王淼，賈青，吳陳亮*（1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，合肥 20012；2. 南通市海門長(zhǎng)三角藥物高等研究院，江蘇 海門 2261；. 上海歐米尼醫(yī)藥科技有限公司，上海 20120）

魚(yú)腥草素鈉（sodium houttuyfonate），化學(xué)名為十二酰乙醛亞硫酸氫鈉，是三白草科植物蕺菜的有效成分——癸酰乙醛與亞硫酸氫鈉的加成物，其生物活性和藥理作用與癸酰乙醛相似，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抑菌、抗病毒、抗腫瘤、保護(hù)心血管等[1]作用。目前，臨床上以魚(yú)腥草素鈉為原料開(kāi)發(fā)了魚(yú)腥草素鈉片和魚(yú)腥草素鈉栓，片劑主要用于治療慢性支氣管炎及其他上呼吸道感染性疾病，栓劑用于治療子宮頸糜爛。

近年來(lái)，鼻腔給藥由于起效迅速、給藥方便、無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)、生物利用度高以及腦靶向作用等特點(diǎn)，成為國(guó)內(nèi)外制劑領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[2]。目前尚未見(jiàn)以魚(yú)腥草素鈉為原料制備鼻噴霧劑的相關(guān)報(bào)道。本研究以魚(yú)腥草素鈉為原料開(kāi)發(fā)了魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑，擬用于治療鼻腔局部炎癥。參照《中國(guó)藥典》、美國(guó)藥典和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）相關(guān)指南，對(duì)自制的魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑的啟動(dòng)/再啟動(dòng)、遞送劑量均一性、霧滴粒徑分布（激光衍射法、撞擊器法）、噴霧模式和羽流幾何學(xué)等噴霧特性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，為后續(xù)魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑的工業(yè)化開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 儀器

XSR205DU/AC（分析天平，精度：十萬(wàn)分之一，梅特勒-托利多儀器有限公司）；LC-20A型高效液相色譜儀[島津國(guó)際貿(mào)易（上海）有限公司]；Andersen級(jí)聯(lián)撞擊器（英國(guó)Westech Instrument公司）；HELOS/BF型激光粒度儀（德國(guó)Sympatec公司）；Mighty Runt自動(dòng)噴射器（美國(guó)Innovasystem公司）；SprayVIEW激光成像系統(tǒng)（美國(guó)Proveris Scientific公司）；Millipore純水系統(tǒng)（默克密理博貿(mào)易有限公司）；鼻腔液體藥用噴霧泵（規(guī)格：100 μL，深圳博納精密給藥系統(tǒng)股份有限公司）；低硼硅玻璃管制螺口瓶[雙峰格雷斯海姆醫(yī)藥包裝（鎮(zhèn)江）有限公司]。

1.2 試藥

魚(yú)腥草素鈉對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100247-202102，含量：99.4%）；魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑（自制，批號(hào)：221129-1，規(guī)格：32 μg/噴、30噴/瓶）；魚(yú)腥草素鈉（西安皓澤生物科技有限公司，批號(hào)：HZ210706，含量：99%）；亞硫酸氫鈉（成都華邑藥用輔料有限公司，批號(hào)：20200901）；無(wú)水葡萄糖（濰坊盛泰藥業(yè)有限公司，批號(hào)：w20200401）；依地酸二鈉（南京化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：181114082c，含量：100.2%）；山梨酸鉀（成都華邑藥用輔料有限公司，批號(hào)：20220701，含量：100.2%）；甲醇（色譜純，上海星可高純?nèi)軇┯邢薰荆?0%四丁基氫氧化銨水溶液（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；水為去離子水。

2 方法與結(jié)果

2.1 魚(yú)腥草素鈉含量測(cè)定

2.1.1 色譜條件[3]色譜柱：Xtimate C8色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-水-10%四丁基氫氧化銨水溶液（65∶35∶0.35，V/V/V）；檢測(cè)波長(zhǎng)：280 nm；柱溫：30℃；流速：1.0 mL·min－1；進(jìn)樣量：20 μL；稀釋液：甲醇-水（70∶30，V/V）。

2.1.2 溶液配制

① 取魚(yú)腥草素鈉對(duì)照品約50 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，用稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液0.5 mL置250 mL量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品工作液。

② 取供試品1瓶，有霧噴出后噴廢3噴。將藥瓶垂直向上放置，使泵的噴頭恰好插入一垂直倒立的25 mL量瓶中，撳壓泵1次，迅速直立量瓶，使藥液流入量瓶底部。用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品工作液。

③ 參照“2.2”項(xiàng)下方法制備不含魚(yú)腥草素鈉的鼻噴霧劑，并按照供試品工作液配制過(guò)程配制空白輔料溶液。

2.1.3 專屬性考察 分別取對(duì)照品工作液、供試品工作液、空白輔料溶液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，記錄色譜圖（見(jiàn)圖1）。結(jié)果顯示空白輔料溶液色譜圖中無(wú)色譜峰與魚(yú)腥草素鈉峰重疊，對(duì)照品工作液和供試品工作液中主峰保留時(shí)間一致，表明該方法專屬性良好。

圖1 方法專屬性考察的高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatogram of method specificity

