桂秀娟，趙健麗，丁林瀟瀟，柴潔，姚和瑞，汪穎

（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院乳腺腫瘤中心，廣州 510220）

人表皮生長因子受體2陽性（human epidermal growth factor receptor 2 positive，HER2+）乳腺癌占所有乳腺癌的15%～20%，其惡性程度高，易發(fā)生侵襲轉移，預后較差［1］。HER2+乳腺癌中50%患者為激素受體陽性（hormone receptor positive，HR+），即雙陽性或三陽性乳腺癌［2］。目前，美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南［3］對HR+/HER2+轉移乳腺癌優(yōu)先推薦抗HER2靶向聯合化療。盡管抗HER2靶向藥物使患者的預后得到改善，但大部分患者仍會發(fā)生耐藥而導致疾病進展［4］。

伊尼妥單抗（賽普?。┦俏覈灾餮邪l(fā)的抗HER2人源化單克隆抗體，具有與曲妥珠單抗相同的HER2抗原結合親和力和更強的依賴于抗體細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。我院1例晚期HR+/HER2+乳腺癌患者采用伊尼妥單抗聯合吡咯替尼、長春瑞濱治療后達到臨床完全緩解（complete response，CR），治療效果顯著，現報道如下：

1 臨床資料

患者，女，55歲，2019年12月4日因“右乳腺癌術后4年余，胸悶伴氣促1周”于我院乳腺腫瘤中心住院治療。查體結果：ECOG評分2分；右乳缺如，右側胸壁可見長約13 cm手術切口，愈合可；左乳未觸及腫物，雙側腋窩、鎖骨上下未觸及腫大淋巴結。右下肺叩診呈濁音，右下肺未聞及明顯呼吸音，左肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。既往有高血壓病史10余年，否認腫瘤家族史。

2015年11月10日因“乳腺癌”在外院行右乳腺癌改良根治術+右側腋窩淋巴結清掃術。術后病理結果顯示右乳浸潤性導管癌Ⅱ級，腫物最大徑2.0 cm，右側腋窩淋巴結轉移（3/10）。免疫組化結果顯示，ER（+）、PR（+）、HER2（3+）、ki67（30%）。術后給予TCbH方案（脂質體紫杉醇175 mg/m2；卡鉑AUC=6；曲妥珠單抗首次8 mg/kg，后續(xù)6 mg/kg）化療，共6個療程。后序貫曲妥珠單抗輔助治療滿1年（末次使用時間2016年12月），并行右胸壁+右鎖骨區(qū)輔助放療（50 Gy/25 F）及來曲唑輔助內分泌治療（2016年5月至2019年12月）。

我院檢查結果顯示，胸部X線顯示右側胸腔積液、積氣，右肺壓縮30%（圖1A）。白蛋白28 g/L；CA153 253.8 U/mL，CA125 49.7 U/mL。右側胸腔閉式引流、補充白蛋白后氣促癥狀好轉。12月6日復查結果顯示，右側肺、胸膜多發(fā)結節(jié)，考慮轉移，右側胸腔少量積液（圖1B）。骨掃描及頭MR檢查未見異常。

圖1 胸部X片及胸腹部CT影像結果

建議患者行胸膜結節(jié)穿刺活檢，患者拒絕。綜合外院右側乳腺癌手術標本病理結果［右側乳腺浸潤性導管癌，Ⅱ級，未見明確脈管內癌栓及神經侵犯；右側腋窩淋巴結見癌轉移（3/10）］及免疫組化結果［ER約30%（+）、PR約10%（+）、P53（-）、CerbB2（3+）、Ki-67約20%（+）、E-cadherin膜（+）］，患者診斷為右側乳腺癌術后多發(fā)肺、胸膜轉移，Ⅳ期，HR+/HER2+型?；颊邿o病生存期（disease-free survival，DFS）為4年。遵循中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南［5］推薦制定出一線治療方案——TXH方案（多西他賽+卡培他濱+曲妥珠單抗，多西他賽75 mg/m2；希羅達1 000 mg/m2，2次/d，第1天至第14天；曲妥珠單抗首次8 mg/kg，然后6 mg/kg）。治療3個療程后，肺、胸膜轉移病灶明顯減少、縮?。▓D2A、2B），療效評估為部分緩解（partial response，PR）；6個療程后持續(xù)PR（圖2C）。然后繼續(xù)卡培他濱聯合曲妥珠單抗維持治療至2020年12月，期間評估仍為PR。

