唐冬艷，陳思敏，黃靜儀，張慕娟，王人靈

（開平市中心醫(yī)院腫瘤二區(qū)，廣東 江門 529300）

肺癌為我國高發(fā)病率惡性腫瘤，屬于呼吸系統(tǒng)性疾病，對我居民身體健康構(gòu)成極大威脅[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型，其分型包括腺癌、鱗癌及大細胞癌，且發(fā)病早期隱匿性較強，故多數(shù)患者在進入中晚期后才逐漸出現(xiàn)癥狀并確診，導致錯過最佳治療時機[2]。晚期NSCLC 通常已經(jīng)對周圍其他組織發(fā)生侵犯或者遠處轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)治療機會，因此臨床治療原則為采用有效干預方法盡量延長患者生存期，改善其生活質(zhì)量[3]。非手術(shù)治療是晚期NSCLC 患者主要采取的是治療措施，化療是其首選方法，其中含鉑兩藥聯(lián)合方案是晚期NSCLC 的一線治療方案，但長期治療后患者可產(chǎn)生耐藥等表現(xiàn)而影響治療效果，且因骨髓抑制等化療毒副反應而無法長期維持治療，故單純的化療方案無法取得滿意的治療效果[4]。所以為抑制晚期NSCLC 患者病情繼續(xù)發(fā)展，臨床需要制定新的治療方案提升治療效果，而鹽酸安羅替尼對與腫瘤相關的激酶均具有抑制作用，臨床已獲批應用于既往至少接受過兩種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展的或復發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的治療[5]。基于此，本研究主要探討安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療對局部晚期NSCLC 患者近期療效、腫瘤標記物水平及免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月—2021 年12 月于江門市開平市中心醫(yī)院就診的晚期NSCLC 患者60 例，納入標準：①病理活檢結(jié)果證實為NSCLC；②綜合患者影像學檢查結(jié)果、臨床表現(xiàn)等進行的臨床分期結(jié)果為ⅢB 期、Ⅳ期；③既往已接受二線及以上化療方案而病情繼續(xù)發(fā)展；④存在可以測量的靶病灶；⑤一個放射野無法對病灶進行根治性治療。排除標準：①預估生存期＜2 個月；②Karnofsky 評分＜60 分；③病理成分較雜的混合性NSCLC；④中央型鱗癌并伴有空洞形成；⑤存在出血傾向或凝血功能異常；⑥尿蛋白異常以及高血壓控制不佳；⑦哺乳期或孕期女性。使用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組男性19 例，女性11 例，年齡45～75 歲，平均年齡（62.31±2.16）歲；病理類型為腺癌15 例，鱗癌8 例，其他類型7 例；臨床分期為ⅢB 期20 例、Ⅳ期10 例；病程1～5 年，平均病程（2.42±1.06）年。對照組男性17 例，女性13 例；年齡48～76 歲，平均年齡（63.01±2.23）年；病理類型為腺癌16 例，鱗癌9 例，其他類型5 例；臨床分期為ⅢB 期18 例、Ⅳ期12 例；病程1～4 年，平均病程（2.28±1.19）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組予以安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療，具體治療方法為：每天進行1 次安羅替尼[正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規(guī)格：12 mg（按C23H22FN3O3計）]口服治療，于早餐前服用，每次12 mg，使用頻率為連續(xù)服用2 周后休息1 周，3 周為1 個周期，治療至患者出現(xiàn)無法耐受的不良事件、死亡以及病情進展等，或患者拒絕繼續(xù)服用藥物。若患者在治療過程中出現(xiàn)3 級及以上藥物相關性不良事件時可降低藥物使用劑量，調(diào)整為每天1 次，每次10 mg；若上述劑量治療后患者仍然出現(xiàn)無法耐受的不良反應，可繼續(xù)降低藥量為每天1 次，每次8 mg，此劑量也無法忍受的情況下則需要停藥。同步適形調(diào)強放療措施：常規(guī)分割，進行調(diào)強放療，放射劑量為2 Gy/次，每周進行5 次放療，總放射劑量為66 Gy。對照組予以安慰劑聯(lián)合同步放射治療，同步放射治療措施同觀察組一致。

