袁國棟

(博愛新開源制藥有限公司 高分子應用研究所 , 天津 300384)

聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)是一種乙炔化學產品,最早由德國化學家WalterReppe于1938年發(fā)現,是一種由1-乙烯基-2-吡咯烷酮單體合成的線性聚合物。自PVP出現以來,由于其優(yōu)異的油水雙親特性、良好的化學穩(wěn)定性、極高的生物相容性、較強的與疏水物質親和力,而被廣泛應用于制藥工業(yè)、醫(yī)療器械、膜工業(yè)、新能源電池行業(yè)、納米材料制備、食品加工、膠黏劑、個人護理用品、牙膏、洗滌劑、光學和電氣應用、造紙、印染、涂料、油墨、纖維和紡織材料、陶瓷、金屬涂層、光刻和攝影、冶金淬火液與切削液、鉆井完井液、天然氣輸送等領域[1-3]。PVP在血液透析膜制造領域中是不可或缺的高分子材料,本文主要概述了PVP的合成、分子結構、物理化學性質及其在血液透析膜中的多重功效。

1 PVP合成途徑及主要性質

1.1 PVP的合成

PVP是以N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)為前體,采用本體聚合、溶液聚合或乳液聚合合成。乙炔和甲醛是N-乙烯基吡咯烷酮合成的起始原料,通過催化醛加成生成1,4-丁炔二醇;1,4-丁炔二醇催化加氫生成1,4-丁二醇;1,4-丁二醇催化脫氫成環(huán)生成γ-丁內酯;γ-丁內酯氨化生成α-吡咯烷酮;α-吡咯烷酮進行炔加成生成N-乙烯基吡咯烷酮[4]。在經典合成途徑的基礎上,逐漸演化出了1,4-丁二醇法、γ-丁內酯法、α-吡咯烷酮法合成N-乙烯基吡咯烷酮,實質上都是在經典合成途徑上的進一步演變。

在聚合生成PVP的過程中,NVP單體在水中或有機溶劑中具有不同的聚合反應方式,并產生相應的封端產物。在水中聚合的PVP具有羥基和羰基封端,封端的乙醛基團更活潑;引發(fā)劑過氧化氫濃度與所得聚合物的分子鏈長度呈負相關,即過氧化氫濃度越高,聚合產物的相對分子質量越低。NVP在醇類、甲苯等有機溶劑中聚合遵循更復雜的過程,聚合得到的PVP具有脫氫后的溶劑和氫封端,更不易水解,結構及性質更穩(wěn)定[5]。

1.2 PVP的性質

PVP是水油雙親、非離子性高分子聚合物,具有相對分子質量分布范圍廣、無毒、生物相容性好、化學惰性、耐高溫、pH值穩(wěn)定、水溶液無色等特性。PVP粉末為白色或淡黃色,具有極強的吸濕性,最高可達90%(質量比)。其水溶液無色透明、略帶特征型氣味。PVP在不同溶劑中的溶解性不同,在所有常規(guī)溶劑中的溶解度優(yōu)異,廣泛應用于所有劑型藥物的生產中。

PVP相對分子質量越高,堆密度越小;相對分子質量越高,分子鏈越長;接枝程度越高,分子之間堆積時,相互之間形成的空隙越大。

2 血液透析膜

血液透析膜是血液透析的核心組件,透析膜主體材料經歷了由纖維素/改性纖維素,向高分子合成聚合物的發(fā)展歷程,科研工作者在改善生物相容性方面做出了一系列努力。傳統(tǒng)纖維素膜由于只能夠清除血液中的小分子,且易激活補體,而逐漸被改性纖維素代替。補體受體C5a、C5b、C3b、C3c是觸發(fā)補體激活、不良反應的主要因素。改性醋酸纖維素、合成纖維素的出現,有效減少了膜表面可能與補體受體結合的大部分游離羥基,提高了膜體的生物相容性。

