陳黛娜 王志 朱春

[摘要]?便秘是兒童最常見的胃腸道疾病之一，其發(fā)病率高、病因復(fù)雜、治療時間長。臨床上部分患兒經(jīng)瀉劑等藥物治療后病情未見好轉(zhuǎn)。多項研究表明，兒童食物過敏與便秘存在密切關(guān)系。本文就兒童食物過敏相關(guān)便秘的最新研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?食物過敏；功能性便秘；兒童

[中圖分類號]?R725??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.028

便秘是兒童最常見的胃腸道疾病之一，其發(fā)病率高、病因復(fù)雜、治療時間長。多項研究表明，兒童食物過敏與便秘存在密切關(guān)系[1]。截至目前，食物過敏相關(guān)便秘（food?allergy?associated-constipation，F(xiàn)A-C）的發(fā)病機制尚不明確，多項研究表明其與免疫、飲食、遺傳等因素密切關(guān)系[2]。目前尚未發(fā)現(xiàn)FA-C敏感度或特異性較高的生物標(biāo)志物，這可能導(dǎo)致該疾病的漏診、誤診或治療滯后等[3]。本文總結(jié)兒童FA-C的最新研究進展，為該疾病的診斷和治療提供理論依據(jù)。

1??兒童便秘

1.1??概述

兒童便秘是指兒童排便次數(shù)減少，排便困難，大便干結(jié)或排便過程中出現(xiàn)疼痛的一種疾病[4]。根據(jù)病因不同分為器質(zhì)性便秘（organic?constipation，OC）和功能性便秘（functional?constipation，F(xiàn)C）。OC通常指由先天性巨結(jié)腸、先天性肛門直腸畸形、神經(jīng)源性便秘等器質(zhì)性因素引起的便秘；FC是指排除器質(zhì)性病因以及藥物因素引起的原發(fā)性持續(xù)性便秘[5]。90%以上的兒童便秘屬于FC，因此廣義上的兒童便秘泛指FC。2016年，羅馬專家委員會正式發(fā)布《兒童功能性胃腸?。╢unctional?gastrointestinal?disorder，F(xiàn)GID）羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)》，是目前國際上最規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其系統(tǒng)論述了包括FC在內(nèi)的FGID診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。FGID是一組表現(xiàn)為慢性或反復(fù)發(fā)作的無器質(zhì)性改變的胃腸道功能性疾病，是消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，其中以腸易激綜合征、功能性消化不良和FC最為常見[7]。據(jù)報道，全球約30%的兒童患有FC；兒科門診3%～5%的患兒有兒童便秘，在兒童胃腸?？浦懈哌_(dá)25%；青春期前兒童便秘的發(fā)病率無性別差異，青春期后女性高發(fā)，近1/3的FC患兒便秘癥狀持續(xù)至成年[8-10]。

1.2??診斷標(biāo)準(zhǔn)

羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)對兒童FC的解釋較為細(xì)致和準(zhǔn)確[4]：不同年齡的兒童，其診斷標(biāo)準(zhǔn)略有差異。在年齡<4歲的兒童中，符合以下至少2項條件且持續(xù)時間為1個月及以上時即可被確診為FC：①每周排便≤2次；②有大量糞便潴留史；③有排便疼痛和排便費力史；④有排粗大大便史；⑤直腸內(nèi)存在大量糞便團塊。對于接受排便訓(xùn)練的兒童，以下條件也作為選項：⑥能控制排便后每周至少出現(xiàn)1次大便失禁；⑦粗大糞便曾堵塞抽水馬桶。在年齡≥４歲的兒童中，每周發(fā)生便秘次數(shù)為1次及以上，持續(xù)時間為1個月以上，且符合以下至少2項條件時即被確診為FC：①每周排便≤2次；②每周至少出現(xiàn)1次大便失禁；③有糞便潴留史或過度克制排便史；④有排便疼痛或困難史；⑤直腸內(nèi)存在大量糞便團塊；⑥粗大糞塊曾堵塞抽水馬桶。經(jīng)過適當(dāng)評估，癥狀不能用其他疾病來完全解釋。但以上條件對于腸易激綜合征的診斷依據(jù)不足。

