祝霞

（本溪市中心醫(yī)院皮膚科，遼寧 本溪 117000）

維A 酸類制劑常用于皮膚疾病的治療，其可影響上皮細(xì)胞的增殖、分化，并且可抑制皮脂的分泌，臨床常用于治療銀屑病、痤瘡等[1]。但是維A 酸類制劑易對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激，這種刺激作用在最初使用時(shí)較為嚴(yán)重[2，3]，而目前關(guān)于維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的影響因素、機(jī)制尚未明確。基于此，本研究旨在探討維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用及其影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年12 月本院招募的37例受試者。采用隨機(jī)方法分為試驗(yàn)藥受試者和對(duì)照藥受試者，其中試驗(yàn)藥組30 例痤瘡受試者中男2 例、女28 例；年齡23～56 歲，平均年齡（38.62±0.66）歲。對(duì)照組7 例健康受試者中男1 例、女6 例；年齡24～55 歲，平均年齡（38.65±0.68）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①受試者身體健康；②能配合完成該研究；③非哺乳期或者妊娠期女性或者男性；④年齡大于18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神障礙患者不配合該次研究或者中途退出的患者；②使用過(guò)影響該研究的藥物存在精神障礙患者；③局部皮膚有特應(yīng)性皮炎、濕疹、銀屑病等皮膚病者使用過(guò)影響該研究的藥物；④局部皮膚有特應(yīng)性皮炎、濕疹、銀屑病等皮膚病者；⑤哺乳期或者妊娠期女性。

1.3 方法

①根據(jù)雙盲法將上述受試者分為對(duì)照組以及試驗(yàn)藥組，其中試驗(yàn)藥組根據(jù)藥物不同分為a 組[0.1%阿達(dá)帕林凝膠（達(dá)芙文）（黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20056871，規(guī)格：0.1%）]、b 組[0.025%維A 酸霜?jiǎng)?.025%維特明）（山東良福制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H37023768，規(guī)格：0.1%）]、c 組[0.05%維A 酸霜?jiǎng)?.05%維特明）（山東良福制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H37023768，規(guī)格：0.1%）]、d 組[0.025%維A 酸霜?jiǎng)?.025%迪維霜）（山東良福制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H37023768，規(guī)格：0.1%）]、e 組[0.1%維A 酸霜?jiǎng)?.1%迪維霜）（山東良福制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H37023768，規(guī)格：0.1%）]、f 組[0.03%維胺酯乳膏（邦力痤瘡?fù)酰ㄖ忻捞旖蚴房酥扑幱邢薰?；?guó)藥準(zhǔn)字：H10930064，規(guī)格：2%）]6組，藥物均采購(gòu)于該院藥房。對(duì)照組為白凡士林（山東赤兔馬醫(yī)療科技有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：CP2019，規(guī)格：50 ml）。各組給藥方法以及受試時(shí)間相同。②給藥方法和受試時(shí)間：每周每種藥品進(jìn)行3 次24 h 的斑貼試驗(yàn)、1 次72 h 的斑貼試驗(yàn)。觀察3 周。每周前4 天將6 種藥物、對(duì)照藥白凡士林分別置于7個(gè)鋁制小室內(nèi)，每個(gè)小室內(nèi)在受試者背部貼上0.2 g藥品，在24 h 后去掉藥物，30 min 后將結(jié)果記錄下來(lái)，并對(duì)受試者的背部情況進(jìn)行照相保存。每周第5 天進(jìn)行上述方法，但是觀察時(shí)間改為72 h 后（下周的第1 天）。為控制研究變量，每次斑貼試驗(yàn)需要在同一處皮膚處進(jìn)行，同時(shí)為了避免影響研究結(jié)果，在受試期間受試者禁止淋浴、游泳等。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察各組受試者平均累計(jì)刺激指數(shù)（MC Ⅱ）（C Ⅱ?yàn)槊總€(gè)受試者3 周內(nèi)進(jìn)行的每個(gè)藥的刺激評(píng)分之和/評(píng)分次數(shù)。MC Ⅱ?yàn)樗惺茉囌叩腃 Ⅱ之和/受試人數(shù)）；局部皮膚反應(yīng)；不良事件發(fā)生情況；維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的單因素分析；維A酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的多因素分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，影響因素采用Logistic 多元回歸分析，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組平均累計(jì)刺激指數(shù)比較

b 組平均累計(jì)刺激指數(shù)高于其他各組（P＜0.05）；e 組平均累計(jì)刺激指數(shù)高于a 組、f 組、d 組和對(duì)照組（P＜0.05）；d 組平均累計(jì)刺激指數(shù)高于對(duì)照組（P＜0.05）；對(duì)照組平均累計(jì)刺激指數(shù)低于f 組、a 組，但與c 組相近（P＞0.05），見表1。

表1 各組平均累計(jì)刺激指數(shù)（MC Ⅱ）（±s）

表1 各組平均累計(jì)刺激指數(shù)（MC Ⅱ）（±s）

組別 平均累計(jì)刺激指數(shù)a 組 0.24±0.15 b 組 0.57±0.25 c 組 0.15±0.05 d 組 0.29±0.18 e 組 0.43±0.20 f 組 0.14±0.07對(duì)照組 0.12±0.06

2.2 各組局部皮膚反應(yīng)情況

b 組在第15 天時(shí)出現(xiàn)滲液1 例，第12 天時(shí)出現(xiàn)水皰1 例；d 組在第4、5、8、10 天時(shí)均出現(xiàn)滲液1 例；f 組在第2、5、9 天時(shí)均出現(xiàn)水皰1 例；其他組并未見皮膚反應(yīng)。