1.3 觀察指標

①治療效果：采用RECIST 實體瘤評價標準對治療效果進行評估，評估結(jié)果分為4 個等級，依次為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進展，其中完全緩解（CR）為患者后至少持續(xù)4 周內(nèi)病灶完全消失；部分緩解（PR）為患者至少持續(xù)四周內(nèi)病灶較治療前縮小程度超過30%；疾病穩(wěn)定（SD）為患者實體瘤狀態(tài)不屬于PR 或PD；疾病進展（PD）為患者病灶范圍較治療擴大，且病灶擴大前患者實體瘤狀態(tài)不屬于CR、PR 及SD?；颊咧委熀罂陀^緩解率為CR 與PR 的比例之和；疾病控制率為CR、PR 與SD 三者比例之和。②血清腫瘤標志物水平：包括癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白（CYFRA21-1）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，檢測方法為于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血，離心后提取血清，然后使用酶聯(lián)免疫法檢測各指標水平。③免疫功能：包括CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，檢測方法為于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血，離心后提取血清，然后使用流失細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值。④生活質(zhì)量：通過歐洲癌癥研究與治療組的生活質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）和肺癌專項量表（QLQ-LC13）進行評估，QLQ-C30 含有5 個功能子量表、3 個癥狀子量表、6 個單項目和1 個總體生活質(zhì)量量表共30 個項目，其中第29 和第30 個項目評分為1～7 分，其余每個項目評分為1～4 分，而功能和總體質(zhì)量子量表評分越高提示患者生活質(zhì)量越好，癥狀和單項目子量表評分越高提示患者生活質(zhì)量越差。QLQ-LC13共含有13 個項目，每個項目1～4 分，評分越高提示患者生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組客觀緩解率、疾病控制率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1 及VEGF水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) CEA（ng/ml）CYFRA21-1（mg/L）VEGF（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 118.63±10.15 31.23±4.08* 6.83±1.82 2.17±1.04* 282.37±50.06 218.03±35.14*對照組 30 119.76±8.62 36.51±4.29* 7.06±1.69 3.09±1.22* 281.67±50.13 239.47±36.88*t 值 0.465 4.885 0.507 3.143 0.054 2.305 P 值 0.644 0.000 0.614 0.003 0.957 0.025

2.3 兩組治療前后免疫功能比較

治療后，兩組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于治療前，而CD8+水平低于治療前，且觀察組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能比較（±s）

表3 兩組治療前后免疫功能比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 53.18±4.06 68.29±5.13* 31.02±2.67 40.33±3.75* 38.82±2.07 26.48±1.16* 0.77±0.12 1.65±0.32*對照組 30 52.69±4.17 64.68±4.08* 30.86±2.59 35.72±3.09* 38.65±2.16 28.07±1.02* 0.78±0.15 1.13±0.21*t 值 0.461 3.017 0.236 5.196 0.311 5.638 0.285 7.441 P 值 0.646 0.004 0.815 0.000 0.757 0.000 0.777 0.000

2.4 兩組治療前后生活質(zhì)量比較

治療后，兩組QLQ-C30 中功能和總體質(zhì)量子量表評分高于治療前，QLQ-C30 中癥狀和單項目子量表及QLQ-LC13 評分低于治療前，且觀察組QLQ-C30 中功能和總體質(zhì)量子量表評分高于對照組，QLQ-C30 中癥狀和單項目子量表及QLQ-LC13 評分低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后生活質(zhì)量比較（±s）

表4 兩組治療前后生活質(zhì)量比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 功能和總體質(zhì)量子量表 癥狀和單項目子量表 QLQ-LC13治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 32.18±2.13 40.02±1.06* 62.33±3.15 48.03±2.11* 45.62±2.03 30.77±2.06*對照組 30 32.63±2.41 38.62±1.17* 61.29±3.06 50.28±2.46* 44.81±2.09 35.46±2.18*t 值 0.766 4.857 1.297 3.803 1.523 8.565 P 值 0.447 0.000 0.200 0.000 0.133 0.000

