申 麗,李東輝,李 杰,王艷偉

(邯鄲市第一醫(yī)院紡醫(yī)院區(qū)綜合外科,河北 邯鄲 056004)

我國消化系統(tǒng)惡性腫瘤中食管癌發(fā)病率占50%以上,病死率我國亦超過世界平均水平,且發(fā)病率還在逐年上升[1-2]。河北及河南省是我國食管癌的高發(fā)省份,研究[3-4]表明硅纖維沉積是食管癌高發(fā)的原因之一,同時植物性硅纖維沉積與食管癌惡性程度及病死率呈正相關(guān)性。目前,我國針對食管癌的治療中,根治手術(shù)仍是最有效的治療手段,而術(shù)后化療是提高食管癌患者生存率的重要保障,目前聯(lián)合化療方案的有效性及其安全性是食管癌化療研究的主要方向[5]。納武單抗是細胞程序性死亡-配體1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)抑制劑,國外的相關(guān)研究[6]表明納武單抗在食管癌的化療中具有顯著效果。本研究探討納武單抗在硅纖維沉積性食管癌化療中的效果及安全,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批,選取2018年6月至2019年12月在我院接受食管癌根治性手術(shù)的硅纖維沉積性食管鱗癌患者256例,根據(jù)治療方法的不同分為觀察組(132例)和對照組(124例),兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (均P>0.05),見表1。病例納入標準:均經(jīng)過病理學(xué)檢查證實;均為硅纖維沉積性食管鱗癌患者;均行根治性手術(shù)治療;無嚴重并發(fā)癥;術(shù)前未接受過放、化療治療;臨床病例資料完整,隨訪3年以上;簽署知情同意書。排除標準:預(yù)計生存期<3個月;既往有胸部放射治療史;合并心、腎等臟器嚴重病變或神經(jīng)疾病;合并其他部位惡性腫瘤;合并嚴重胃腸道損害;對研究藥物過敏。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 硅纖維沉積檢測:術(shù)后取癌旁組織塊(1 mm×1 mm×1 mm),4%戊二醛即刻固定,二甲砷酸緩沖液(0.1 mol/L)沖洗2遍后四氧化鋨(1%)固定。緩沖液再沖洗,依次丙酮逐級脫水、浸透(環(huán)氧樹脂)、包埋、切片、染色(醋酸鈾-枸櫞酸鉛)。采用透射電子顯微鏡(德國蔡司Libra200)觀察,在癌旁組織檢出硅纖維。

1.2.2 治療方法:兩組均給予標準化療方案,即多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑方案。其中,第1、8天,多西他賽(批號:18081113)135 mg/m2靜脈滴注;第1天,奧沙利鉑(批號:18f29)95 mg/m2靜脈滴注; 14 d為1個周期。觀察組同時給予240 mg納武單抗(批號:AAU1053)靜脈滴注,14 d為1個周期。觀察組與對照組患者均進行化療3個周期,期間均給予必要的對癥支持治療如地塞米松、5-羥色胺受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑抑酸等。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價[7]:腫瘤病灶持續(xù)≥4周完全消失為完全緩解;基線病灶持續(xù)≥4周縮小≥30%為部分緩解;出現(xiàn)新病灶或基線病灶增大≥20%為疾病進展;介于疾病進展和部分緩解間為穩(wěn)定?？傆行?完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.3.2 血清腫瘤標志物:化療前后抽取靜脈血5 ml,以3000 r/min離心15 min,分離獲得血清,分成3份,置于-80 ℃保存待檢。使用日本OLMPLUS 2700全自動生化分析儀,采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、鱗狀細胞癌抗原(SCC),試劑盒(批號:20181123、20181157、20181101)購自上海透景生命科技股份有限公司。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況:整理兩組化療第一周期(14 d)和化療100 d窗口期內(nèi)的不良事件發(fā)生情況,包括皮膚和皮下組織疾病、胃腸道功能紊亂、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、胸部和縱隔疾病、血液系統(tǒng)疾病等。

1.3.4 生存率:計算兩組患者3年無進展生存率和總生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。以均數(shù)±標準差表示計量資料,采用t檢驗;以[例(%)]表示計數(shù)資料,采用卡方檢驗;運用Kalpan-Meier曲線進行生存分析;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效比較 見表2。觀察組總有效率高于對照組(χ2=35.665,P<0.05)。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者化療前后血清腫瘤標志物比較 見表3。兩組血清腫瘤標志物水平化療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)?；熀?血清CEA、CA199、SCC水平低于化療前,且觀察組低于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組患者化療前后血清腫瘤標志物比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表4。無論是化療1個周期后還是化療100 d后,觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.103、0.071,均P>0.05)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者生存率比較 見圖1。觀察組3年無進展生存率和總生存率分別為58.33%(77/132)、63.63%(84/132),對照組3年無進展生存率和總生存率分別為31.45%(39/124)、43.54% (54/124)。觀察組3年無進展生存率和總生存率高于對照組(χ2=10.384、18.645,均P<0.05)。

