鄧承果 王孟清

[摘要]?X-連鎖慢性肉芽腫?。╔-linked?chronic?granulomatous?disease，X-CGD）是一種罕見的嚴(yán)重先天性免疫缺陷，常因感染而死亡，其中，肺部感染最常見。造血干細(xì)胞移植雖能根治，但普及率并不高，保守治療與健康宣教也是治療的重要組成部分。本文報道1例規(guī)范保守治療X-CGD合并重癥肺炎病例，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)知。

[關(guān)鍵詞]?X-連鎖慢性肉芽腫??；免疫缺陷；重癥肺炎；抗感染及抗真菌治療

[中圖分類號]?R725??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.031

慢性肉芽腫?。╟hronic?granulomatous?disease，CGD）是一種罕見且嚴(yán)重的先天性免疫缺陷病，其主要類型為X-連鎖慢性肉芽腫?。╔-linked?chronic?granulomatous?disease，X-CGD），由CYBB基因缺陷導(dǎo)致。CGD發(fā)病的特征是由過氧化氫酶陽性的細(xì)菌、真菌及罕見寄生蟲引起反復(fù)、嚴(yán)重感染，以肺部感染多見，也是常見的死亡原因[1-3]。本文總結(jié)報道1例X-CGD合并重癥肺炎的臨床特點及診療經(jīng)過，強調(diào)規(guī)范保守治療及健康宣教的重要性，以提高對該病的認(rèn)識。

1??病例資料

患兒，男性，1歲9個月，漢族。因“反復(fù)發(fā)熱、咳嗽2個月余”入院。追問病史，患兒出生后有“卡介苗病”“重癥肺炎”病史；第5胎第3產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.97kg；現(xiàn)可抬頭、翻身、獨坐，可扶墻站立，不能獨自行走，會叫爸爸媽媽。母親自然流產(chǎn)1胎、胎停流產(chǎn)1胎。上有2個姐姐，均有“淋巴結(jié)增大”病史，現(xiàn)體健。父母體健，非近親婚配，家族中無類似疾病。患兒入院前2個月余無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)高熱、咳嗽，輾轉(zhuǎn)多地就診，抗感染等對癥支持治療無效，1個月余前轉(zhuǎn)診至三級兒童專科醫(yī)院，完善胸部CT檢查提示重癥肺炎，考慮CGD，遂予完善全外顯子組檢測分析，提示X-CGD。完善相關(guān)檢查后診斷為CGD、重癥肺炎、肺實變、曲霉菌性肺炎、胸腔積液。經(jīng)外院綜合治療1個月后，仍發(fā)熱反復(fù)、咳嗽陣作、喘息氣促，建議行造血干細(xì)胞移植，家屬因經(jīng)濟原因拒絕，遂轉(zhuǎn)至湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療。入院前3d血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)18.72×109/L，中性粒細(xì)胞0.82，淋巴細(xì)胞0.14，血紅蛋白79g/L，血小板計數(shù)624×109/L，C反應(yīng)蛋白39.72mg/L。入院癥見：發(fā)熱，汗出，精神差，無寒戰(zhàn)抽搐，陣發(fā)性連聲咳嗽，有痰難咳，喘息，明顯氣促，無鼻塞流涕，哭鬧明顯，納寐欠佳，大便未解，小便正常。入院查體：體溫38.1℃，脈搏205次/min，呼吸頻率102次/min，體質(zhì)量8kg，身高74cm，未吸氧下血氧飽和度79%，營養(yǎng)不良；神志清，呼吸淺促，精神差；腋窩、腹股溝處多個淺表淋巴結(jié)腫大；咽部充血，扁桃體Ⅰ度腫大，無膿性分泌物，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及明顯干啰音及散在濕啰音；脾肋下1cm，質(zhì)軟、無叩痛，肝肋下未觸及；神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征未引出。輔助檢查：入院后完善血常規(guī)。白細(xì)胞計數(shù)22.37×109/L，中性粒細(xì)胞0.76，淋巴細(xì)胞0.19，血紅蛋白79g/L，血小板計數(shù)510×109/L。多次復(fù)查感染指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白216.19mg/L↑，降鈣素原0.57ng/ml，紅細(xì)胞沉降率43mm/h。凝血指標(biāo)：血漿D-二聚體1.53mg/L↑；肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、血脂、抗鏈球菌溶血素抗體、血糖、血清肌鈣蛋白T、輸血前四項、呼吸道病原體6項脫氧核糖核酸測定、（1，3）-β-D葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖試驗未見明顯異常；痰培養(yǎng)：越南伯克霍爾德菌陽性。肺部高分辨率CT：雙肺多發(fā)實變，以右肺為著，右側(cè)胸腔積液，建議治療后復(fù)查，見圖1。