環(huán)境、行為、免疫和遺傳因素均可能導(dǎo)致兒童出現(xiàn)FC，典型機制為疼痛、炎癥或肛裂而導(dǎo)致的便秘[11]。合并孤獨癥、精神運動發(fā)育遲滯、行為障礙、食物過敏的患兒及被虐待、暴力或有心理壓力的患兒更易患有便秘[12-13]。Tappin等[14]研究表明，59%的兒童便秘有遺傳易感性，但確切的遺傳機制尚不明確。另有學(xué)者提出，食物過敏及孤獨癥患者有復(fù)雜的多基因機制[15]。

2??食物過敏相關(guān)便秘

食物過敏是胃腸動力障礙的常見原因，可引起腹痛、腹瀉、嘔吐、便秘等。Syrigou等[18]研究表明，F(xiàn)C患兒對牛奶蛋白質(zhì)、小麥、雞蛋、大豆等食物存在過敏反應(yīng)，回避過敏食物可明顯改善便秘癥狀，部分患兒在再次引入過敏食物后便秘癥狀復(fù)現(xiàn)。牛奶蛋白過敏（cows?milk?protein?allergy，CMPA）是指機體對牛奶蛋白質(zhì)產(chǎn)生的由免疫機制介導(dǎo)的不良反應(yīng)，可由免疫球蛋白E（immunoglobulin?E，IgE）介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)或兩者混合介導(dǎo)。國內(nèi)多中心數(shù)據(jù)樣本調(diào)查結(jié)果顯示，中國嬰幼兒CMPA患病率為0.83%～3.50%，臨床表現(xiàn)為消化道和皮膚受累，消化道受累包括腹瀉、腹脹、嘔吐、便秘、腸痙攣等，而皮膚受累多以特應(yīng)性皮炎為主[16-17]。雖然牛奶蛋白質(zhì)是導(dǎo)致嬰幼兒便秘的最常見過敏原，但臨床上牛奶蛋白質(zhì)過敏患兒表現(xiàn)為腹瀉的較便秘更多[19-20]。母乳喂養(yǎng)時間過短、牛奶蛋白質(zhì)攝入過早為嬰幼兒發(fā)生便秘和肛裂的高風(fēng)險因素[21]。FA-C患兒在嬰兒時期表現(xiàn)為腹瀉、干嘔、呃逆等，后續(xù)可發(fā)展為便秘、皮炎或呼吸道疾病[22]。

2.1??發(fā)病機制

2.1.1??直腸黏膜過敏性炎癥??直腸黏膜過敏性炎癥機制是目前被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的FA-C發(fā)病機制。Iacono等[23]對便秘合并CMPA患者進行肛門直腸測壓，與對照組相比，實驗組的靜息肛門括約肌壓力較高。由此提出“直腸黏膜過敏性炎癥機制”假說，F(xiàn)C患者對CMPA過敏，導(dǎo)致腸道過敏性炎癥，繼發(fā)直腸出口運動障礙，肛門括約肌壓力增加，最終導(dǎo)致肛裂、便秘。CMPA患者直腸中的淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致肛門括約肌壓力明顯升高，直腸順應(yīng)性減低[24]?；乇芘Ｄ痰鞍踪|(zhì)攝入后，腸道黏膜中淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞減少，肛門直腸壓力下降，便秘癥狀明顯改善，由此可見這是FA-C的一種免疫機制[25]。

動物模型實驗表明，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞在食物過敏患者的腸道運動障礙機制中發(fā)揮作用。研究表明，卵白蛋白過敏大鼠的胃腸蠕動減慢，排便次數(shù)減少，從而發(fā)生慢性病程便秘，這與短期避免抗原后肥大細(xì)胞仍持續(xù)性存在有關(guān)。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子eotaxin-1缺失時，實驗大鼠未出現(xiàn)胃腸蠕動障礙，表明嗜酸性粒細(xì)胞在致病過程中發(fā)揮作用[26]。FA-C典型的腸道組織學(xué)特征是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[24]。另有研究表明，腸道過敏性炎癥可能會誘發(fā)內(nèi)臟痛覺觸發(fā)器，慢性致敏大腦內(nèi)前扣帶皮質(zhì)神經(jīng)元，而這些神經(jīng)元對結(jié)直腸擴張有特異性反應(yīng)，從而引起便秘[26-27]。

