劉澤玉，陳 潤，王洪貴，鄭詠池，陳鳳玲

（1. 四川省都江堰市人民醫(yī)院，四川成都 611830； 2. 四川省都江堰市中醫(yī)醫(yī)院，四川成都 611830）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）屬自身免疫病，可發(fā)生于任何年齡［1-2］。大部分患者接受傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、激素及生物制劑中的一種或多種藥物治療后病情可緩解，但仍有部分患者對上述藥物無應(yīng)答，或因發(fā)生不良反應(yīng)而不能用藥，亟需有效的治療方法。托法替布（Tofacitinib）對JAK 激酶具有靶向性，主要通過與JAK1 和JAK3 的ATP 結(jié)合位點(diǎn)作用［3］，抑制激酶的磷酸化，阻斷JAK途徑，抑制有關(guān)炎性細(xì)胞因子的釋放而有效抗炎，緩解RA 病情［4］。該藥2012年11月在美國上市，2017年3月在我國上市。目前在我國已獲批治療RA，但隨著臨床應(yīng)用的增多，其用藥風(fēng)險(xiǎn)也逐漸顯現(xiàn)。本研究中整理、分析了美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）［5］收集的托法替布相關(guān)的超敏性及栓塞和血栓不良事件報(bào)告進(jìn)行信號挖掘，以為國內(nèi)臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

收集FAERS數(shù)據(jù)庫2012年第4季度至2021年第4季度（共37 個(gè)季度）的藥品不良事件（ADE）數(shù)據(jù)，提取其中個(gè)人信息記錄表（DEMO）、藥物信息表（DRUG）和不良事件記錄表（REAC）。

1.2 數(shù)據(jù)處理

將DEMO，DRUG，REAC 表分別導(dǎo)入Navicat 15 for MySQL軟件（5.7版），以藥物在不良反應(yīng)中role-cod為“PS（首要懷疑藥物）”和藥物名稱為“Tofacitinib”“Xel?janz”進(jìn)行模糊檢索（不區(qū)分格式），去除重復(fù)報(bào)告，采用《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA，25.0 版）進(jìn)行首選語（PT）編碼和語言漢化［6］?；跇?biāo)準(zhǔn)MedDRA 分析查詢（SMQ）進(jìn)行信號挖掘，然后進(jìn)行PT編碼及統(tǒng)計(jì)。

1.3 目標(biāo)事件提取

超敏性事件：通常被普遍地用以描述大量與身體對外部媒介夸張反應(yīng)有關(guān)的疾病。SMQ 編碼為20000214，廣義檢索（Broad），包含460個(gè)PT。

栓塞和血栓事件：栓塞是指由血流帶到最終所在部位的血塊或異物突然阻塞血管，血栓疾病的特征是局部形成阻礙血管中血液流動(dòng)的血栓，或形成分離及栓塞血管以阻斷血液向下流動(dòng)的血栓。（血栓性）靜脈炎是與血栓形成（血栓癥）有關(guān)的靜脈炎癥（靜脈炎）。SMQ編碼為20000081，狹義檢索（Narrow），包含395個(gè)PT。

1.4 信號檢測方法

目前，國內(nèi)外常用信號檢測方法為非均衡性測量法（又稱比例失衡法）［7］，主要包括報(bào)告比值比（ROR）法、比例報(bào)告比值比（PRR）法、綜合標(biāo)準(zhǔn)（MHRA）法、貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BCPNN）法、伽馬泊松分布縮減法［8-9］等。本研究中在經(jīng)典四格表（表1）的基礎(chǔ)上，應(yīng)用ROR法和MHRA法進(jìn)行檢測。

表1 比值失衡四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

1.5 觀察指標(biāo)

1）ROR/PRR值、95%置信區(qū)間（95%CI）、χ2值。具體計(jì)算公式及信號生成條件見表2。2）處方日劑量（PDD），并與限定日劑量（DDD，采用世界衛(wèi)生組織推薦值［10］）比較。

表2 2種檢測方法的計(jì)算公式及信號生成條件Tab.2 Calculation formulas and signal generation conditions of the two detection methods

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用Excel 2016 軟件錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s或M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行描述性統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告基本信息

去除重復(fù)數(shù)據(jù)后得ADE 32 993 137 個(gè)，檢索到以托法替布為PS 的ADE 257 417 個(gè)，其中超敏性事件8 798 個(gè)（涉及案例6 994 例，年齡> 60 歲患者占49.77%），栓塞和血栓事件3 102個(gè)（涉及案例2 716例，年齡> 65 歲患者占47.09%）。詳見表3（“其他”指其他專業(yè)技術(shù)人員；報(bào)告國家僅列舉報(bào)告數(shù)排名前4者）。

表3 托法替布相關(guān)超敏性及栓塞和血栓ADE報(bào)告基本信息Tab.3 Basic information of tofacitinib - related ADE reports of hypersensitivity，embolism and thrombosis

2.2 信號檢測結(jié)果

SMQ 層級，超敏性及栓塞和血栓事件ROR 法和MHRA 法均未檢測出陽性信號［11］，詳見表4。按PT 歸類的ADE 信號檢測結(jié)果見表5、表6（PT 均以中文名統(tǒng)計(jì)，且表5中ADE均未見于托法替布藥品說明書）。

表4 SMQ層級ADE信號檢測結(jié)果Tab.4 Results of ADE signal detection（at the SMQ level）

表5 超敏性ADE信號檢測結(jié)果（按PT歸類）Tab.5 Results of detection of hypersensitivity ADE signals（at the PT level）

