)價(jià)有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（96.67% vs.66.67%，P＜0.001），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）Table 1.Comparison of clinical efficacy between two groups (n,%)

2.3 疼痛情況

用藥后兩組VAS 評(píng)分均下降，觀察組顯著低于對(duì)照組（1.18±0.58 vs.2.67±0.92，P＜0.001），見表2。

表2 兩組治療前后VAS評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)比較（±s）Table 2.Comparison of VAS scores between two groups before and after treatment (±s)

表2 兩組治療前后VAS評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)比較（±s）Table 2.Comparison of VAS scores between two groups before and after treatment (±s)

組別治療前治療后對(duì)照組（n=90）6.23±1.422.67±0.92觀察組（n=90）6.41±1.151.18±0.58 t值0.93512.997 P值0.351＜0.001

2.4 尿酸、血沉、C反應(yīng)蛋白

治療后兩組UA、ESR 及CRP 均下降，觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者治療前后尿酸、血沉、C反應(yīng)蛋白比較（±s）Table 3.Comparison of UA ,ESR and CRP between two groups before and after treatment (±s)

表3 兩組患者治療前后尿酸、血沉、C反應(yīng)蛋白比較（±s）Table 3.Comparison of UA ,ESR and CRP between two groups before and after treatment (±s)

組別UA（umol/L）ESR（mm/h）CRP（mg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=90）641.29±37.86 342.89±31.5233.56±6.2422.56±7.4021.31±6.0213.71±4.58觀察組（n=90）649.73±41.05 301.27±32.1935.03±7.4518.12±6.1720.98±5.897.21±2.52 t值1.4348.7641.2529.3520.37211.796 P值0.153＜0.0010.536＜0.0010.711＜0.001

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，觀察組與對(duì)照組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（23.33% vs.18.89%，P=0.363），見表4。

表4 兩組患者治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較（n，%）Table 4.Comparison of drug-related adverse reactions between two groups during treatment (n,%)

3 討論

生活質(zhì)量的提升直接改變了人們的飲食與作息習(xí)慣，也導(dǎo)致多種疾病的發(fā)病率明顯上升，痛風(fēng)是其中對(duì)患者生活質(zhì)量影響相對(duì)嚴(yán)重的一種[8]。痛風(fēng)為嘌呤代謝異常全身性疾病，尿酸增高導(dǎo)致關(guān)節(jié)及其周圍組織沉積尿酸鹽結(jié)晶并產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)，典型臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、紅腫發(fā)熱、活動(dòng)受到明顯限制，部分病情嚴(yán)重的可于腎臟出現(xiàn)結(jié)石[9-11]。對(duì)痛風(fēng)患者的管理主要包括生活習(xí)慣調(diào)整及藥物治療，如低嘌呤飲食、維持體重在合理范圍、戒煙酒、每天攝入足量水分。在藥物治療方面，常用藥有秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素存在藥物相關(guān)副作用，不僅增加患者痛苦且降低治療依從性。依托考昔是常規(guī)非甾體類抗炎藥，但關(guān)于單一使用該藥能否有效緩解患者病情并達(dá)到長期控制效果，還需要進(jìn)一步探究[12]。

本研究在依托考昔治療基礎(chǔ)上聯(lián)合非布司他以探討聯(lián)合治療的臨床價(jià)值。依托考昔為選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑類非甾體抗炎藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎效果。前列腺素是引起炎癥、疼痛、發(fā)熱的常見因素[13]，而COX-2 在前列腺素合成中發(fā)揮重要作用，依托考昔對(duì)COX-2合成有著特異性的抑制作用，且不會(huì)造成血小板凝集及胃黏膜損傷，能較好地改善GA 患者的疼痛癥狀[14]。非布司他的主要成分是非布佐司他，該成分為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可降低機(jī)體血清中的尿酸水平，且不會(huì)對(duì)嘌呤、嘧啶合成及代謝過程中所產(chǎn)生的其他酶產(chǎn)生抑制作用。高尿酸癥需長期用藥控制，非布司他具有較好的降尿酸作用，用藥后短期內(nèi)即可發(fā)揮作用且不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，相較傳統(tǒng)別嘌醇藥物有明顯優(yōu)勢(shì)[15-16]。

本研究采用非布司他聯(lián)合依托考昔片治療的觀察組患者，在一個(gè)療程后病情控制有效率高于對(duì)照組，說明聯(lián)合用藥有助于緩解GA 患者的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛以及提高活動(dòng)能力。觀察組的疼痛改善程度優(yōu)于對(duì)照組，雖然療程后兩組均從平均中等疼痛降至低等疼痛，但觀察組更明顯。依托考昔片作為GA 的基礎(chǔ)治療藥物，能夠在較短時(shí)間內(nèi)解熱止痛，但患者尿酸還保持在較高水平，因此病情仍存在反復(fù)波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合非布司他能夠減少尿酸合成，避免患者出現(xiàn)尿酸結(jié)晶沉積惡化的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。兩藥機(jī)制不同但可發(fā)揮協(xié)同作用，這與侯喆[19]、魏從兵等[20]的研究結(jié)果相近。

綜上所述，在對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行生活習(xí)慣調(diào)整的基礎(chǔ)上，應(yīng)用非布司他聯(lián)合依托考昔有助于改善臨床療效，但未來仍有待于更多大樣本的高質(zhì)量研究進(jìn)一步探索驗(yàn)證。