2.1.2??腸道黏液減少??直腸黏膜黏液層厚度對便秘的致病作用也值得進一步探究。研究表明，食物過敏患者腸道黏液層厚度較無食物過敏者明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[23]。腸道黏液可保護黏膜免受機械性和化學(xué)物質(zhì)的侵犯。便秘大鼠動物實驗表明，杯狀細(xì)胞的黏液產(chǎn)生減少，腸道黏膜和糞便表面的黏液厚度也減少，改變糞便形狀導(dǎo)致便秘，在回避過敏食物后，黏液層厚度較基線值顯著增加[24]。

2.1.3??肛周病變??臨床上FA-C患兒常合并肛周病變，如肛裂、肛周膿腫及肛周瘺管等，肛周病變繼發(fā)排便疼痛可導(dǎo)致糞便滯留在直腸中，導(dǎo)致糞便硬結(jié)，從而加重便秘。研究顯示，在回避牛奶蛋白質(zhì)飲食后，患兒肛周病變明顯好轉(zhuǎn)，再次將牛奶蛋白質(zhì)引入飲食2～10d后，肛周病變復(fù)現(xiàn)。更有研究發(fā)現(xiàn)，便秘和肛裂患兒較排便正常兒童攝入的牛奶量較多[28]。

2.2??診斷

雖然目前對食物過敏與便秘的相關(guān)性存在爭議，但相關(guān)權(quán)威指南提出便秘是食物過敏的表現(xiàn)之一[29-30]。各種侵入性和非侵入性檢測方法為探究其發(fā)病機制發(fā)揮作用，但仍缺乏FA-C檢測和診斷的特異性生物標(biāo)志物。

2.2.1??診斷方法??目前推薦的包括便秘在內(nèi)的慢性胃腸道癥狀兒童的診斷方法如下：詢問詳細(xì)病史（包括飲食記錄、過敏史、便秘等臨床表現(xiàn)）、體格檢查、試驗性膳食回避及口服食物激發(fā)試驗反應(yīng)[16-17]。①試驗性膳食回避：膳食回避可明確慢性胃腸道癥狀和對飲食控制的反應(yīng)，膳食回避過敏食物后，觀察便秘的改善情況。②口服食物激發(fā)試驗：CMPA患兒再次引入牛奶蛋白質(zhì)一段時間后，患兒便秘癥狀復(fù)現(xiàn)；③口服食物激發(fā)試驗：可能會誘發(fā)過敏反應(yīng)，嚴(yán)重危及患兒生命，因此需要在醫(yī)院有急救條件的情況下進行[31]。

2.2.2??糞便鈣衛(wèi)蛋白??糞便鈣衛(wèi)蛋白主要與腸道黏膜炎癥水平有關(guān)，多用于炎癥性腸病的協(xié)助診斷，是一種評估胃腸道炎癥的非侵入性檢測手段[32]。研究顯示，F(xiàn)A-C大齡兒童的糞便鈣衛(wèi)蛋白升高，但其在該疾病中的具體臨界值仍不明確[33]。

2.2.3??嗜酸性粒細(xì)胞衍生的糞便生物標(biāo)志物??嗜酸性粒細(xì)胞神經(jīng)毒素是非IgE介導(dǎo)的食物過敏的生物標(biāo)志物，但僅有小樣本數(shù)據(jù)研究支持其在胃腸道疾病中的應(yīng)用價值[34]。在一項針對IgE和非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)研究中，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-13和IL-10、嗜酸性粒細(xì)胞神經(jīng)毒素、糞便鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)升高，與食物過敏呈正相關(guān)[35]。

2.2.4??特應(yīng)性斑貼試驗??特應(yīng)性斑貼試驗（atopy?patch?test，APT）被認(rèn)為是一種診斷非IgE介導(dǎo)的食物過敏和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)反應(yīng)的檢測方法。Syrigou等[18]研究發(fā)現(xiàn)，APT檢測兒童CMPA的敏感度為44.2%，特異性為86.9%，將APT應(yīng)用于便秘兒童，與飲食回避的臨床反應(yīng)呈正相關(guān)。但APT在臨床實踐中的作用仍存在爭議，目前不推薦使用。