診療經(jīng)過：結(jié)合病史、癥狀、查體及輔助檢查，診斷為X-CGD、重癥肺炎、曲霉菌性肺炎、肺實變、呼吸衰竭。治療上，經(jīng)多次調(diào)整方案，最終確定亞胺培南西司他丁[批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180060，生產(chǎn)單位：Merck?Sharp?&?Dohme?Corp（默沙東），規(guī)格：亞胺培南500mg和西司他丁500mg]120mg靜滴（1次/6h）聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020938，生產(chǎn)單位：天津力生制藥股份有限公司，規(guī)格：磺胺甲噁唑0.4g+甲氧芐啶80mg/片）口服0.5片/次（3次/d）抗感染，伏立康唑片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183225，生產(chǎn)單位：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.2g/粒）口服0.07g（1次/12h）聯(lián)合兩性霉素B（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H13020285，生產(chǎn)單位：華北制藥股份有限公司，規(guī)格5mg/支）超聲霧化1mg（1次/12h）抗真菌及補液等對癥支持，第12天起患兒體溫穩(wěn)定，感染指標(biāo)未降至正常，繼續(xù)該治療方案，第21天復(fù)查血常規(guī)等提示感染有效控制，好轉(zhuǎn)出院。出院3個月后，生命體征平穩(wěn)，一般情況可，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)等常規(guī)檢查均未見明顯異常。

2??討論

CGD是單基因突變導(dǎo)致吞噬細(xì)胞還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH）氧化酶復(fù)合體功能失調(diào)所致的原發(fā)性免疫缺陷病[4-5]。X-CGD約占65%，其發(fā)病多在2歲以內(nèi)，我國新生兒期發(fā)病多見[6]。本例患兒全外顯子組檢測示CYBB基因的一個半合子變異，該變異導(dǎo)致第209位氨基酸由組氨酸變異成酪氨酸，系錯義突變[7]。該位點變異為權(quán)威人類基因突變數(shù)據(jù)庫收錄的變異[8]。

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic?stem-cell?transplantion，HSCT）是目前已知的唯一根治CGD的方法，可有效逆轉(zhuǎn)器官損傷，能否移植成功取決于感染控制情況、器官功能及?？浦行墓芾砟芰Φ?，歐洲骨髓移植協(xié)會建議在診斷后盡快行HSCT?[9-12]。雖然HSCT治愈成功率有所上升，但存在長期風(fēng)險、移植物抗宿主病、供體匹配、費用、可及性等問題，目前約90%的CGD患者無論接受HSCT與否，經(jīng)早期識別與規(guī)范診療，可存活到青年期[13]，因此早期識別、診斷和規(guī)范的保守治療對CGD患者很重要。

2.1??早期識別和明確診斷

我國多數(shù)CGD患兒新生兒期即發(fā)病，多在5歲前被診斷[14]。早期識別有助于患兒早診斷、早治療，延緩或避免致死性感染，降低臟器損傷和慢性炎癥的風(fēng)險[15-16]。對高度懷疑CGD的患者，需及時進(jìn)行診斷試驗。二羥羅丹明（dihydrorhodamine，DHR）試驗陽性結(jié)果是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，最終確診及分類需完善基因測序[17]。本例患兒有明確的卡介苗病史，8月齡時有重癥肺炎，具備早期識別的要素，若及時完善DHR試驗及基因診斷，可明確診斷。

2.2??保守治療

國外最新研究建議，明確診斷后，首先應(yīng)從感染、貧血、低蛋白血癥、肝功能受損、X-CGD合并癥、受影響的臟器、遺傳咨詢等方面進(jìn)行全面評估，以確定患者的病情進(jìn)展程度與具體治療需求；其次，積極予以對癥處理，包括抗感染、膿腫切開引流、淋巴結(jié)切除、免疫調(diào)節(jié)等；最后強調(diào)多學(xué)科協(xié)作、共同制定診療方案，可有效降低致命性感染的發(fā)生率及關(guān)鍵器官的受損率[17]。規(guī)范的保守治療方案對控制急性感染、預(yù)防致命性感染的發(fā)生和保護(hù)關(guān)鍵臟器等具有顯著作用，且對患者后期接受HSCT治療具有積極意義。

2.3??健康宣教

CGD的治療過程是漫長的，甚至終生的，患者及家屬的依從性至關(guān)重要[18]。CGD是一種罕見的嚴(yán)重原發(fā)免疫缺陷病，反復(fù)且嚴(yán)重的感染及CGD病變是本病的主要特征，早期的識別至關(guān)重要。對可疑患者應(yīng)盡早行DHR試驗及基因檢測。HSCT是目前已知的唯一根治方案，建議盡早實施；暫無法獲取HSCT的患者，規(guī)范的保守治療方案也至關(guān)重要，主要包括針對性預(yù)防、抗菌治療、抗炎治療及健康宣教。本例患兒來院就診時，肺部感染及CGD病變較重，在規(guī)范保守治療后，病情好轉(zhuǎn)出院，定期隨訪3個月余未復(fù)發(fā)[19-20]。

綜上，對CGD患兒早期識別與規(guī)范診療，特別是加強基層醫(yī)生認(rèn)識，可有效延長患兒生命，提高生存質(zhì)量，減輕家庭的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

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（收稿日期：2023–01–12）

（修回日期：2023–02–19）