張雪 梅梅 張海霞 聶晶 吳月

[摘要]?支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary?dysplasia，BPD）是一種新生兒慢性肺部疾病，由產(chǎn)前和產(chǎn)后等因素共同導(dǎo)致，與早產(chǎn)兒密切相關(guān)。BPD可導(dǎo)致患兒肺部發(fā)育被破壞且修復(fù)異常，最終影響其生活質(zhì)量、威脅生命安全。因此，改善患兒的肺部健康、減少BPD相關(guān)并發(fā)癥至關(guān)重要。本文綜述了維生素D對BPD肺保護作用的價值及其潛在的作用機制，包括參與肺部發(fā)育、促進肺表面活性物質(zhì)的生成，以及抗炎和抗凋亡作用，為BPD臨床治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?支氣管肺發(fā)育不良；維生素D；早產(chǎn)兒；肺部發(fā)育；肺表面活性物質(zhì)

[中圖分類號]?R722.6??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.027

支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary?dysplasia，BPD）影響著很大一部分早產(chǎn)兒，這類患兒易發(fā)生呼吸道反復(fù)感染，易并發(fā)肺動脈高壓、認(rèn)知學(xué)習(xí)障礙、生長發(fā)育遲緩等，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡[1]。目前BPD缺乏全面準(zhǔn)確的定義，且沒有完全有效的預(yù)防和治療方法[2]。維生素D作為一種類固醇激素，以維持鈣、磷穩(wěn)態(tài)和骨密度聞名，多項研究證實其在宿主防御、免疫和炎癥等過程中發(fā)揮重要作用[3]，其在BPD中發(fā)揮的作用也得到越來越多的研究證實[4]。本文對維生素D在BPD中的保護作用及其潛在的作用機制進行綜述。

1??BPD的定義及發(fā)病機制

1.1??定義

BPD最早由Northway等[5]于1967年提出，描述為由氧和機械通氣引起的早產(chǎn)兒肺部損傷。近年來，BPD的研究和臨床應(yīng)用獲得較大發(fā)展，但對其仍無全面、準(zhǔn)確的定義。2001年，美國國家兒童健康和人類發(fā)育研究所（National?Institute?of?Child?Health?and?Human?Development，NICHD）在患兒吸入氧氣（>21%）超過28d的基礎(chǔ)上，依據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)將BPD按照嚴(yán)重程度分為“輕度、中度或重度”，這兩項標(biāo)準(zhǔn)包括：①胎齡（<32周、≥32周）；②出生28d后且不超過56d的患兒需要補充氧氣或糾正胎齡36周的氧氣依賴[6]。2018年，NICHD對其定義進行修訂，納入更新的無創(chuàng)通氣方法、基于等級的重新分類和肺部實質(zhì)病變的影像學(xué)證據(jù)[7]。

1.2??發(fā)病機制

BPD的發(fā)病機制涉及遺傳因素、母體子宮內(nèi)因素、患兒出生后的炎癥和感染、氧化應(yīng)激以及新生兒加強監(jiān)護病房的護理策略等，這些因素聯(lián)合作用改變肺部形態(tài)，導(dǎo)致肺部損傷、未成熟肺部炎癥及組織修復(fù)異常，從而引起免疫反應(yīng)失調(diào)[2]。經(jīng)典BPD病理形態(tài)主要以嚴(yán)重的上皮損傷、氣道平滑肌增生和肺部纖維化為主，但其近年來卻發(fā)生了變化，主要為肺泡結(jié)構(gòu)簡化、微血管生長失調(diào)、基質(zhì)重塑紊亂[8]。