2.3??治療

兒童FA-C的治療包括非藥物治療和藥物治療兩大類。非藥物治療包括教育、飲食調(diào)整、適當(dāng)?shù)捏w育活動、排便訓(xùn)練、生物反饋治療等；藥物治療包括去除糞便嵌塞、維持治療及停藥3個階段。常見治療藥物包括瀉劑（如聚乙二醇、乳果糖口服液）、灌腸劑、栓劑、微生態(tài)制劑等[4，7]。約70%的患兒使用瀉劑后癥狀得到控制，30%的患兒有藥物耐藥性[36]。研究數(shù)據(jù)顯示，47%的藥物耐藥患兒在牛奶蛋白質(zhì)飲食回避治療中獲益，便秘明顯緩解，提示牛奶蛋白質(zhì)飲食回避治療在嬰幼兒階段治療效果更好[37]。在一項擴大飲食規(guī)避范圍的研究中，除乳制品外，回避大豆、雞蛋也有臨床療效，約有12%的患兒對非乳制品過敏[24]。綜上，飲食回避治療是FA-C患兒的治療方法之一，推薦治療時間為2～6周，而全程膳食回避時間原則上不少于６個月[31]。對于母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒患兒，建議在保證母親營養(yǎng)的前提下，母親回避乳制品，繼續(xù)行母乳喂養(yǎng)；若沒有母乳或母乳不足時，建議使用深度水解牛奶蛋白質(zhì)配方或氨基酸配方奶粉進行喂養(yǎng)[16-17]。>6個月的患兒可考慮使用大豆配方奶粉，但大豆可能會加劇其他胃腸道癥狀，故需密切關(guān)注臨床癥狀并調(diào)整飲食方案[38]。大多數(shù)單獨回避牛奶蛋白質(zhì)FA-C患兒的臨床治療效果較好；如便秘癥狀在其他藥物等治療方案均充分實施后，對牛奶蛋白質(zhì)回避仍無反應(yīng)，可考慮采用多種食物回避治療措施；但所有的飲食調(diào)整都應(yīng)在訓(xùn)練有素、經(jīng)驗豐富的兒科醫(yī)生及營養(yǎng)師指導(dǎo)下實施，以確保攝入足夠的微量元素和營養(yǎng)素，保證患兒的營養(yǎng)均衡及生長發(fā)育所需[39]。

3??小結(jié)

兒童FA-C的主要以是瀉劑及行為治療。但對于FA-C患兒，臨床上可在基礎(chǔ)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合飲食回避法，可使部分患兒從中獲益。但目前兒童FA-C的發(fā)病機制仍不明確，缺乏特異性的實驗室檢測手段，可能會導(dǎo)致疾病的診斷和治療滯后，仍需進一步開展大樣本、多中心研究，探索生物標(biāo)志物，推動兒童FA-C的臨床治療取得突破。

[參考文獻][1] BUISSERET?P?D.?Common?manifestations?of?cows?milk?allergy?in?children[J].?Lancet，?1978，?1（8059）：?304–305.

[11] LAFFOLIE?J，?IBRAHIMI?G，?ZIMMER?K?P.?Poor?perception?of?school?toilets?and?increase?of?functional?constipation[J].?Klin?Padiatr，?2021，?233（1）：?5–9.

[20] 楊青華，?鄭炳升，?周少明，?等.?以胃腸道癥狀為主要表現(xiàn)的嬰兒牛奶蛋白過敏280例臨床分析[J].?中國當(dāng)代兒科雜志，?2019，?21（3）：?271–276.

[29] FIOCCHI?A，?BOGNANNI?A，?BRO?EK?J，?et?al.?World?Allergy?Organization?（WAO）?diagnosis?and?rationale?for?action?against?cows?milk?allergy?（DRACMA）?guidelines?update?–?Ⅰ?-?plan?and?definitions[J].?World?Allergy?Organ?J，?2022，?15（1）：?100609.

[36] BOLIA?R，?SAFE?M，?SOUTHWELL?B?R，?et?al.?Paediatric?constipation?for?general?paediatricians：?review?using?a?case-based?and?evidence-based?approach[J].?J?Paediatr?Child?Health，?2020，?56（11）：?1708–1718.