2.3 維A 酸類制劑對(duì)試驗(yàn)藥組皮膚刺激作用的單因素分析

維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用中，基質(zhì)的性質(zhì)對(duì)其并沒有影響作用（P＞0.05），但維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時(shí)間對(duì)皮膚的刺激作用較大（P＜0.05），見表2。

表2 維A 酸類制劑對(duì)試驗(yàn)藥組皮膚刺激作用的單因素分析[n（%）]

2.4 維A 酸類制劑對(duì)試驗(yàn)藥組皮膚刺激作用的多因素分析

以維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時(shí)間為因變量，經(jīng)Logistic 多元回歸分析顯示，維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時(shí)間為影響維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的主要因素，見表3。

表3 維A 酸類制劑對(duì)試驗(yàn)藥組皮膚刺激作用的多因素分析

3 討論

3.1 維A 酸類制劑的常用藥物及其現(xiàn)狀研究

維A 酸類制劑是治療皮膚疾病的常用藥物，包括第一代的維A 酸、異維A 酸、維胺酯，其中口服異維A 酸對(duì)于治療痤瘡最為有效[4，5]；第二代的依曲替酸、依曲替酯主要用于治療銀屑病[6]。張大維等[7]研究表明，異維A 酸可以直接殺滅痤瘡丙酸桿菌，其作用機(jī)制可能為增加細(xì)胞通透性、降低細(xì)胞膜電位，從而破壞細(xì)菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，最終促進(jìn)其死亡。丁娟等[8]研究表明，清熱散結(jié)片聯(lián)合異維A 酸軟膠囊、克拉霉素緩釋片治療尋常型痤瘡的臨床效果較為明顯，對(duì)于改善患者的痤瘡效果顯著，能夠抑制炎癥反應(yīng)，降低血清IL-17 水平，改善皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)，且不良反應(yīng)少。

3.2 維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的結(jié)果分析

本研究中對(duì)于皮膚刺激作用最小的為0.03%維胺酯乳膏（f 組），其在20 天的刺激作用明顯低于0.1%迪維霜（b 組），且組間差異較為明顯（P＜0.05）。并且0.03%維胺酯乳膏（f 組）相比于0.025%迪維霜（e 組）、0.05%維特明（d 組）明顯較?。≒＜0.05）。b 組在第15 天時(shí)出現(xiàn)滲液1 例，第12 天時(shí)出現(xiàn)水皰1 例；d 組在第4、5、8、10 天時(shí)均出現(xiàn)滲液1 例；c 組在第2、5、9 天時(shí)均出現(xiàn)水皰1 例；其他組并未見皮膚反應(yīng)，表明使用阿達(dá)帕林凝膠的刺激作用不僅小于同樣濃度的第一代的迪維霜，而且也小于濃度低于它的第一代維A 酸類制劑，說(shuō)明第3 代維A酸類制劑的刺激性相對(duì)較小，對(duì)于皮膚的安全性相對(duì)較高。其作用機(jī)制可能為第3 代的阿達(dá)帕林在和維A 酸受體結(jié)合時(shí)是有選擇性的，主要是選擇性地與RARβ 受體結(jié)合，也可以選擇性地和RARγ 受體結(jié)合，但是第1 代維A 酸可以和RAR 的3 種受體結(jié)合。另外，第1 代維A 酸屬于一種長(zhǎng)鏈有機(jī)酸，但是阿達(dá)帕林為一種較為中性的分子，因此其結(jié)構(gòu)存在一定的差異性[9]。同時(shí)，維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用由于與RARα 受體有關(guān)，因此具有特異性。但其一方面通過(guò)表皮細(xì)胞中的LC、T 淋巴細(xì)胞、ICAM-1、E-選擇素等這些炎癥細(xì)胞或者因子發(fā)揮作用，另一方面通過(guò)使細(xì)胞的通透性增加、細(xì)胞膜電位降低，達(dá)到破壞細(xì)菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的效果，進(jìn)而促進(jìn)其死亡。另外，at-RA、RAR 激動(dòng)劑可以修復(fù)老化皮膚、增加Ⅰ和Ⅲ型的膠原蛋白方面的表達(dá)，維A 酸受體對(duì)于皮膚的刺激作用的機(jī)制參與了該過(guò)程，并且RAR 在其中起了非常重要的作用[10]。

本研究中通過(guò)探討維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的影響因素可知，維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時(shí)間為影響維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的主要因素。因此，在使用維A 酸類制劑時(shí)要嚴(yán)格按照說(shuō)明使用，提高用藥的安全性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[11]。維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的影響因素中的基質(zhì)的種類并不是其影響因素，說(shuō)明維A 酸類制劑的刺激作用是維A 酸類制劑本身存在的一種反應(yīng)，反應(yīng)的一過(guò)性也是維A 酸類制劑自身所決定的，在出現(xiàn)刺激作用時(shí)無(wú)須停藥，等過(guò)段時(shí)間會(huì)自行消退[12]。

3.3 結(jié)論和不足

維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用受維A 酸類制劑的劑量、種類、濃度、患者使用時(shí)間影響，要合理用藥，減少對(duì)皮膚的刺激作用。但是本研究由于探究的時(shí)間有限，未進(jìn)行維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的劑型、不同用藥途徑是否對(duì)于皮膚刺激作用存在影響，在今后研究中會(huì)重點(diǎn)關(guān)注維A 酸類制劑對(duì)皮膚的刺激作用的影響因素，從而使研究更加具有全面性。