林光正　于哲　譚萬龍

[摘要]近年來，維生素D相關(guān)的研究迅速開展，維生素D在血鈣調(diào)節(jié)、維持骨骼穩(wěn)態(tài)方面起著重要的作用，較多研究發(fā)現(xiàn)維生素D對(duì)多種腫瘤都有抑制作用，近年流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)充足的維生素D可能抑制腎癌的發(fā)生及發(fā)展，目前主要機(jī)制可能是通過抑制腫瘤增殖、分化、抗腫瘤血管生成、促進(jìn)凋亡、免疫調(diào)節(jié)等途徑抑制腎細(xì)胞癌，這也為預(yù)防和治療腎癌的新方法。本文就腎癌與維生素D、維生素D結(jié)合蛋白以及維生素D受體的研究進(jìn)展予以綜述。

[關(guān)鍵詞]腎癌；維生素D；維生素D結(jié)合蛋白；維生素D受體

[中圖分類號(hào)]R737.11 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2095-0616（2016）02-34-04

腎細(xì)胞癌（kidney cancer）是起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤病死率中居第13位，全世界每年新增約33.8萬腎癌患者，且近年來腎癌發(fā)病率仍以平均每年1.6%的速度持續(xù)增長，因此危險(xiǎn)因素的研究對(duì)腎癌的預(yù)防甚至治療具有重要意義。目前的流行病學(xué)證據(jù)認(rèn)為腎癌的發(fā)病與遺傳、吸煙、肥胖、高血壓等有關(guān)，而在最近的研究中，維生素D（vitamin D，VD）與腎癌的關(guān)系也受到了廣泛的關(guān)注。VD是一種脂溶性類固醇衍生物，主要參與血鈣調(diào)節(jié)，維持骨骼穩(wěn)態(tài)。近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究逐漸認(rèn)識(shí)到VD同樣能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化，具有免疫功能調(diào)節(jié)甚至抑制腫瘤的作用。盡管流行病學(xué)調(diào)查并未證實(shí)VD和腎癌之間的關(guān)系，但國內(nèi)外多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究已證實(shí)了VD對(duì)腎癌有抑制作用。本文就近年來腎癌與VD相關(guān)的研究作一綜述。

1.維生素D的概述

維生素D是人體維持生命所必需的營養(yǎng)素，主要有麥角鈣化醇（VD2）和膽鈣化醇（VD3）兩種形式，其中以VD0為主。VD主要來源于飲食補(bǔ)充和皮膚合成，飲食包括包括乳制品、魚肝油及蛋類等，約90%來源于皮膚合成。皮膚在紫外線照射下將7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變合成VD2，當(dāng)VD2進(jìn)入血液后，大部分與VD結(jié)合蛋白（Vitamin D bindingprotein，VDBP）結(jié)合進(jìn)行運(yùn)輸，首先在肝臟中的微粒體內(nèi)被25-羥化酶羥化為25-羥維生素D2[25（OH）D2，也稱骨化二醇，是VD，在血液循環(huán)中的主要代謝物，一般用其來評(píng)估體內(nèi)VD2狀況]，接著被運(yùn)輸?shù)侥I臟后，在近端小管上皮細(xì)胞中被la-羥化酶（1a-OHase或CYP2781）被羥化為1，25-羥維生素D2[1，25-（OH）2D2，也成骨化三醇，VD最具活性的代謝物，需與VD受體（Vitamin D receptor）相結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)]，最后通過血液循環(huán)輸送到各靶器官從而發(fā)揮生物學(xué)作用。目前國際上以血清25（OH）D濃度來衡量人體VD營養(yǎng)狀況，25（OH）D低于30nmol/L視為VD不足，低于20nmol/L視為VD缺乏。加州大學(xué)的研究指出全球可能有一半以上的人口VD缺乏。我國的中老年人群中VD缺乏與不足人群分別占69.2%和24.4%，可見我國VD缺乏也較為普遍。

2.腎癌與維生素D關(guān)系的研究

流行病學(xué)研究方面，Gallicchio教授的團(tuán)隊(duì)在以美國為主的八個(gè)地區(qū)開展了多中心的前瞻性研究，根據(jù)調(diào)查問卷采集到的信息進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)VD與腎癌的發(fā)病并沒有顯著相關(guān)性，美國的另一個(gè)研究也持有同樣的觀點(diǎn)。然而在近幾年的研究中，也出現(xiàn)不用的觀點(diǎn)，歐洲的一個(gè)前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)9791個(gè)研究對(duì)象進(jìn)行了長達(dá)28年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清VD水平與腎癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。同樣，由40萬丹麥人參與的健康研究，在8年的追蹤隨訪中，共有560例確診為腎癌，研究結(jié)果顯示，高水平VD可以降低腎癌約19%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但與腎癌的死亡率可能成正相關(guān)?，F(xiàn)有的大多數(shù)VD相關(guān)的流行病學(xué)研究采用的是包括病例一對(duì)照研究和隊(duì)列研究在內(nèi)的觀察性研究方法，相關(guān)的隨機(jī)干預(yù)實(shí)驗(yàn)報(bào)道較少，更多的相關(guān)研究亟待開展。

