周巧麗， 周樊華

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 中醫(yī)科， 湖北 武漢， 430022）

手足綜合征（HFS）是臨床抗腫瘤治療過程中常見的并發(fā)癥，其主要臨床癥狀表現(xiàn)為手腳的麻木、感覺異常及疼痛，癥狀嚴(yán)重者手腳可出現(xiàn)脫屑、皸裂和硬性水泡等［1］。目前臨床使用的抗腫瘤藥物，包括氟尿嘧啶類（5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧）、多柔比星脂質(zhì)體、阿糖胞苷及多西他賽和靶向藥物-酪氨酸激酶抑制劑類等均可以導(dǎo)致HFS［2］?？鼓[瘤過程中出現(xiàn)HFS，特別是重度的HFS，不僅嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，而且影響患者使用抗腫瘤藥物的使用而影響其抗腫瘤的療效。因此，積極防治抗腫瘤過程中出現(xiàn)HFS具有重要的臨床意義。目前西醫(yī)防治HFS主要為對(duì)癥支持治療、口服或外用維生素B 6及口服COX-2抑制劑等。近些年來(lái)，中醫(yī)藥外治及中藥內(nèi)治調(diào)理在臨床上預(yù)防及治療抗腫瘤過程中出現(xiàn)的HFS均取得良好的臨床療效。本研究對(duì)中醫(yī)外治及中藥口服調(diào)理在防治抗腫瘤藥物所致的HFS的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期能為中醫(yī)藥防治抗腫瘤過程中出現(xiàn)HFS提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），對(duì)試驗(yàn)過程中是否采用盲法不加限制。

1.1.2 研究對(duì)象：經(jīng)病理學(xué)確診為惡性腫瘤，并使用可能導(dǎo)致HFS的化療或靶向等抗腫瘤藥物治療。

1.1.3 干預(yù)措施：治療組在給予化療或靶向抗腫瘤治療的同時(shí)給予中醫(yī)干預(yù)治療，其中包括口服中藥，中醫(yī)藥外用等為主的治療。對(duì)照組給予化療或靶向抗腫瘤治療的同時(shí)給予常規(guī)預(yù)防手足綜合征的治療。

1.1.4 HFS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI） 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［3］及加拿大國(guó)立癌癥研究院（CTG）的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)［4］和WHO手足綜合征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo)： HFS發(fā)生率。未出現(xiàn)HFS：使用抗腫瘤藥物過程中無(wú)HFS相關(guān)手足癥狀，能正常工作、生活；出現(xiàn)HFS：使用抗腫瘤藥物過程中出現(xiàn)I度及以上程度的HFS相關(guān)手足癥狀。部分文獻(xiàn)中將HFS分級(jí)，并統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中各級(jí)HFS發(fā)生例數(shù)，但本研究分析并未分開統(tǒng)計(jì)各級(jí)HFS發(fā)生的例數(shù)，將發(fā)生各級(jí)HFS的病例數(shù)合并。部分文獻(xiàn)中將實(shí)驗(yàn)組中干預(yù)的中藥分為不同濃度亞組，或者將對(duì)照組西醫(yī)常規(guī)干預(yù)分亞組統(tǒng)計(jì)，但本研究將相應(yīng)組別不同亞組的數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述等文獻(xiàn)；③不耐受中藥使用；④甲溝炎等其他皮膚疾??； ⑤已停止抗腫瘤治療。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)（Wanfang Data）。檢索關(guān)鍵詞為：“手足綜合征”、“hand-foot syndrome”、“HFS”、“中醫(yī)”、“中藥”、“中醫(yī)藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”、“TCM”、“隨機(jī)對(duì)照”、“隨機(jī)”、“RCT”等。為避免漏檢，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)并查閱所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)索引。檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2022年6月。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者分別按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)由第三位研究者決定是否納入。資料的提取及錄入采用雙人交叉核對(duì)錄入方式進(jìn)行，同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)按照J(rèn)adad評(píng)分法［6］。評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括隨機(jī)分配方法、是否采用盲法、基線可比性、是否對(duì)退出及失訪患者進(jìn)行論述。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.4.1軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。對(duì)二分類變量采用比值比（OR） 和95%可信區(qū)間（ CI）作為效應(yīng)分析的統(tǒng)計(jì)量。所納入研究的異質(zhì)性大小用c2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.1） 結(jié)I2定量判斷。若P＞0.1，I2＜50%，說(shuō)明其異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50% ，說(shuō)明異質(zhì)性較大，需要進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，排除明顯的臨床異質(zhì)性影響后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)合并文獻(xiàn)超過10篇時(shí)，采用漏斗圖檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

該分析研究共檢索到文獻(xiàn)390篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入18項(xiàng)RCTs［5，7-23］。共1236例患者，其中治療組626例，對(duì)照組610例。均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的18篇文獻(xiàn)中，Jadad量表評(píng)分為3分有4篇［10，18-19，21］，2分2篇［9，14］，1分12篇［5，7-8，10-13，15-16，20，22-23］。有4篇文獻(xiàn)［9，14，17-19］采用隨機(jī)數(shù)字表法，評(píng)分為2分；1篇［21］采用擲幣法，評(píng)分為2分； 12篇［5，7-8，10-13，15-16，20，22-23］僅提及“隨機(jī)”，評(píng)分為1分。只有1篇［16］描述了實(shí)施盲法，但為單盲，評(píng)分為0分。4篇［17-19，21］提到脫落及脫落原因描述，評(píng)分為1分，具體見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 抗腫瘤過程中HFS發(fā)生率分析：本研究按照中醫(yī)藥干預(yù)途徑的不同進(jìn)行了亞組分析，其中4篇文獻(xiàn)［7-10］治療組為中藥口服干預(yù)，研究分析共納入206例患者。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.93，I2= 0%），故采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究行加權(quán)定量合并。Meta分析結(jié)果顯示：在中藥口服亞組中，治療組的HFS發(fā)生率顯著低于對(duì)照組［OR=0.33，95%CI（ 0.18， 0.61），P＜0.01］，表明中藥口服預(yù)防抗腫瘤藥物所致HFS的臨床療效優(yōu)于安慰劑及西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療。