2.1 血液透析膜的材質

合成聚合物膜的主體材質包括聚砜 (PSU)、聚醚砜 (PES)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚酯聚合物合金(PEPA)、聚丙烯腈(PAN)、聚碳酸酯(PC)、聚酰胺 (PAM) 和乙烯-乙烯醇共聚物(EVAL)等。與纖維素/改性纖維素膜相比,這些膜在物理化學性質方面的優(yōu)勢更明顯,包括孔徑更大、滲透性更好、過濾能力和溶質去除能力進一步提高[6]。與具有對稱結構的纖維素膜不同,合成聚合物膜具有不對稱結構。與血液接觸的支撐層外部由多孔表皮組成,作為溶質分離屏障,該層的內部呈高密度特性。支撐層提供機械穩(wěn)定性,并具有顯微鏡下可見的海綿狀或手指型結構[7]。

目前血液透析膜使用的高分子合成聚合物主體材料中,聚砜家族處于壟斷地位,占比93%,其中71%為PSU、 22%為PES,這主要是因為聚砜家族聚合物具有更高的機械強度、熱穩(wěn)定性、抗溶脹性、易加工性以及耐化學侵蝕性[8]。進一步研究表明,PSU/PES的血液相容性較好,只表現出輕微的補體激活、較少的白細胞數量下降、以及較低的白細胞酶釋放[9]。聚砜家族的壟斷地位在對國際、國內龍頭企業(yè)市售透析膜的研究中得到進一步印證,國內外部分企業(yè)透析膜參數見表1[10]。并且在這些市售產品中,PVP也是透析膜骨架材料中首選的致孔劑、形貌調節(jié)劑、親水改性劑。

表1 國內外部分企業(yè)透析膜參數

2.2 血液透析膜的制備原理

相分離(或相轉化)是膜形成的基本原理,聚合物以受控方式從液體向固態(tài)轉變。相轉化是一種物理現象,凝固過程通常是由從一種液態(tài)轉變?yōu)閮煞N液態(tài)(液-液解混)開始的,它是通過添加非溶劑使溶解在連續(xù)相溶劑體系中的聚合物反轉為固體大分子網絡,留下多孔的固體“支架”。該過程通過選擇合適的高分子聚合物和調控各種工藝參數,來實現適合特定分離應用所需的膜結構[11]。

典型情況下,鑄膜溶液(初始澆注溶液)是通過溶解主體聚合物聚砜和PVP在二甲基乙酰胺(DMAc)中制備的。在相轉化過程中,水作為溶劑來控制聚合物的沉淀和凝固,用于膜紡絲過程高分子聚合物的比例、精確的熱力學條件決定了最終的膜結構[12]。

3 PVP在血液透析膜中發(fā)揮的作用

3.1 PVP對膜的致孔、形貌調節(jié)作用

PVP借助其極強的水溶性,在膜凝固、溶劑與非溶劑發(fā)生雙向擴散的進程中,能夠改善非溶劑在鑄膜液中的傳質速率,加速凝膠沉淀,造成瞬時分相,有利于膜表面孔結構的形成。通過改變所使用的PVP的相對分子質量,或調節(jié)PVP在鑄膜液中的比例,來獲得滿足需求的膜形貌[13]。

BARZIN等[14]研究了PES和PVP百分比變化對透析膜形態(tài)和性能的影響。當PES濃度增加,PVP濃度降低時,膜結構從指狀結構向海綿狀結構轉變。大孔結構能夠提高肌酐、尿素和尿酸的通透性。研究人員也描述了類似的觀察結果,向PES鑄膜液中添加2.8%PVP后,所得透析膜指狀孔結構變大、數量增多,肌酐、尿素和尿酸的清除率顯著提高。張露等[15]以PES為膜材料,采用不同相對分子質量的PVPK60、PVPK90為添加劑,添加 PVPK60 的膜外表面平均孔徑及開孔率較大;PVPK90/PVPK60 共混膜的外表面平均孔徑與開孔率均不低于純 PVPK90 所得膜,其中共混比為 4/1 的膜外表面平均孔徑高于純 PVPK60 所得膜;共混比為 2/3 的中空纖維膜為全海綿狀結構且含水量較高。曹原[16]研究了PVP對PES膜孔徑大小及分布、支撐層膜孔結構、抗污性能的影響。PVP 的加入使得 PES 膜表面膜孔數量先增加后減少,支撐層指狀孔比例提高,貫通性更好,孔徑分布更均勻。