3 討論

3.1 對局部晚期NSCLC 生長發(fā)展的抑制作用

本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組（P＜0.05），表明安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療可增強對腫瘤生長的抑制作用。放療主要是對腫瘤病灶內(nèi)的S 期細胞產(chǎn)生殺傷作用，從而使腫瘤細胞的生長周期重新進行排列，使S 期細胞盡可能轉(zhuǎn)化為G 期細胞，進而發(fā)揮抑制腫瘤生長的治療效果[6]。而安羅替尼具有多個作用靶點，包括成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR）及干細胞因子受體（c-Kit）等，因此其對血管形成相關激酶活性及信號通路具有抑制作用，從而可抑制腫瘤血管形成，并抑制腫瘤生長[7]。，治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1 及VEGF 水平均下降，且觀察組血清CEA、CYFRA21-1 及VEGF 水平低于對照組（P＜0.05），表明安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療能抑制腫瘤組織生長和發(fā)展。VEGF 受體是安羅替尼的一個作用靶點，因此安羅替尼可有效抑制VEGF 與其受體結(jié)合，使VEGF 表達受到影響而降低[8]。而CEA 在微循環(huán)中具有促進腫瘤細胞聚集的作用，其可使腫瘤細胞在血管床的時間延長，從而導致腫瘤向其他正常組織侵犯和轉(zhuǎn)移的概率升高。而安羅替尼可使CEA 的表達水平降低，可能與其可降低腫瘤細胞數(shù)量相關，具體機制有待研究。CYFRA21-1 為非小細胞肺癌中檢查率較高的腫瘤標志物指標，對于評估療效具有重要意義，而安羅替尼聯(lián)合同步放射治療可降低CYFRA21-1 等腫瘤標志物水平，進而可證明其對于非小細胞肺癌的治療作用。

3.2 對局部晚期NSCLC 患者免疫功能改善作用

治療后，兩組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均上升，而CD8+水平均下降，且觀察組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），表明安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療能夠改善局部晚期NSCLC 患者的免疫功能。T 淋巴細胞及其亞群為腫瘤相關免疫中的重要細胞成分，CD3+分化較為成熟，其作為主要活性細胞在細胞免疫中參與重要作用，因此可作為T 淋巴細胞水平的代表指標，其水平下降對患者免疫功能減退具有提示作用；CD4+具有誘發(fā)機體免疫應答的作用，為輔助T 淋巴細胞，其可促進T 細胞對抗原受體的識別，因此主要在免疫反應調(diào)控中發(fā)揮樞紐作用；CD8+水平與機體的免疫功能具有負相關性，其屬于抑制性T 淋巴細胞，對靶細胞具有直接殺傷作用。在機體功能正常時，CD4+與CD8+水平維持動態(tài)平衡狀態(tài)，但腫瘤患者的免疫功能處于抑制狀態(tài)，因此其體內(nèi)T 淋巴細胞平衡狀態(tài)被打破，主要表現(xiàn)為CD4+/CD8+水平下降[9]。而安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療治療后患者CD3+、CD4+水平升高，且CD8+水平降低，提示其對T 淋巴細胞表達水平可能具調(diào)節(jié)作用，即表明其可能具有增強患者免疫功能的作用，這可能與安羅替尼抑制腫瘤血管生長，誘導腫瘤細胞凋亡，從而控制腫瘤增殖后對機體T淋巴細胞水平進行調(diào)節(jié)等相關[10]。

3.3 對局部晚期NSCLC 患者生活質(zhì)量改善作用

觀察組QLQ-C30 中功能和總體質(zhì)量子量表評分高于對照組，QLQ-C30 中癥狀和單項目子量表及QLQ-LC13 評分低于對照組（P＜0.05），表明安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療對NSCLC 患者生活質(zhì)量亦具有改善作用。NSCLC 患者可出現(xiàn)大量胸腔積液，從而可導致其呼吸系統(tǒng)及肺功能出現(xiàn)明顯異常，同時患者機體免疫功能及代謝能力也會受到影響，最終導致患者生活質(zhì)量受到影響，威脅患者生命安全[11]。而安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療可增強對腫瘤發(fā)展的抑制作用，同時對患者的免疫功能也具有改善作用，因此能降低對患者生活質(zhì)量的影響，使患者生活質(zhì)量得到改善。

綜上所述，針對晚期NSCLC 患者，安羅替尼聯(lián)合同步適形調(diào)強放療通過對腫瘤細胞發(fā)揮殺傷作用以及對腫瘤組織內(nèi)多個靶點發(fā)揮抑制作用，使腫瘤組織內(nèi)血管形成受到影響，進而抑制腫瘤組織的生長，同時對患者機體免疫功能也可發(fā)揮改善作用，最終增強療效，改善患者生活質(zhì)量。