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重組牛堿性成纖維細胞生長因子對角膜內皮細胞密度低下患者白內障術后角膜內皮的保護作用△

2023-06-14 01:35:04劉憶南蔡宏媛陳曉勇
眼科新進展 2023年6期
關鍵詞:患眼滴眼液乳化

劉憶南 蔡宏媛 洪 晶 陳曉勇

白內障是一種嚴重影響視覺質量的眼科疾病,隨著社會經濟的發(fā)展,其手術率逐年上升[1]。白內障的手術方式分為囊外摘除、囊內摘除和超聲乳化吸除等,后者以手術損傷小、操作時間短等優(yōu)點,成為目前白內障手術的主流術式。但即便如此,超聲乳化術仍難以避免對角膜內皮造成損傷。據(jù)報道,一次超聲乳化所致角膜內皮細胞的丟失率為10.7%左右[2]。對于大部分患者,少量的角膜內皮細胞丟失并不影響術后的療效,但對于角膜內皮細胞密度(ECD)低下的患者,存在術后角膜內皮失代償導致不可逆角膜水腫的風險。

目前臨床上并無確切有效的藥物證實對角膜內皮細胞的修復有明確作用。而體外研究發(fā)現(xiàn),重組牛堿性成纖維細胞生長因子(re-bFGF)能促進角膜內皮細胞的增殖[3]。我們將re-bFGF滴眼液應用于ECD低下的白內障患者,獲得了較好的療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性隊列研究。選取2019年9月至2022年4月在北京大學第三醫(yī)院眼科就診、擬行超聲乳化白內障吸除術且合并ECD低下的患者80例(90眼)為研究對象,本研究經北京大學第三醫(yī)院倫理委員會批準[(2019)醫(yī)倫審第(407-01)號],所有患者或代理人均已簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準納入標準:(1)年齡60~80歲的白內障患者;(2)根據(jù)LOCS III晶狀體混濁分類系統(tǒng)晶狀體核分級為2~3級,擬行超聲乳化白內障吸除術;(3) ECD為500~1500個·mm-2。排除標準:(1) 3個月內接受過內眼手術;(2)青光眼眼壓控制不佳,非接觸眼壓>21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg);(3)角膜緣干細胞缺失;(4)有眼內植入物,如有晶狀體眼人工晶狀體、硅油等;(5)合并全身系統(tǒng)性免疫疾病,如類風濕等;(6)無法完成所有隨訪者。

1.3 分組方法采用隨機數(shù)字表法將入組患者分為試驗組41例 (45眼)和對照組39例(45眼)。試驗組術后應用re-bFGF滴眼液(珠海億勝生物制藥有限公司),對照組術后應用1 g·L-1玻璃酸鈉滴眼液(德國URSAPHARM Arzneimittel GmbH公司),均為每日4次滴術眼,均使用至術后6個月。此外,兩組患者術后均接受常規(guī)抗炎治療:10 g·L-1醋酸潑尼松龍滴眼液(愛力根愛爾蘭制藥公司)、5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液(日本參天制藥公司)、1 g·L-1雙氯芬酸鈉滴眼液(沈陽興齊制藥公司),均為每日4次滴術眼,每周遞減1次至術后1個月停藥。

1.4 手術方法所有手術均由同一位經驗豐富的白內障??剖中g醫(yī)師操作,給予超聲乳化白內障吸除聯(lián)合人工晶狀體植入術標準化治療。手術應用Centurion超聲乳化系統(tǒng)(美國愛爾康公司),參數(shù)設置如下:液流抽吸速度為40 mL·min-1,負壓為400 mmHg,能量為50%,眼壓85 cmH2O。采用正上方3.0 mm自閉性角鞏膜緣切口,前房注入黏彈劑(DuoVisc黏彈劑,美國愛爾康公司)后連續(xù)環(huán)形撕囊,水分離晶狀體皮質及核,超聲乳化晶狀體核,在注吸殘余皮質后,植入TECNIS ZCB00 (美國強生全視公司)人工晶狀體,水密切口。記錄術中平均超聲能量和有效超聲時間。

1.5 檢查指標所有患者均進行常規(guī)白內障術前及術后檢查。術前和術后1個月、3個月、6個月分別使用前節(jié)OCT(Casia 2,Tomey,日本Nagoya公司)測量中央角膜厚度(CCT);使用共聚焦顯微鏡(Confoscan 4,意大利Nidek Technologies公司)觀察角膜內皮細胞,同時記錄角膜中央?yún)^(qū)及距離中心點 3 mm 的3點、6點、9點、12點鐘位ECD,并對比分析。前節(jié)OCT和共聚焦顯微鏡檢查均由同一位經驗豐富的技術員完成。同時記錄最佳矯正遠視力(BCDVA)(轉換為logMAR視力記錄)和不良反應發(fā)生情況等。