2??維生素D

2.1??維生素D的來源與轉(zhuǎn)運

維生素D是一種脂溶性維生素，包括維生素D2和維生素D3。人體內(nèi)維生素D主要是維生素D3（膽骨化醇或膽鈣化醇），主要來源于紫外線對皮膚7-脫氫膽骨化醇的光解效應(yīng)，可運輸至肝臟、腎臟，先后羥化生成25-（OH）D3、1，25-（OH）2D3而發(fā)揮作用[3]。母體維生素D水平和胎盤轉(zhuǎn)運對新生兒維生素D的水平起關(guān)鍵作用，維生素D在妊娠晚期通過胎盤到達胎兒[9]，且早產(chǎn)兒腸道吸收功能較差，早產(chǎn)兒普遍缺乏維生素D。

2.2??維生素D與BPD的關(guān)系

維生素D對早產(chǎn)兒BPD的保護作用已逐漸被認(rèn)知[4]。一項包含133名早產(chǎn)兒（含68例BPD患兒）的臨床數(shù)據(jù)表明，BPD組患兒出生時的血清維生素D水平明顯低于非BPD組，且氧氣依賴時間與維生素D含量呈負相關(guān)[10]。Yu等[11]研究認(rèn)為，維生素D缺乏是極低出生體質(zhì)量和超低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒BPD的獨立危險因素。Aristizabal等[12]研究表明，維生素D可通過改善肺部功能而緩解BPD，增加極早產(chǎn)兒BPD的存活率。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，BPD組患兒出生時血清25-（OH）D3的平均值顯著低于非BPD組；相比之下，BPD組患兒的呼吸頻率顯著增加，而潮氣量、達峰時間比顯著下降[1]。另一項研究顯示，早期補充維生素D可提高動脈血氧分壓水平，同時降低動脈血二氧化碳分壓水平，改善氣體交換能力，顯著減少機械通氣和吸氧時間[13]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，母鼠缺乏維生素D使出生2周的大鼠呼吸系統(tǒng)阻力增加，順應(yīng)性降低，肺部功能持續(xù)異常[14]。

2.3??維生素D保護BPD的作用機制

多項研究證明，維生素D的補充對BPD有潛在益處，但其確切作用機制仍不明確，可能涉及的分子機制包括參與肺部的發(fā)育和成熟、促進肺表面活性物質(zhì)（pulmonary?surfactant，PS）合成、抗炎及抗凋亡作用。

2.3.1??維生素D受體與肺部??維生素D受體（vitamin?D?receptor，VDR）是一種位于靶細胞細胞核內(nèi)的調(diào)節(jié)介質(zhì)，其作為轉(zhuǎn)錄因子參與細胞增殖、分化等過程的調(diào)控[3]。研究表明，VDR在胎兒肺部呈高表達[15]。有研究提示，高氧誘導(dǎo)的肺部損傷可能部分繼發(fā)于VDR表達下調(diào)導(dǎo)致的維生素D信號減少[14]。肺泡的發(fā)育由維生素D通過VDR影響維生素D反應(yīng)元件來調(diào)控[16]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D/VDR信號通路可維持肺泡上皮屏障的完整性，發(fā)揮防御作用[17]。Kosik等[18]分析114名早產(chǎn)兒（含40例BPD患兒）的4種單核苷酸VDR（FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ）多態(tài)性與BPD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ApaI的CC基因型嬰兒發(fā)生BPD的可能性明顯增加，提示在對早產(chǎn)兒并發(fā)癥遺傳評估時應(yīng)包括VDR多態(tài)性。而不同的是，Koroglu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okⅠ受體多態(tài)性與BPD易感性存在聯(lián)系，但是當(dāng)胎齡和出生體質(zhì)量收到控制時，未發(fā)現(xiàn)上述影響。因此需要更多的樣本數(shù)據(jù)來研究VDR多態(tài)性與BPD的易感性。

