吳曉瑜 施嵐 陳怡潔 鄧妙 張治芬

[摘要] 多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是女性內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質網(wǎng)應激在胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂等慢性代謝性疾病中發(fā)揮作用。有學者認為，內(nèi)質網(wǎng)應激在PCOS 的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。適當?shù)膬?nèi)質網(wǎng)應激可調節(jié)卵母細胞發(fā)育、卵泡生長成熟、胚胎發(fā)育等；但過強過久的內(nèi)質網(wǎng)應激會引起PCOS 患者體內(nèi)顆粒細胞凋亡率升高，阻礙卵泡發(fā)育，進而引發(fā)不孕。本文就內(nèi)質網(wǎng)應激與PCOS 的相關性研究進展作一綜述，以期為探索PCOS 的致病原因和發(fā)病機制提供理論基礎，為PCOS 的預防和治療尋找新的靶點。

[ 關鍵詞] 多囊卵巢綜合征；內(nèi)質網(wǎng)應激；胰島素抵抗

[中圖分類號] R711.75 文獻標識碼] A DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.027

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種主要發(fā)生在育齡期女性，與生殖功能障礙和內(nèi)分泌代謝紊亂相關的疾病1]。臨床上以慢性無排卵、高雄激素血癥、高胰島素血癥或胰島素抵抗為特征，表現(xiàn)為月經(jīng)不調、不孕、多毛、痤瘡、肥胖等。因PCOS 臨床表現(xiàn)具有高度異質性，其致病原因和發(fā)病機制仍不明確。

內(nèi)質網(wǎng)是真核細胞中重要的細胞器之一，是細胞內(nèi)主要的鈣庫。內(nèi)質網(wǎng)不僅可儲存體內(nèi)鈣離子、維持體內(nèi)鈣離子動態(tài)平衡，參與糖類、類脂、類固醇的合成與代謝，還在蛋白質合成、細胞內(nèi)信號傳導等方面發(fā)揮重要作用2]。細胞結構的保持、細胞功能的行使均需內(nèi)質網(wǎng)平衡穩(wěn)態(tài)的保障。一旦內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)部環(huán)境失衡，易觸發(fā)并激活內(nèi)質網(wǎng)應激。有學者認為，內(nèi)質網(wǎng)應激可能與PCOS 的發(fā)病機制相關3]。本文因此探討內(nèi)質網(wǎng)應激在PCOS 發(fā)病機制中的作用，對PCOS 的預防和治療有重要意義。

1 內(nèi)質網(wǎng)應激

內(nèi)質網(wǎng)應激是細胞的一種應激反應，適當?shù)膬?nèi)質網(wǎng)應激可在一定程度上保護細胞，維持細胞的正常結構與功能。在缺氧、氧化應激、糖代謝紊亂等病理情況下，可能會引起細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、未折疊蛋白質聚集等異常現(xiàn)象2-3]。當內(nèi)質網(wǎng)無法處理過多蛋白質負載時，便會激活內(nèi)質網(wǎng)應激；細胞觸發(fā)未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR），以應對內(nèi)質網(wǎng)應激；UPR 可提高內(nèi)質網(wǎng)處理未折疊或錯誤折疊蛋白質的能力，維持內(nèi)質網(wǎng)蛋白質平衡，促進細胞存活；當內(nèi)質網(wǎng)應激持續(xù)存在、未折疊和錯誤折疊蛋白質超過UPR 處理能力時，過多的未折疊和錯誤折疊蛋白質將無法被及時清理，細胞的結構和功能便會被破壞，導致細胞凋亡4]。

2 內(nèi)質網(wǎng)應激在PCOS 中的作用

研究表明，內(nèi)質網(wǎng)應激與炎癥反應、糖脂代謝紊亂、肝纖維化、腦血管疾病以及腫瘤等多種疾病的發(fā)生密切相關5]。與正常女性相比，PCOS 患者遠期發(fā)生非胰島素依賴型糖尿病、心腦血管疾病、靜脈血栓栓塞、子宮內(nèi)膜癌、肥胖等疾病的概率顯著增加，發(fā)生妊娠期合并癥、情緒紊亂及心理障礙的風險更高6]。劉碧娟等7]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者白細胞內(nèi)質網(wǎng)應激相關蛋白質表達異常，推測內(nèi)質網(wǎng)應激通過激活氨基末端激酶信號通路發(fā)揮作用，與PCOS 的發(fā)生有一定的相關性。高雄激素血癥、慢性炎癥、氧化應激、胰島素抵抗、肥胖與PCOS 密切相關。有研究證實2]，內(nèi)質網(wǎng)應激參與PCOS 的發(fā)生發(fā)展過程，可能會加重患者的炎癥反應，影響糖脂代謝平衡，促進卵巢纖維化，加重排卵障礙，加速PCOS 進展。