2 結果

2.1 兩組患者基線數(shù)據(jù)及術中數(shù)據(jù)比較試驗組與對照組患者間年齡、性別、眼別、前房深度、晶狀體核硬度分級、眼部合并癥或病史相比,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。試驗組與對照組患者間術中平均超聲能量和有效超聲時間相比,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表1) 。

表1 試驗組和對照組患者基線資料及術中參數(shù)比較

2.2 共聚焦顯微鏡檢查結果共聚焦顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn),試驗組患眼術后不同時間角膜內皮細胞形態(tài)及密度均較術前變化不明顯,對照組患眼術后角膜內皮細胞變大且大小不一,部分失去規(guī)則的正六邊形形態(tài)(圖1)。術后1個月、3個月、6個月試驗組患眼的ECD均較術前變化不顯著,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05);對照組患眼術后各時間點ECD均較術前顯著下降,差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。術后1個月、3個月、6個月試驗組與對照組患眼的ECD相比,差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)(表2)。

圖1 試驗組和對照組患眼術前及術后不同時間共聚焦顯微鏡檢查結果 試驗組患眼術后不同時間角膜內皮細胞形態(tài)及密度均較術前變化不明顯,對照組患眼術后角膜內皮細胞變大且大小不一,部分失去規(guī)則的正六邊形形態(tài)。

表2 試驗組和對照組患眼術前及術后不同時間ECD

2.3 前節(jié)OCT檢查結果前節(jié)OCT檢查可見,對照組患眼術后1個月開始出現(xiàn)顯著的角膜基質水腫伴后彈力層皺褶,而試驗組患眼未見明顯的角膜水腫(圖2)。術后1個月、3個月、6個月,對照組患眼的CCT均較術前升高,差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05);試驗組患眼術后各時間點CCT均較術前變化不明顯,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。術后3個月和6個月,試驗組患眼CCT均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)(表3)。

圖2 試驗組和對照組患眼術前及術后不同時間前節(jié)OCT檢查結果 試驗組患眼術后CCT較術前變化不顯著,對照組患眼自術后1個月起,CCT較術前顯著增厚。對照組患眼術后出現(xiàn)明顯的角膜后彈力層皺褶和角膜基質水腫。

表3 試驗組和對照組患眼術前及術后不同時間CCT

2.4 并發(fā)癥及BCDVA本研究90眼中,88眼(97.8%)術后6個月內未發(fā)生角膜內皮失代償,對照組2眼分別于術后5個月和術后6個月發(fā)生角膜內皮失代償,2眼均行角膜內皮移植術治療。術后1個月、3個月、6個月試驗組和對照組患眼的BCDVA(logMAR)相比差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表4)。

表4 試驗組和對照組患眼術前及術后不同時間BCDVA

3 討論

角膜內皮細胞位于角膜最內層,是由神經嵴產生的單層扁平六角形細胞,健康的角膜內皮在房水和角膜基質之間起到物理屏障作用,能夠防止過多的房水進入角膜基質從而預防角膜水腫的發(fā)生。成人ECD約為3000個·mm-2,且隨著年齡增長逐年減少。在正常生理情況下,包括人類在內的絕大多數(shù)靈長類動物的內皮細胞屬于分化末端的終末細胞,不具備再生能力,因為內皮細胞間有接觸抑制作用,同時房水中的轉化生長因子-β2(TGF-β2)對細胞周期有抑制作用,使得角膜內皮細胞始終停留在G1期。故角膜內皮細胞一旦出現(xiàn)病理損傷,因其無法再生,周圍的內皮細胞會水平延展來修補內皮細胞的缺損,導致內皮細胞密度下降。當人ECD下降到約500個·mm-2時,會出現(xiàn)大泡性角膜病變和內皮功能失代償,導致視力嚴重下降。對于角膜內皮失代償導致的大泡性角膜病變,目前臨床上尚無有效的治療藥物,角膜內皮移植術是唯一有效的治療方式。但是,因為角膜供體的來源嚴重不足,而大大限制了角膜內皮移植的臨床應用。

目前臨床上推薦的白內障超聲乳化術前ECD為1500個·mm-2以上[4-6]。然而近年來,白內障術前檢查逐漸精細化,很多角膜內皮疾病的早期患者是在做白內障術前檢查時被確診的,他們中有相當一部分患者的ECD不足1500個·mm-2,相當于處在傳統(tǒng)觀點認為的白內障超聲乳化手術危險區(qū)。但是隨著白內障超聲乳化技術的進步,“1500個·mm-2以下”已不再是超聲乳化手術的絕對禁區(qū)。對于這部分患者,如何在白內障術中和術后保護角膜內皮,幫助患者安全地完成手術和術后恢復,是目前研究的熱點?,F(xiàn)階段比較公認的減少白內障手術對角膜內皮損傷的方法包括:術前控制影響角膜內皮狀態(tài)的全身疾病——糖尿病[7];手術中合理應用低分子量和高分子量黏彈劑的“軟殼技術”[8];以及調整白內障術中超聲乳化流體動力學的參數(shù)設置等[9-10]。