圖2 患者治療期間療效評估影像結果

由于患者使用卡培他濱期間反復出現Ⅲ級手足綜合征，不能耐受其不良反應，并拒絕繼續(xù)靜脈用藥，故2020年12月20日開始給予吡咯替尼（400 mg口服，1次/d）聯合氟維司群（500 mg 肌注）方案維持治療。2021年4月再次出現胸悶、氣促來我院就診。胸部CT結果顯示右側胸腔大量積液（圖3A）。CA153 238.3 U/mL，CA125 129.3 U/mL。2021年4月30日右側胸腔穿刺置管引流并胸水脫落細胞學檢查，涂片及切片見少量腺癌細胞（量少未能進行免疫組化）。2021年5月6復查CT顯示右側肺、胸膜新發(fā)轉移瘤（圖3B）。療效評估結果顯示，一線無進展生存期（progression-free survival，PFS）為16個月?；颊卟≡钪饕诜渭靶啬ぃ珽COG評分1分，吡咯替尼聯合氟維司群維持4個月后出現進展。制定的二線治療方案為伊尼妥單抗+吡咯替尼+長春瑞濱。

圖3 患者胸部CT檢查結果

患者于2021年5月7日開始伊尼妥單抗（首次8 mg/kg，后續(xù)6 mg/kg）+吡咯替尼（400 mg，1次/d）+長春瑞濱（25 mg/m2，第1天和第8天）方案治療。3個療程后復查顯示肺、胸膜轉移灶明顯減少、縮小，腫瘤指標顯著下降，療效評估為PR。6個療程后評估肺、胸膜轉移病灶未見顯示，腫瘤指標達正常，療效評估為CR?？紤]患者用藥便捷性，第9個療程開始調整長春瑞濱使用方法（25 mg/m2，靜脈給藥，第1天；80 mg/m2，口服，第8天）。然后定期復查，療效評估為持續(xù)CR，患者上述方案已治療18個療程，PFS達14個月，并且還在持續(xù)獲益中，見圖4、表1。不良反應主要為Ⅰ度骨髓抑制及2級腹瀉，安全性及耐受性較好。

表1 患者治療期間腫瘤指標比較

圖4 患者治療期間療效評估CT影像結果

2 討論

2020年全球癌癥統(tǒng)計［6］顯示乳腺癌新發(fā)病例高達230萬例，位居全球首位。HR+/HER2+乳腺癌約占所有轉移性乳腺癌的10%［7］。因同時受到HER2和雌激素兩條信號傳導通路的激活，且兩條通路存在交互作用，可能使腫瘤更易耐藥與進展［8-9］。這類患者一般建議優(yōu)先考慮抗HER2靶向聯合化療，若不適合化療則考慮聯合內分泌治療［3］。

曲妥珠單抗是首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的抗HER2靶向藥物，2015年《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規(guī)范》對于臨床分期為Ⅱ期、ⅢA（僅T3、N1、M0）期、希望降期保乳的HER2+早期乳腺癌患者推薦曲妥珠單抗聯合化療的方案進行新輔助治療。由于本例患者無保乳意愿并拒絕新輔助治療，故2015年11月行手術治療，術后采用標準的TCbH方案（曲妥珠單抗治療滿1年）輔助治療。患者于術后4年出現復發(fā)轉移，屬于曲妥珠單抗敏感人群。SWAIN等［10］研究結果顯示曲妥珠聯合帕妥珠雙靶方案的總生存期（overall survival，OS）達57.1個月，較曲妥珠單靶方案提高了16.3個月（HR=0.69），因此，目前對于曲妥珠單抗敏感人群，曲帕雙靶聯合紫杉類方案是晚期HER2+乳腺癌的一線首選方案。

由于帕妥珠單抗藥物不可及及價格昂貴，2019年CSCO指南［5］對抗HER2一線治療的一級推薦為TXH方案。因此本研究患者一線采用了TXH方案，且療效達到PR。6個療程繼續(xù)XH方案（卡培他濱+曲妥珠單抗）維持治療半年，由于卡培他濱反復引起Ⅲ級手足綜合征，患者耐受性不佳，且患者拒絕靜脈用藥。歐洲晚期乳腺癌國際共識指南［11］指出，HR+/HER2+晚期乳腺癌一線治療有效后可考慮靶向聯合內分泌治療方案維持。吡咯替尼是我國研發(fā)的一類靶向作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和HER2的不可逆雙重受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。XU等［12］研究顯示，與拉帕替尼+卡培他濱相比，吡咯替尼+卡培他濱也可顯著延長PFS（12.5個月vs 6.8個月）。根據吡咯替尼優(yōu)越的療效及良好的安全性，2020年CSCO指南［13］推薦其用于晚期HER2+患者的二線治療。既往TOLANEY 等［14］研究證實阿貝西利+氟維司群+曲妥珠單抗與化療+曲妥珠單抗相比，可以顯著延長HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的PFS（8.3個月vs 5.7個月，HR=0.673）。2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）公布了monarcHER研究的最終總生存結果，OS約延長1年（31.1個月vs 20.7個月，HR=0.71），安全性良好［15］，這提示內分泌聯合抗HER2靶向治療模式在HR+/HER2+晚期乳腺癌中具有重要作用。既往有研究［16］顯示內分泌治療與TKI靶向治療存在協同作用，2020年阿貝西利藥物還未在我國上市，因此為患者選擇了氟維司群聯合吡咯替尼的“免化療”維持治療方案，提高了患者的耐受性和依從性。