14篇文獻(xiàn)［5，11-23］為中醫(yī)藥外用干預(yù)，研究分析共納入1030例患者。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.84，I2= 0%），故采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究行加權(quán)定量合并。Meta分析結(jié)果顯示： 在中藥口服亞組中，治療組的HFS發(fā)生率顯著低于對(duì)照組［OR= 0.28，95%CI（0.22， 0.37），P＜0.01］，表明中醫(yī)外用預(yù)防抗腫瘤藥物所致HFS的臨床療效優(yōu)于安慰劑及西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療。見圖1。

圖1 HFS發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

總體而言，Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥防治抗腫瘤所致HFS的治療組HFS發(fā)生率顯著低于對(duì)照組［OR=0.29， 95%CI（ 0.23， 0.37），P＜0.01］，表明中醫(yī)藥預(yù)防抗腫瘤藥物所致HFS的臨床療效優(yōu)于安慰劑及西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療。

2.3.2 發(fā)表偏倚：對(duì)18篇研究進(jìn)行漏斗圖分析以評(píng)價(jià)有無(wú)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，漏斗圖基本對(duì)稱，提示本研究納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚小，結(jié)果較為可靠。見圖2。

圖2 HFS發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

目前研究表明HFS的病理表現(xiàn)主要為基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、手足部皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及皮膚角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。HFS的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，研究發(fā)現(xiàn)HFS可能與抗腫瘤藥物導(dǎo)致的手足血管炎性反應(yīng)密切相關(guān)，也與抗腫瘤藥物代謝藥物在手足皮膚蓄積有關(guān)，另外手足面臨的機(jī)械壓力（如日常生活勞動(dòng)、行走等）對(duì)局部皮膚小血管產(chǎn)生損傷也是化療過程中導(dǎo)致HFS發(fā)生可能的機(jī)制［24］。目前多種抗腫瘤藥物在使用的過程中可出現(xiàn)HFS的癥狀，有些抗腫瘤藥物如卡培他濱類藥物使用后HFS的發(fā)生率較高。部分患者因難以忍受HFS的癥狀而放棄后續(xù)抗腫瘤治療，這嚴(yán)重影響了患者的抗腫瘤治療。因此，防治化療過程中可能出現(xiàn)的HFS具有重要的臨床意義。

目前西醫(yī)防治抗腫瘤過程中的HFS多使用對(duì)癥治療、口服或外用維生素及使用COX-2抑制劑口服治療，這些防治措施均具有一定局限性。例如用于防治HFS的COX-2抑制劑塞來(lái)昔布存在心血管和胃腸道風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用需要評(píng)估患者的心臟功能及胃腸道功能［25］。維生素E長(zhǎng)期服用可引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)等。因此探索新的有效的防治抗腫瘤過程中出現(xiàn)HFS的藥物及方法具有重要的意義。

HFS在中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)相應(yīng)記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“痹證”“毒瘡”范疇。《素問·五臟生成篇》有記載“血凝于膚者，為痹”。本病病位在手足，病性本虛標(biāo)實(shí)，病機(jī)為經(jīng)絡(luò)瘀阻。腫瘤患者臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)，正氣已虛，不耐攻伐，考慮抗腫瘤藥物均為有毒之品，藥毒損傷氣血，客于經(jīng)絡(luò)，發(fā)而為病。目前中醫(yī)多認(rèn)為HFS的臨床主要分為陽(yáng)虛血瘀證、熱毒蘊(yùn)結(jié)證和血虛風(fēng)燥證三個(gè)證型［26］。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，分辨不同的證型，給予相應(yīng)的中藥內(nèi)治及中醫(yī)外治均取得不錯(cuò)的療效。

本研究主要分析中藥內(nèi)服及中醫(yī)外治在防治腫瘤患者抗腫瘤過程中出現(xiàn)HFS的療效。本Meta分析顯示無(wú)論中藥內(nèi)服還是中醫(yī)外治均能有效的防治抗腫瘤過程中HFS的發(fā)生。與西醫(yī)常規(guī)防治措施相比，中醫(yī)干預(yù)可顯著降低抗腫瘤過程中HFS的發(fā)生，提示中醫(yī)在防治抗腫瘤過程中HFS發(fā)生具有重要的臨床價(jià)值。

本次Meta分析研究仍然具有一定的不足之處：①研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，其中具有疼痛評(píng)分指標(biāo)的文獻(xiàn)更少，具有一定的發(fā)表偏移；②納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，所有文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分均＜5分，多數(shù)文獻(xiàn)為闡述隨機(jī)分組的方法。因中藥制劑與西醫(yī)常規(guī)防治措施具有明顯的差別，難以做到雙盲。研究過程中多數(shù)文獻(xiàn)為提及研究過程中病例的退出及遺失及相關(guān)原因。期待今后能有試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理的多中心、大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，從而為中醫(yī)藥防治抗腫瘤過程中出現(xiàn)HFS的療效提供更有力的證據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。