2.3.2??維生素D與肺部發(fā)育??越來越多的研究表明，維生素D是肺部成熟的旁分泌因子，參加胎肺的發(fā)育，可促進早產(chǎn)兒肺部通氣及肺換氣功能的成熟[10]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）及其受體可調(diào)節(jié)血管生成，VEGF的高親和力受體在胎兒肺泡上皮細胞中表達[20]。VEGF信號通路在肺血管和肺泡發(fā)育異常中起關(guān)鍵作用，缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible?factor，HIF）上調(diào)VEGF活性，促進血管生成[2]。BPD實驗?zāi)Ｐ妥C實，維生素D激活促血管生成信號通路，如VEGF和HIF信號通路，在肺部近端及遠端氣道和血管系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮重要作用[14]。胎盤在正常的胎兒發(fā)育中至關(guān)重要。近期動物研究證實，維生素D缺乏大鼠的胎盤組織迷路層變厚，胎盤血管內(nèi)徑縮小，導(dǎo)致胎盤發(fā)育和功能障礙[21]。然而目前尚無明確的妊娠期維生素D劑量補充標(biāo)準(zhǔn)，有動物實驗觀察到高劑量維生素D[40000IU/（kg·d）]會抑制胎盤增殖，引起胎鼠生長受限。因此，要通過更多的研究探究妊娠期補充維生素D對胎盤和胎兒發(fā)育的價值及毒性作用，為臨床決策提供依據(jù)[22]。

2.3.3??維生素D與肺表面活性物質(zhì)??肺泡Ⅱ型上皮細胞可分泌PS，使肺表面張力下降，維持肺部順應(yīng)性，抵御病原體[23]。PS主要包括磷脂和蛋白質(zhì)，肺部表面活性物質(zhì)蛋白（surfactant?protein，SP）包括SP-A、SP-B、SP-C和SP-D等，研究表明，維生素D可直接作用于肺泡Ⅱ型上皮細胞，誘導(dǎo)SP-B的合成[24]。除此之外，早期也有學(xué)者提出維生素D也可刺激PS中磷脂的分泌[25]。近期動物實驗表明，孕鼠缺乏維生素D會使胎鼠的肺泡Ⅱ型上皮細胞分化受到抑制，SP-A、SP-B、SP-C和SP-D表達降低，胎鼠肺部發(fā)育遭到破壞[15]。

2.3.4??維生素D的抗炎作用與BPD??炎癥是BPD發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)。BPD中的白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白（C?reactive?protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）-α等炎癥因子表達水平升高[26]。研究發(fā)現(xiàn)，早期給予補充維生素D可降低CRP、IL-6、TNF-α血清炎癥因子水平，預(yù)防新生兒BPD的發(fā)生[13]。Hu等[27]動物實驗亦表明，BPD組給予維生素D治療后，其肺部組織中IL-6、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和TNF-α的表達降低。在高氧誘導(dǎo)的新生大鼠BPD模型中，維生素D可拮抗Toll樣受體4（Toll-like?receptor?4，TLR4）的激活，減少細胞外沉積并抑制炎癥，保護肺部結(jié)構(gòu)不被破壞[28]。已有研究表明，維生素D可提高維生素D反應(yīng)因子在IFN-γ起始子區(qū)的甲基化比率，從而抑制IFN-γ的產(chǎn)生，導(dǎo)致INF-γ/IL-4比值降低，抑制炎癥，改善脂多糖誘導(dǎo)的BPD大鼠肺泡發(fā)育[29]。M1巨噬細胞本質(zhì)上是促炎性免疫細胞，M2巨噬細胞具有抑制炎癥并促進傷口愈合和組織修復(fù)的功能；維生素D早期激活M2極化并在后期調(diào)節(jié)M1和M2巨噬細胞之間的平衡，在BPD中發(fā)揮雙向免疫調(diào)節(jié)功能[30]。此外，正常條件下中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil?extracellular?trap，NET）能夠捕獲和殺死病原體，而當(dāng)NET過量形成或清除不及時便會導(dǎo)致組織和器官損傷；NET參與包括BPD在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生，在新生大鼠BPD模型中研究發(fā)現(xiàn)低劑量維生素D會減少NET的形成，增加胎鼠存活率[31]。