圖1 兩組患者3年無進展生存率(左)和總生存率(右)比較

3 討 論

食管癌是一種具有高度侵襲性且預(yù)后較差的惡性腫瘤,其具體發(fā)病機制尚未完全闡明[8-9]。目前,食管癌的標準治療方案包括手術(shù)、放療和化療,但預(yù)后仍不理想,5年總生存率僅為30%～40%[10]。作為抗腫瘤治療的一種新興的手段,免疫治療對諸如惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌等腫瘤疾病患者的預(yù)后有效改善[11],多種惡性腫瘤依此獲得了新的治療方案。

有研究[12]顯示,食管癌的發(fā)生與二氧化硅纖維在食管黏膜的沉積存在直接關(guān)系。我們的前期研究表明,在硅纖維食管癌患者的癌組織和癌旁組織中都發(fā)現(xiàn)了高表達的Ras-GTP蛋白,并推斷Rho蛋白的激活可能是硅纖維食管癌患者病死率和發(fā)病地域性的主要原因之一。PD-L1是表皮生長因子(EGFR)信號通路中的一員,PD-L1激活可以增強EGFR對磷脂酶C-γ1(PLC-γ1)的活化。一旦受到刺激,下游信號PLC-γ1激活鈣信號、鳥苷三磷酸酶(Rho GTPases)和蛋白激酶C活化可以共同促進腫瘤細胞的侵略性表型[13-15]。國外研究[16]將PD-L1描述為EGFR信號的分子放大器,抗PD-L1抗體可以抑制PD-L1的這些內(nèi)在功能。

PD-L1抑制劑納武單抗是一種人源化的單克隆IgG4抗程序性死亡受體1(PD-1)抗體。納武單抗作為一種通過抑制PD-L1蛋白激活的化療藥物,其作用機制是通過與PD-1相互作用減弱PD-1/PD-L1的負信號,增強宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng),可用于治療轉(zhuǎn)移、不可切除或完全切除的霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、晚期腎細胞癌、尿路上皮癌、肝細胞癌、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、頭頸部癌、結(jié)直腸癌[17]。Sangro等[18]研究表明,納武單抗治療晚期肝細胞癌患者具有持久的療效和較高的安全性,能夠顯著提高患者的生存期,且提示PD-1和 PD-L1的表達水平、炎癥生物標志物及炎癥基因表達譜與患者生存期延長和治療應(yīng)答具有相關(guān)性。裘飛峰等[19]研究表明,納武單抗治療進展期非小細胞肺癌有利于提升臨床療效,改善腫瘤浸潤T細胞密度及分布情況,控制病情進展,安全可行。2018年我國批準了PD-L1抑制劑納武單抗的臨床使用,與標準二線化療藥物相比,納武單抗的抗腫瘤治療對患者具有生存優(yōu)勢。但納武單抗在食管癌中的應(yīng)用研究相對較少。

本研究中,觀察組治療有效率高于對照組,說明在常規(guī)化療方案中增加納武單抗能有效提高對食管鱗癌患者的治療效果。本研究中常規(guī)化療方案選擇的是多西他賽和奧沙利鉑,其中多西他賽主要通過微管蛋白聚合作用的加強及對聚解作用抑制形成穩(wěn)定的非功能性微管束,使得腫瘤細胞的有絲分裂被破壞,導(dǎo)致細胞死亡;奧沙利鉑作為目前比較常用的鉑類藥物,有較強的復(fù)制DNA 和阻斷轉(zhuǎn)錄的作用。在此基礎(chǔ)上加用納武單抗,可刺激患者機體發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng),產(chǎn)生進一步的抗腫瘤作用,因此本研究在常規(guī)化療方案中增加使用納武單抗可增強化療效果。

CEA是一種非特異性腫瘤標志物,是臨床常用的腫瘤標志物[20]。CA199是一種類黏蛋白的糖蛋白成分,是目前臨床上診斷價值較高、應(yīng)用較多的腫瘤相關(guān)抗原之一[21-22]。SCC是鱗狀細胞產(chǎn)生的特異性抗原,有研究[23]表明其在食管癌患者中呈高表達狀態(tài),與腫瘤細胞活躍程度有密切聯(lián)系。本研究中,化療后觀察組血清CEA、CA199、SCC水平低于對照組,提示聯(lián)合治療有效抑制了腫瘤生長,減少了腫瘤標志物合成與分泌,說明了治療的有效性。

本研究還表明,完成第一周期化療后及化療后100 d內(nèi),觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示加用納武單抗并不會明顯增加不良反應(yīng),說明了納武單抗的安全性。另外,觀察組3年無進展生存率和總生存率均顯著高于對照組,說明加用納武單抗能明顯提高患者的生存率,這也說明了納武單抗對食管癌患者的生存優(yōu)勢。

綜上所述,在硅纖維沉積性食管鱗癌根治術(shù)后,在常規(guī)化療方案中增加納武單抗可以提高療效和患者生存率,且具有臨床安全性。