2.1 內(nèi)質網(wǎng)應激與PCOS 患者卵巢纖維化的關系

Takahashi 等8]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者及PCOS模型小鼠顆粒細胞內(nèi)質網(wǎng)應激生物活性物質X 盒結合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）和轉錄激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）水平均較正常組顯著升高，提示PCOS 患者會出現(xiàn)卵巢膠原蛋白沉積和卵巢纖維組織增加的現(xiàn)象，引起卵巢包膜和間質增厚等。在人卵巢腔前卵泡中，轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β 超家族成員及其相應受體和下游效應物均有表達；研究顯示，TGF-β1 在促進卵巢膠原蛋白沉積和卵巢細胞外基質重塑方面發(fā)揮積極作用，對卵泡正常生長發(fā)育產(chǎn)生消極影響9]。內(nèi)質網(wǎng)應激會刺激顆粒細胞表達TGF-β1。Kunitomi 等10]研究推測，PCOS 患者卵泡微環(huán)境中的高雄激素血癥和內(nèi)質網(wǎng)應激協(xié)同誘導顆粒細胞芳香烴受體， 激活下游信號通路，促進卵巢纖維化；予PCOS 小鼠內(nèi)質網(wǎng)應激抑制劑治療后，其卵巢顆粒細胞TGF-β1 表達減少，卵巢間質纖維化速度變慢，膠原沉積減少。

2.2 內(nèi)質網(wǎng)應激與PCOS 患者慢性炎癥的關系

研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者長期處于慢性低度炎癥狀態(tài)，慢性炎癥與PCOS 的病理、生理密切相關11]。Spritzer 等12]研究顯示，與健康對照組比較，PCOS患者全身炎癥因子、腫瘤壞死因子的水平顯著升高。慢性低度炎癥狀態(tài)會破壞細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)內(nèi)質網(wǎng)應激。核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）轉錄的基因包括促炎癥細胞因子，NF-κB 是促炎信號通路中樞介質之一；在NF-κB 抑制蛋白作用下，NF-κB通常處于非活性狀態(tài)，RNA 依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質網(wǎng)激酶（ protein ki-nase RNA-like endoplasmicreticulum kinase，PERK）和ATF6 可促進NF-κB 抑制蛋白的降解，激活NF-κB，促進炎癥反應13]。白藜蘆醇為一種天然多酚，具有抗炎和抗氧化作用，可抑制白細胞介素（interleukin，IL）-1b、IL-6 和環(huán)氧合酶-2 等促炎癥細胞因子的生成14]。既往研究證實，PCOS 患者經(jīng)白藜蘆醇治療后，體內(nèi)內(nèi)質網(wǎng)應激標志物葡萄糖調節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein78kD，GRP78，也稱BIP）、PERK 和XBP1 水平下降，說明白藜蘆醇可能通過抑制URP，阻礙NF-κB激活，減少炎癥因子的產(chǎn)生，抑制PCOS 的炎癥反應15]。Brenjian 等16]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，使用白藜蘆醇治療的PCOS 組患者卵巢顆粒細胞中XBP1 信使核糖核酸、BIP 信使核糖核酸、NF-κB、IL-1b、IL-6、IL-18、C 反應蛋白和環(huán)氧合酶-2 水平顯著降低。以上研究表明，內(nèi)質網(wǎng)應激參與PCOS患者慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展，白藜蘆醇可改善PCOS患者卵巢顆粒細胞內(nèi)質網(wǎng)應激，減輕PCOS 患者的炎癥反應。

2.3 內(nèi)質網(wǎng)應激與PCOS 患者卵泡發(fā)育的關系

PCOS 患者的典型臨床癥狀之一是卵巢多囊樣改變，表現(xiàn)為多個未成熟的較小有腔卵泡，這些卵泡在2～9mm 時便停止生長，無法形成優(yōu)勢卵泡。內(nèi)質網(wǎng)應激在正常卵泡的生長成熟、卵母細胞的發(fā)育以及胚胎發(fā)育中發(fā)揮不可或缺的作用。據(jù)報道，人卵母細胞的受精能力與周圍卵丘細胞中XBP1 的水平呈正相關，說明適當?shù)膬?nèi)質網(wǎng)應激可激活顆粒細胞或卵母細胞中的UPR，有助于卵母細胞的成熟；但當卵母細胞中的內(nèi)質網(wǎng)應激被過度激活時，氨基末端激酶、C/EBP 同源蛋白（ C/EBP homologyprotein，CHOP）等表達增加，觸發(fā)細胞凋亡信號通路，加速卵母細胞凋亡，致使卵泡閉鎖17]。Takahashi等8]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者顆粒細胞中UPR 基因表達增加，PCOS 患者顆粒細胞內(nèi)的內(nèi)質網(wǎng)應激被激活。使用內(nèi)質網(wǎng)應激抑制劑治療PCOS 模型小鼠，小鼠卵巢顆粒細胞凋亡減少，顆粒細胞內(nèi)質網(wǎng)應激減弱。研究發(fā)現(xiàn)，顆粒細胞與卵母細胞間存在細胞縫隙連接，顆粒細胞通過細胞縫隙向卵母細胞傳遞各種信息，包括細胞凋亡；當顆粒細胞凋亡率≥10%時，便會發(fā)生卵泡閉鎖18]。顆粒細胞凋亡是卵泡發(fā)育主導過程的重要組成部分，也是卵泡周期發(fā)育階段卵泡閉鎖的直接原因。上述研究表明，內(nèi)質網(wǎng)應激參與調節(jié)卵巢顆粒細胞和卵母細胞凋亡，引起卵泡閉鎖，不利于卵泡的正常發(fā)育。