2.3.5??維生素D的抗凋亡作用與BPD??BPD與細胞凋亡之間有很強的相關(guān)性[32]。Kose等[33]通過動物實驗表明，維生素D治療可增加增殖細胞核抗原，改善新生大鼠BPD中的細胞凋亡。另外有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可拮抗TLR4的激活，減少細胞凋亡，保留肺部結(jié)構(gòu)[28]。在脂多糖誘導(dǎo)的新生大鼠BPD實驗中，給予維生素D可緩解誘導(dǎo)型一氧化氮合酶介導(dǎo)的細胞凋亡，改善肺部病理改變[30]。此外，絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（mitogen-activated?extracellular?signal-regulated?kinase?1/2，MEK1/2）-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular?signal-regulated?kinase?1/2，ERK1/2）通路是與細胞凋亡相關(guān)的調(diào)節(jié)通路；研究表明，維生素D通過靶向BPD發(fā)病機制中的線粒體凋亡通路和MEK1/2-ERK1/2信號通路改善細胞凋亡，保護病變肺部結(jié)構(gòu)[27]。

3??補充維生素D的臨床實踐

目前，早產(chǎn)兒補充維生素D的劑量、方式等均沒有確切標(biāo)準(zhǔn)。我國建議出生后數(shù)日即開始補充維生素D[34]。25-（OH）D3是循環(huán)中維生素D的主要監(jiān)測指標(biāo)[3]，而兒童維生素D水平評估現(xiàn)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我國建議50～250nmol/L的25-（OH）D3為維生素D充足，若超過上限可能出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)[34]。美國兒科協(xié)會[35]推薦的早產(chǎn)兒維生素D攝入劑量為：出生體質(zhì)量<1500g（極低出生體質(zhì)量）為200～400IU/d，≥1500g為400IU/d，最高上限設(shè)為1000IU/d。《歐洲兒科腸外營養(yǎng)指南》2010年版[36]推薦體質(zhì)量<1800g的早產(chǎn)兒每天應(yīng)攝入800～1000IU的維生素D；《歐洲兒科腸外營養(yǎng)指南》2019年版[37]建議胎齡32～36周的早產(chǎn)兒每天至少攝入400IU的維生素D。2018年《歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)協(xié)會指南》[38]推薦腸外營養(yǎng)早產(chǎn)兒需每日補充200～1000IU的維生素D。2022年《法國兒科學(xué)會專家共識》[39]提出，早產(chǎn)兒在新生兒重癥監(jiān)護室的最初階段每日應(yīng)補充600～1000IU的維生素D。中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會兒童保健分會則建議，早產(chǎn)兒每日口服維生素D800IU，3個月后改為每日400IU；如果喂養(yǎng)早產(chǎn)兒配方奶粉可每日口服400IU[40]。研究表明，每日補充維生素D接近800IU，較200IU更能減少不良呼吸和生長結(jié)果，且不損害極早產(chǎn)兒的安全性[13]。我國推薦每日口服補充維生素D，依從性差時，可間斷大劑量口服；無法耐受腸道喂養(yǎng)時，可采取間斷大劑量維生素D肌內(nèi)注射法[34]。

4??小結(jié)

綜上所述，本文回顧了維生素D與BPD的相關(guān)性及可能的參與機制，雖產(chǎn)后補充維生素D無法完全逆轉(zhuǎn)患兒肺部病變，但它可能促進肺部發(fā)育與成熟、抑制炎癥等，減輕肺部損傷，提高生命質(zhì)量。關(guān)于維生素D對BPD的安全性和有效性仍需大量臨床及實驗數(shù)據(jù)予以支持，且我國嬰兒維生素D缺乏情況較為普遍，需要更進一步的研究以指導(dǎo)維生素D的個體化臨床應(yīng)用。

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