3.2 PVP對改善透析膜生物相容性的作用

當PSU/PES透析膜與血液接觸時,血液中的血清蛋白(例如纖維蛋白原)會吸附在膜表面并產生變性,血液中的血小板會進一步黏附在變性蛋白上,進而形成血栓。當膜表面存在親水性PVP時,該材料表現出對生物分子團簇的抵抗作用。這是由于PVP極強的親水性,使水分子與PVP絡合形成水合層,血液中的游離水與水合層表層的臨近水和多層水之間的強烈相互作用,降低臨近蛋白質團簇的表面親和力,從而抵抗血清蛋白、血小板在膜表面的吸附堆積,抑制血栓的形成[17]。

3.3 PVP對膜表面電荷的影響

膜表面的性質是膜與血液之間相互作用的重要影響因素,對補體激活、蛋白質吸附、血栓形成和免疫反應等產生影響。膜表面的電荷分布是表征膜表面性質、血液和透析膜之間相互作用的重要特征之一。Zeta電位是研究膜表面荷電性的重要參數,其能夠反映膜表面電荷性質及分布[18]。

PVP的羰基、叔氨基在溶液中極化后會帶有負電荷。在制模過程中,占添加總量20%～30%的PVP在相轉化過程中遷移到膜的內表面(與血液接觸的面),導致膜表面負電荷增加。這有利于防止血液中大多數帶負電荷的蛋白和帶負電荷的紅細胞在膜表面堆積,抑制血栓生成。另外在透析過程中,膜表面的負電荷能夠選擇性吸附血液中某些異常升高的蛋白質、毒素和藥物[19]。YIN等[20]將乙烯基吡咯烷酮-丙烯腈-乙烯基吡咯烷酮三元共聚物與PES混合制成透析膜,血小板黏附從100%降低到0.5%,并歸因于添加劑的親水性和陰離子特性。TANG等[21]利用丙烯腈-乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸三元共聚物貢獻的陰離子特性將血小板吸附從142降低到30(1×104細胞/cm2)。LIU等[22]將PES膜與乙烯吡咯烷酮-丙烯酸共聚物與BSA接枝,以最大限度地減少血小板吸附。

3.4 PVP調節(jié)膜表面粗糙度

透析膜表面粗糙度與紅細胞破裂有關,粗糙度越高,越易導致紅細胞破裂。紅細胞破裂會刺激血小板黏附和蛋白質吸附,從而導致生化級聯的激活,降低透析膜的生物相容性[23]。

BARZIN等[24]通過原子力顯微鏡(AFM)研究了PVP對透析膜內表面粗糙度的影響,結果表明,較低的PVP含量和較高的熱處理溫度,能夠獲得較平滑的透析膜內表面。該結構能夠有效提高超濾性能和降低血液中蛋白在膜表面的吸附。ABDELRASOUL等[25]采用PVP修飾PES膜表面,使用AFM、SEM對修飾前后的膜表面進行觀察,結果發(fā)現,經PVP修飾的膜表面更加光滑。以未經修飾的PES膜為對照,發(fā)現黏附在PVP修飾表面的纖維蛋白原更少,生物相容性顯著提高。

4 展望

PVP在多年的實際應用中,已經被充分證明是一種不可或缺的成膜助劑,能夠改善透析膜的生物相容性、調節(jié)膜體結構。然而PVP的輕度補體激活特性仍需持續(xù)改進?？梢酝ㄟ^以下幾種方式提高PVP的應用特性:①研究可控相對分子質量分布范圍的PVP,改進聚合工藝,降低NVP、α-吡咯烷酮等雜質的含量。②進一步研究不同相對分子質量PVP在制膜過程中的作用機制、優(yōu)化PVP在透析膜配方中的比例。③PVP與其他親水材料復配使用,以期達到復配增效的目的。④PVP的前體NVP能夠與多種物質共聚,特別是嵌段共聚的方式來改善PVP的性質,進一步提高PVP在血液中的生物相容性?？蓚溥x的共聚單體有甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丙烯酸、苯乙烯、乙烯基苯磺酸鈉、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基己內酰胺等。⑤利用PVP對納米材料的親和力和分散性,將納米材料嵌入到透析膜中,改善透析膜的生物相容性。⑥使用光催化、高能射線輻照方式,將PVP固定于膜材質表面,降低其在使用過程中的溶出度。或使PVP形成微交聯形態(tài),進而形成水凝膠層,改善膜材料親水性。