綜上，內(nèi)質網(wǎng)應激引起的顆粒細胞異常凋亡可能是PCOS 發(fā)生的重要因素。而關于內(nèi)質網(wǎng)應激在顆粒細胞、卵母細胞凋亡中的作用機制尚不完全清楚，亟待進一步深入研究。

2.4 內(nèi)質網(wǎng)應激與PCOS 患者胰島素抵抗、肥胖的關系

1980 年，Burghen 等19]首次提出，胰島素抵抗可能參與PCOS 的發(fā)生過程。胰島素的合成和分泌是一個極其復雜的生理過程，內(nèi)質網(wǎng)在這個過程中發(fā)揮重要作用。胰腺β 細胞含有大量內(nèi)質網(wǎng)，參與調控胰島素原成熟以及胰島素分泌等。一旦胰腺β細胞內(nèi)質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡，胰島素原的合成超出內(nèi)質網(wǎng)的處理和折疊能力，便會影響其生理功能。未折疊的胰島素原大量積聚，導致促凋亡UPR 的發(fā)生，引起胰島素抵抗。Amirruddin 等20]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質網(wǎng)應激增強時，胰島素的運輸和分泌途徑均會受損。Liu 等21]研究發(fā)現(xiàn)，胰島β 細胞可通過XBP1 和ATF6兩條UPR 通路，維持高效的內(nèi)質網(wǎng)蛋白質折疊環(huán)境，促進內(nèi)質網(wǎng)降解，加速降解錯誤折疊的胰島素原，并在一定程度上維持正常胰腺β 細胞成熟分化，維持人體正常糖代謝。據(jù)報道，約44%～85%的PCOS患者合并有胰島素抵抗22]。PCOS 患者體內(nèi)胰島素抵抗狀態(tài)持續(xù)存在，機體以代償方式分泌更多的胰島素，刺激卵巢分泌更多的雄激素。研究表明，PCOS患者的胰島素抵抗和高雄激素血癥是相互影響的，內(nèi)質網(wǎng)應激同時參與了二者的病理過程。Zhu 等23]研究了PCOS 小鼠高雄激素血癥、內(nèi)質網(wǎng)應激和胰腺β 細胞功能之間的分子調控機制，發(fā)現(xiàn)睪酮使__PCOS 小鼠胰腺β 細胞中胰島素過度表達，誘導PCOS小鼠內(nèi)質網(wǎng)應激的發(fā)生，促進胰腺β 細胞凋亡；給予小鼠雄激素受體拮抗劑和內(nèi)質網(wǎng)應激抑制劑治療，小鼠內(nèi)質網(wǎng)應激和胰腺β 細胞凋亡率顯著降低，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)得以恢復，提示內(nèi)質網(wǎng)應激和相應凋亡機制是PCOS 小鼠胰島β 細胞功能障礙和胰島抵抗的重要原因。

研究證實，高脂飲食PCOS 小鼠出現(xiàn)高脂血癥和胰島素抵抗，小鼠脂肪細胞中UPR 信號轉錄因子CHOP 表達上調，誘發(fā)內(nèi)質網(wǎng)應激，說明肥胖誘導的內(nèi)質網(wǎng)應激可改變胰島素分泌，促進胰島素抵抗24]。在內(nèi)質網(wǎng)應激、高炎癥細胞因子和高脂肪酸等刺激下，機體對胰島素的敏感性降低，內(nèi)質網(wǎng)應激可阻礙胰島素受體信號傳導，進一步促進胰島素抵抗25]。腎上腺髓質素（adrenomedullin，ADM）是一種內(nèi)源性血管擴張多肽，在調節(jié)細胞凋亡、內(nèi)質網(wǎng)應激、葡萄糖代謝、脂質代謝等方面發(fā)揮重要作用。有研究提出，ADM 水平升高可能在糖尿病的發(fā)病機制以及胰島素抵抗的發(fā)生中發(fā)揮作用26]。El-saka 等27]對PCOS 大鼠行ADM 治療，發(fā)現(xiàn)ADM 治療組PCOS大鼠胰島素抵抗和血脂異常情況得到明顯改善，推測其機制可能與ADM 抑制內(nèi)質網(wǎng)應激有關。綜上，內(nèi)質網(wǎng)應激可能在一定程度上加劇了PCOS 患者的胰島素抵抗。