CORTéS等［17］發(fā)起的DESTINY-Breast 03研究是全球首個比較德喜曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）與恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2+轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性的隨機對照Ⅲ期臨床試驗。結果顯示，T-DXd顯著提高了患者的PFS（25.1個月vs 7.2個月，HR=0.27）；OS數據尚未完整，但1年的生存率顯示出T-DXd有延長OS的明顯趨勢（94.1% vs 85.9%，HR=0.55），且不良反應安全可控?；谠撗芯拷Y果，2022年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［18］推薦T-DXd作為HER2+晚期乳腺癌二線治療標準方案。伊尼妥單抗是我國自主研發(fā)的創(chuàng)新抗HER2單抗，與曲妥珠單抗有相同的2個Fab段，Fc段重鏈恒定區(qū)第359位、361位氨基酸優(yōu)化修飾。有研究［19］表明，伊尼妥單抗與曲妥珠單抗具有同樣抗HER2效果，同時具有更好的ADCC效應。ADCC效應是通過抗體Fab段識別并結合腫瘤細胞抗原表位，抗體Fc段與NK細胞的Fcγ受體結合、從而激活介導NK細胞殺傷腫瘤細胞的一種免疫殺傷機制。RUGO等［20］研究顯示，Margetuximab與含曲妥珠單抗的治療相比，可降低24%疾病進展風險。該單抗同樣是對Fc段進行了改構，具有了更強的ADCC效應并在一定程度上轉化為患者的生存獲益。邊莉等［21］發(fā)起的HOPES 研究顯示，伊尼妥單抗聯合化療一線治療HER2+復發(fā)轉移性乳腺癌療效和安全性數據與曲妥珠單抗聯合化療的歷史研究數據相當。2022年HOPES 研究［22］晚期一線亞組分析結果顯示，術后復發(fā)轉移一線患者接受伊尼妥單抗聯合化療與化療比較，中位PFS顯著延長（11.1個月vs 3.3個月），疾病控制率（disease control rate，DCR）為93.8%，比對照組提高了34.4%。既往研究［23］顯示TKI靶向藥物可以顯著提高單抗的ADCC效應。CURIGLIANO等［24］研究也證實圖卡替尼聯合曲妥珠單抗、卡培他濱方案與曲妥珠單抗聯合卡培他濱方案相比可延長患者的PFS及OS，說明了小分子TKI聯合大分子單抗治療模式的優(yōu)效性。本例患者在接受吡咯替尼聯合氟維司群維持治療4個月后出現進展，考慮其對吡咯替尼耐藥，但圖卡替尼藥物不可及；因此嘗試伊尼妥單抗+吡咯替尼+長春瑞濱二線方案，患者療效達到CR，PFS達14個月，且安全性可控，生活質量得到保障。更強ADCC效應的伊尼妥單抗聯合吡咯替尼分別結合腫瘤細胞內外雙靶點來抑制HER2通路，起到協同增效作用，為吡咯替尼耐藥患者開拓了新的診療思路。

目前，臨床上對于HR+/HER2+復發(fā)轉移性乳腺癌的一線治療首選化療聯合抗HER2靶向治療，化療有效后可采用內分泌聯合抗HER2靶向治療進行維持，但對后線治療尚無標準的治療方案。臨床上強調個體化治療，即包括化療、靶向治療、內分泌治療等方案的組合序貫給藥?！癆DCC優(yōu)化伊尼妥單抗+吡咯替尼+化療”的治療模式可望成為HR+/HER2+乳腺癌二線治療的方案，其療效可期。隨著更多更強的抗HER2藥物（伊尼妥單抗、吡咯替尼、T-Dxd等）及內分泌靶向藥物（CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑等）的出現，重新對藥物進行排列組合以達到療效與安全性最大化顯得極為重要。最終哪種方案才是HR+/HER2+乳腺癌的最優(yōu)方案，需要更多的臨床研究進一步論證。