在保護角膜內皮的白內障術后用藥方面,研究主要集中在Rho激酶(ROCKs)上。Okumura等[11]發(fā)現(xiàn),體外培養(yǎng)的人角膜內皮細胞培養(yǎng)基中加入ROCKs抑制劑,可以促進角膜內皮細胞的生長并維持其正常的六邊形形態(tài),同時在體研究中發(fā)現(xiàn),ROCKs抑制劑可以激發(fā)靈長類動物角膜凍傷模型的內皮細胞增殖并恢復正常六邊形形態(tài)[12]。然而,在眼科領域中,ROCKs抑制劑類藥物的研究仍處在臨床前期,至今并未上市。

目前,臨床上并無確切有效的藥物證實對角膜內皮細胞的修復有明確作用。而針對角膜上皮細胞修復的藥物卻較多,其中療效確切的藥物之一為re-bFGF。re-bFGF是一種多肽類的生長因子,和ROCKs類似,re-bFGF對細胞的生物學功能也具有廣泛的調控作用。有研究發(fā)現(xiàn),re-bFGF能激活神經外胚層和中胚層來源的細胞,促進其增殖,所以re-bFGF除了在神經損傷的修復方面有巨大潛力[13]之外,還能夠促進角膜上皮細胞和內皮細胞的增生[3,14]。此外,re-bFGF可以維持體外培養(yǎng)的角膜內皮細胞的生物學特性,適用于離體角膜的貯存[15]。在臨床治療方面,有研究表明,利用re-bFGF滴眼液治療可以顯著縮短白內障手術引起的角膜水腫時間,并促進角膜切口愈合[16-17]。

本研究結果顯示,試驗組患眼術后ECD與術前相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),對照組患眼術后1個月、3個月、6個月ECD均較術前下降,差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。角膜內皮細胞的丟失導致了角膜水腫的發(fā)生,所以可以看到對照組患眼術后1個月、3個月、6個月CCT均較術前顯著增高(均為P<0.05)。此外,術后隨訪6個月,90眼中有2眼發(fā)生了角膜內皮失代償?shù)膰乐夭l(fā)癥,且均發(fā)生在對照組。以上結果均說明,re-bFGF對白內障術后的角膜內皮細胞具有保護作用,可減少超聲乳化白內障吸除術造成的ECD下降和術后角膜水腫的發(fā)生。探究其作用機制,既往體外研究發(fā)現(xiàn),re-bFGF是一種高效的促角膜內皮細胞分裂劑[18]。re-bFGF可以選擇性地和角膜內皮細胞中的re-bFGF受體結合,通過磷酸化依賴機制降解周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27Kip1,從而促進磷脂酰肌醇3激酶的激活,使角膜內皮細胞突破G1期進入增殖期[19]。re-bFGF對基底膜和細胞外基質具有良好的親和性,在對兔角膜切片的研究中發(fā)現(xiàn),re-bFGF可以在角膜前彈力層、后彈力層、角膜基質以及角膜緣血管基底膜吸附沉積[20]。但是,因為完整的角膜上皮具有對re-bFGF的屏障作用,re-bFGF在角膜中的穿透性較差,很難到達角膜內皮層和房水中,所以難以和角膜內皮細胞發(fā)生作用。本研究白內障術中在角膜緣做了兩個穿透性切口,溝通了角膜內外表面,為滴眼液中re-bFGF向前房內的轉運提供了有利條件。同時有研究發(fā)現(xiàn),白內障術后的14 d內,角膜上皮發(fā)生改建,術后3 d內角膜上皮水腫增厚,>3~7 d逐漸變薄,>7~14 d才逐漸恢復至術前的厚度[21]。在術后角膜上皮改建期內,其屏障作用可能會發(fā)生改變,從而可能增加對re-bFGF的通透性,為re-bFGF向角膜內皮層的轉運提供了條件。

本研究的不足之處在于:(1)由于臨床上角膜內皮細胞數(shù)量低于1500個·mm-2且眼部無其他嚴重疾病的患者總量較少,本研究的樣本量相對較少,后期可繼續(xù)增大樣本量觀察臨床效果;(2)由于ECD隨年齡不斷衰減,在本身存在角膜內皮病變的患者中衰減速度更快,而本研究隨訪時間僅為術后6個月,所以術后re-bFGF滴眼液對角膜內皮細胞的遠期保護作用仍有待研究。

綜上所述,re-bFGF滴眼液對合并ECD低下患者行超聲乳化白內障吸除術后的角膜內皮有保護作用,可減輕超聲乳化手術造成的ECD下降,減少角膜水腫及術后短期角膜內皮失代償?shù)葒乐夭l(fā)癥的發(fā)生率,為臨床上此類患者術后無藥可用的困境找到一種可行的藥物解決方案。

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