2.5 內(nèi)質網(wǎng)應激與PCOS 患者高雄血癥的關系

研究表明，大多數(shù)患有PCOS 的患者均存在高雄激素血癥。雄激素通過激活固有細胞凋亡途徑，減少卵泡生長因子的產(chǎn)生，誘導顆粒細胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，高雄激素誘導的PCOS 大鼠顆粒細胞中內(nèi)質網(wǎng)應激相關基因和蛋白質的水平顯著增加28]。Azhary 等29]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者顆粒細胞中UPR 相關轉錄因子CHOP 和晚期糖基化終產(chǎn)物表達上調，促進細胞凋亡。PCOS 高雄激素血癥可通過激活卵巢顆粒細胞中的內(nèi)質網(wǎng)應激，使顆粒細胞異常凋亡，不利于卵泡的正常發(fā)育。綜上，內(nèi)質網(wǎng)應激抑制劑可能是治療PCOS 患者高雄激素血癥的研究新方向。

2.6 內(nèi)質網(wǎng)應激與PCOS 患者胚胎發(fā)育的關系

內(nèi)質網(wǎng)應激的持續(xù)存在可能會引起細胞凋亡。谷胱甘肽是一種抗氧化劑，在卵母細胞的形成、受精和胚胎發(fā)育的啟動中起著重要作用。Ali 等30]在小鼠胚胎培養(yǎng)液中加入谷胱甘肽，發(fā)現(xiàn)其可促進抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達，降低促凋亡蛋白Bax 以及內(nèi)質網(wǎng)應激相關基因的表達，促進小鼠胚胎發(fā)育，減少凋亡細胞數(shù)量；谷胱甘肽可通過將非天然的二硫鍵轉化為二硫鍵，幫助蛋白質重折疊，減少內(nèi)質網(wǎng)管腔中錯誤折疊的蛋白質數(shù)量，減輕內(nèi)質網(wǎng)應激。Dicks等31]研究發(fā)現(xiàn)，在豬晚期分裂發(fā)育胚胎中存在內(nèi)質網(wǎng)應激和基因組損傷，用?；切苊撗跄懰崽幚碡i卵裂晚期胚胎可降低內(nèi)質網(wǎng)應激，顯著改善胚胎質量和發(fā)育。Deng 等32]研究發(fā)現(xiàn)，卵胞質內(nèi)單精子注射組胚胎中的BIP 信使核糖核酸和蛋白質表達水平明顯高于體外受精組胚胎，提示卵胞質內(nèi)單精子注射組胚胎表現(xiàn)出比體外受精組胚胎更高的內(nèi)質網(wǎng)應激，具有較高的凋亡率；使用牛磺熊脫氧膽酸后可緩解內(nèi)質網(wǎng)應激，抑制細胞凋亡，促進卵胞質內(nèi)單精子注射組胚胎發(fā)育，提高胚胎著床率。上述研究表明，早期胚胎內(nèi)存在內(nèi)質網(wǎng)應激，持續(xù)存在的內(nèi)質網(wǎng)應激在早期發(fā)育胚胎中發(fā)揮抑制作用，內(nèi)質網(wǎng)應激的減少可降低細胞凋亡，維持胚胎的正常發(fā)育31-33]。因此，減少內(nèi)質網(wǎng)應激是改善胚胎質量、提高胚胎發(fā)育能力的潛在手段。

綜上所述，內(nèi)質網(wǎng)應激在PCOS 患者中普遍存在，參與POCS 患者胰島素抵抗、肥胖、高雄激素血癥、排卵障礙等病理生理過程。內(nèi)質網(wǎng)應激還可引起PCOS 患者體內(nèi)顆粒細胞凋亡率上升，影響正常卵母細胞發(fā)育、胚胎發(fā)育等，導致女性排卵障礙，引發(fā)不孕。研究發(fā)現(xiàn)，使用內(nèi)質網(wǎng)應激抑制劑在一定程度上可改善PCOS 患者的糖脂代謝紊亂、高雄激素血癥、卵泡和胚胎發(fā)育。但目前內(nèi)質網(wǎng)應激與PCOS 二者之間的相互作用機制無明確結論，仍需更多的基礎和臨床試驗研究進一步證實，研發(fā)新型靶向藥物，抑制病理性凋亡的發(fā)生，維持細胞動態(tài)平衡，為PCOS 的預防、治療及長期監(jiān)測提供理論基礎。

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（收稿日期：2022–08–16）

（修回日期：2023–01–09）