在實(shí)驗(yàn)研究方面，Nagakura等在1986年開展了關(guān)于腎癌和VD關(guān)系的體外實(shí)驗(yàn)，研究將VD加入人腎癌細(xì)胞株KU-2中，發(fā)現(xiàn)VD明顯抑制了腎癌細(xì)胞的增殖和集落形成。Fujioka等研究發(fā)現(xiàn)在接種腎癌的BALB/c小鼠體內(nèi)，VD明顯抑制腫瘤生長并延長了小鼠的生命。研究還發(fā)現(xiàn)，在有轉(zhuǎn)移病灶的小鼠模型中，肺和肝轉(zhuǎn)移病灶在VD的作用下有了明顯減小，該研究為治療腎癌，尤其是有轉(zhuǎn)移性腎癌提供了另一種可能。Dormoy的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)在異體移植腎癌的小鼠體內(nèi)，VD最終可以將患病小鼠治愈，可能的機(jī)制是通過抑制SHH-Gli信號(hào)通路的激活。VD衍生物也受到了較多關(guān)注，通過在體內(nèi)、體外模型中驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)VD衍生物也可以預(yù)防腎癌，甚至比VD更有效地減小了腎癌的大小。

3.腎癌與維生素D結(jié)合蛋白

多項(xiàng)研究表明VDBP也可能是一些癌癥的病因，如膀胱癌、前列腺癌以及胰腺癌，而在與腎癌方面的研究仍然較少。芬蘭一項(xiàng)長達(dá)20年的前瞻性隊(duì)列研究，共納入了30萬個(gè)吸煙男性，通過研究發(fā)現(xiàn)在男性中高濃度的VDBP顯著地降低了腎癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，然而該研究僅研究了男性人群，需要更大的人群及不同國家的研究對(duì)這一結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的炎癥。在機(jī)制研究上尚未有相關(guān)報(bào)道，可能機(jī)制是VDBP作為血液循環(huán)內(nèi)VD的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可以通過調(diào)節(jié)VD的濃度進(jìn)一步影響疾病的發(fā)展。也有觀點(diǎn)認(rèn)為VDBP可能直接作用于疾病，而與VD生物學(xué)功能無關(guān)，Speeckaert教授曾發(fā)現(xiàn)B/T細(xì)胞糖苷酶可以將VDBP去糖基成DVBP-巨噬細(xì)胞活化因子，通過增強(qiáng)促凋亡活性進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，這也為與腎癌的作用機(jī)制研究提供了可能的方向。目前在腎癌與VD直接作用機(jī)制上的研究仍是空白，可能及明確的機(jī)制仍需積極的探索及挖掘。

4.腎癌與維生素D受體

維生素D受體是屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超級(jí)族的成員，VDR基因定位于12號(hào)染色體，長約75kb，目前發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性與多個(gè)酶切位點(diǎn)相關(guān)，最常見的是：BsmI、Apal、TagI和FokI4個(gè)類型。初步研究認(rèn)為VDR基因的變異可顯著增高腎癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，不同多態(tài)性位點(diǎn)的分析也是最新的研究方向，Obara等在日本人中進(jìn)行研究，包括135例病例與150例對(duì)照，發(fā)現(xiàn)ApaI位點(diǎn)AA基因型患腎癌的危險(xiǎn)性增加并且預(yù)后更差。日本另一項(xiàng)關(guān)于多態(tài)性的研究中，Ikuyama[231檢測了102例病例和104例對(duì)照的TaqI位點(diǎn)，研究結(jié)果顯示TT基因型的腎癌患者進(jìn)展較為迅速，可能提示該基因型與疾病的進(jìn)展有密切關(guān)系。北印度的病例對(duì)照研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，BsmI位點(diǎn)的bb型和FokI位點(diǎn)的ff型可能會(huì)增加腎癌的發(fā)病可能，此外還發(fā)現(xiàn)FokI位點(diǎn)的FF型與Ff以及ff型相比，有更低的組織學(xué)分級(jí)及病理分期。中國的研究者就這一問題作meta分析后發(fā)現(xiàn)，在亞洲人中ApaI AA、BsmI BB、FokI FF以及FokI f等位基因型與腎癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，然而在高加索人中并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。

VDR的基因多態(tài)性與腫瘤作用機(jī)制仍不明確，目前普遍認(rèn)為VD及其類似物是通過VDR介導(dǎo)把腫瘤細(xì)胞的生長周期固定在G0/G1期，阻止其進(jìn)入s期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

5.小結(jié)

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，很多國家和地區(qū)普遍存在VD不足的現(xiàn)象，且較多研究發(fā)現(xiàn)與多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展顯著相關(guān)。而在與腎癌的研究中，盡管VD的相關(guān)研究將腎癌的預(yù)防和治療推入了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，仍需要開展更多的前瞻性干預(yù)實(shí)驗(yàn)為VD在腎癌的預(yù)防和治療上提供更多的直接證據(jù)。目前，體內(nèi)外的研究證實(shí)，VD具有機(jī)制腫瘤增殖、促進(jìn)凋亡、抑制分化、抑制腫瘤血管侵犯等作用，也有其他實(shí)驗(yàn)認(rèn)為VD通過對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)間接對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。盡管如此，VD對(duì)腫瘤預(yù)防和治療的關(guān)鍵機(jī)制仍尚未可知。為了更好地應(yīng)用vD于腎癌的預(yù)防與治療，腎癌發(fā)生發(fā)展過程中vD結(jié)合蛋白以及vD受體介導(dǎo)的信號(hào)通路也是未來研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)。雖然vD制劑的應(yīng)用給Rcc的治療與預(yù)防翻開了新的篇章，但在實(shí)際應(yīng)用中如仍無法避免不良反應(yīng)，仍亟待開發(fā)臨床實(shí)用的VD制劑，充分發(fā)揮抗腫瘤作用。綜上所述，VD在腎癌的預(yù)防和治療上具有較好的研究與應(yīng)用前景，進(jìn)一步深入了解與分析兩者之間的相關(guān)機(jī)制并進(jìn)行廣泛的臨床干預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)于未來腎癌的預(yù)防和治療具有重要意義。