表6 栓塞和血栓ADE信號檢測結(jié)果（按PT歸類）Tab.6 Results of detection of embolism and thrombosis ADE signals（at the PT level）

納入栓塞和血栓ADE 報(bào)告中有1 746 例詳細(xì)記載了PDD 數(shù)據(jù)，平均日劑量（11.12 ± 3.53）mg，M（P25，P75）為［10.00（10.00，11.00）］mg，高于世界衛(wèi)生組織推薦值（10 mg）。

3 討論

3.1 安全問題頻現(xiàn)

對于托法昔布，美國FDA 于2018 年通報(bào)警示可致超敏反應(yīng)，2019年又通報(bào)警告高劑量用于RA 患者有肺部血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)；英國藥品和健康產(chǎn)品管理局于2019年發(fā)文要求禁用于肺栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者；2020年，歐洲藥品管理局（EMA）認(rèn)為其可增加高危因素患者肺血栓和深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；2020 年，加拿大衛(wèi)生部認(rèn)為其與靜脈血栓栓塞事件之間存在關(guān)聯(lián)性?？梢姡瑧?yīng)重視托法替布的用藥安全問題。

3.2 病例報(bào)告信息

ADE 中，患者性別構(gòu)成比數(shù)據(jù)大部分缺失，已知數(shù)據(jù)顯示女性占比高于男性，與流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果［12］一致。發(fā)生超敏性ADE 患者年齡最小4 個(gè)月，≥40 歲的人群占比約83%，各年齡段均有分布；發(fā)生栓塞和血栓ADE 患者年齡最小19 歲，> 55 歲的約占70%（其中≥65歲的約占47%），提示>55歲的患者在使用托法替布時(shí)應(yīng)高度警惕栓塞和血栓ADE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 托法替布與超敏性ADE

FDA 2018年修訂的托法替布藥品說明書警示其可致超敏反應(yīng)，但僅提示血管性水腫和蕁麻疹，未詳細(xì)記載超敏反應(yīng)的癥狀或診斷。本研究中2種方法雖在SMQ層級未檢出可疑信號，但在PT層級均檢出信號，且有6個(gè)重疊信號，分別為季節(jié)性過敏、口周皮炎、過敏性鼻竇炎、口咽水皰、外陰陰道皮疹、肥大細(xì)胞活化綜合征，均為藥品說明書中未標(biāo)識的新的藥品不良反應(yīng)。此外，部分超敏性ADE 為嚴(yán)重事件，會(huì)危及患者生命，因此在使用托法替布時(shí)應(yīng)提前告知患者可能發(fā)生的超敏反應(yīng)癥狀，一旦發(fā)生立即就醫(yī)，避免導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

3.4 托法替布與栓塞和血栓ADE

本研究中采用的2 種方法在SMQ 層級均未檢出可疑信號，但在PT 層級均檢出信號，且有2 個(gè)重疊信號，分別為肺血栓形成和操作后肺栓塞。此研究結(jié)果與2019 年FDA、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局及2020 年EMA、加拿大衛(wèi)生部的警示結(jié)果一致。

因此，藥師在用藥交代時(shí)應(yīng)告知患者，使用托法替布過程中若突發(fā)氣促或呼吸困難、胸痛或背痛、咳血、大量出汗、皮膚濕冷或青紫等肺栓塞癥狀，以及明顯的眼球突出、球結(jié)膜水腫等海綿竇血栓形成癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。同時(shí)，醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)加強(qiáng)患者凝血功能和D-二聚體的監(jiān)測，特別是對高危人群（如有炎性疾病、家族史、吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病、高齡、惡性腫瘤、靜脈曲張、激素治療、主要外科手術(shù)等）［13］，做到早檢測、早發(fā)現(xiàn)、早處理，以降低相關(guān)ADE 的發(fā)生率，確保用藥安全。

3.5 藥物使用劑量與栓塞和血栓ADE

2019 年，F(xiàn)DA 發(fā)布信息，警示使用托法替布10 mg、每日2 次治療的RA 患者的肺血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。該劑量目前FDA 僅批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎治療，尚未批準(zhǔn)用于RA 治療。一項(xiàng)研究顯示，按上述劑量服用托法替布治療潰瘍性結(jié)腸炎，且至少服用7個(gè)月的患者發(fā)生了深靜脈血栓和肺栓塞，并伴靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素［14］。本研究結(jié)果提示，托法替布5 mg、每日2 次或更大劑量已可致栓塞和血栓ADE發(fā)生。

除治療RA 外，托法替布在強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病的治療中均有良好的研發(fā)前景，臨床應(yīng)用廣泛。但其用量與栓塞和血栓ADE 之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.6 本研究的局限性

本研究數(shù)據(jù)挖掘產(chǎn)生的信號僅表明托法替布與超敏性ADE、栓塞和血栓ADE的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，不代表藥物與事件存在必然的因果關(guān)聯(lián)；個(gè)例報(bào)告中的ADE可能是患者自身疾病進(jìn)展或其他并發(fā)癥或聯(lián)合用藥等因素影響的結(jié)果。同時(shí)，數(shù)據(jù)庫存在低報(bào)漏報(bào)、內(nèi)容不完整等現(xiàn)象，部分報(bào)告有偏倚和隨意性，也會(huì)對信號結(jié)果造成影響。因此，托法替布超敏性及栓塞和血栓事件相關(guān)信號風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步的臨床用藥觀察加以評估和驗(yàn)證。