2.1.4 線性關(guān)系考察 用稀釋液逐級(jí)稀釋對(duì)照品儲(chǔ)備液，制備成質(zhì)量濃度分別為0.05、0.10、0.20、0.49、0.98、1.57、1.96 μg·mL－1的對(duì)照品溶液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析。以質(zhì)量濃度（X，μg·mL－1）為橫坐標(biāo)，峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到魚(yú)腥草素鈉的回歸方程：Y＝8.600×104X＋6.152×102（r＝0.9999）。結(jié)果表明，魚(yú)腥草素鈉在0.05～1.96 μg·mL－1內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

2.1.5 重復(fù)性考察 平行制備6份供試品工作液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。以外標(biāo)法計(jì)算魚(yú)腥草素鈉含量，含量RSD為1.6%，表明該分析方法重復(fù)性良好。

2.1.6 回收試驗(yàn) 平行配制9份空白輔料溶液，分別加入“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品工作液1.3、1.6、1.9 mL，得到魚(yú)腥草素鈉低、中、高質(zhì)量濃度（1.02、1.25、1.49 μg·mL－1）供試品工作液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，計(jì)算回收率。低、中、高質(zhì)量濃度供試品的回收率分別為99.94%、99.71%、99.88%，RSD分別為0.25%、0.19%、0.20%，表明該方法準(zhǔn)確度符合要求。

2.2 鼻噴霧劑的制備

精密稱取魚(yú)腥草素鈉0.16 g，用適量水溶解；精密稱取亞硫酸氫鈉1.00 g、無(wú)水葡萄糖20.00 g、依地酸二鈉0.05 g和山梨酸鉀0.65 g至適量水中，攪拌溶解，合并魚(yú)腥草素鈉溶液和輔料溶液，并用水定量至500 g，攪拌均勻。量取藥液5 mL置低硼硅玻璃管制螺口瓶中，蓋上鼻腔液體藥用噴霧泵，即得。

2.3 啟動(dòng)/再啟動(dòng)

啟動(dòng)/再啟動(dòng)采用重量法和HPLC法進(jìn)行測(cè)試。取魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑3瓶，以相同的力觸發(fā)鼻噴霧劑至有液滴噴出，開(kāi)始記錄噴射重量和次數(shù)，至噴射重量穩(wěn)定，結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可知，該鼻噴霧劑噴射1噴后，從第2噴開(kāi)始，每噴的噴射重量在目標(biāo)噴量（100±10）mg，從第4噴開(kāi)始保持穩(wěn)定。為保證給藥劑量的準(zhǔn)確性，本研究中的鼻噴霧劑在初次給藥時(shí)，需至少噴廢3噴。

圖2 魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑啟動(dòng)時(shí)噴射重量變化Fig 2 Changes in shot weight of sodium houttuyfonate nasal spray during priming

將啟動(dòng)后的樣品于室溫條件下垂直放置，分別間隔0、2、4、7、14 d進(jìn)行再啟動(dòng)測(cè)試，采用HPLC法測(cè)試遞送劑量，每個(gè)間隔時(shí)間測(cè)試3噴，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1數(shù)據(jù)可以看出，間隔14 d時(shí)，第1噴遞送劑量的平均值超出了標(biāo)示量的85%～115%，說(shuō)明放置了14 d的鼻噴霧劑，再次給藥時(shí)不能立刻遞送出準(zhǔn)確劑量。因此，在超出7 d的使用周期后再次給藥前應(yīng)至少噴廢1噴。

表1 再啟動(dòng)測(cè)試結(jié)果( ±s，n＝3)Tab 1 Repriming test ( ±s，n＝3)

表1 再啟動(dòng)測(cè)試結(jié)果( ±s，n＝3)Tab 1 Repriming test ( ±s，n＝3)

遞送劑量/%間隔時(shí)間/d第1噴第2噴第3噴0103.91±2.34103.40±2.69103.90±1.89 2100.78±3.44101.34±1.90101.77±2.27 4101.07±2.68 99.54±4.47 99.54±4.83 7 96.71±2.58 97.67±1.33 98.72±1.45 14 81.88±11.53 95.27±2.00 97.05±1.87

2.4 遞送劑量均一性

遞送劑量均一性是多劑量鼻噴霧劑的主要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之一，包括瓶間遞送劑量均一性和瓶?jī)?nèi)遞送劑量均一性。遞送劑量均一性采用HPLC法進(jìn)行測(cè)試。

取樣品1瓶，有霧噴出后噴廢3噴。將藥瓶垂直向上放置，使泵的噴頭恰好插入一垂直倒立的25 mL量瓶中，撳壓泵1次（第1噴），迅速直立量瓶，使藥液流入量瓶底部。用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。重復(fù)測(cè)定10瓶，共10個(gè)測(cè)定結(jié)果，作為瓶間遞送劑量均一性。10個(gè)測(cè)定結(jié)果的平均值為104.85%，RSD為1.5%，其中最大值為106.58%，最小值為101.84%。

取樣品1瓶，有霧噴出后噴廢3噴。測(cè)試每瓶前段（第1噴）和后段（第30噴）的遞送劑量。重復(fù)測(cè)定5瓶，共10個(gè)測(cè)定結(jié)果，作為瓶?jī)?nèi)遞送劑量均一性。10個(gè)測(cè)定結(jié)果的平均值為105.12%，RSD為1.8%，其中最大值為108.48%，最小值為102.79%。

瓶間和瓶?jī)?nèi)遞送劑量均一性共20個(gè)測(cè)定結(jié)果中，平均值均在標(biāo)示量的85%～115%，且全部測(cè)定值均在標(biāo)示量的80%～120%，表明該鼻噴霧劑給藥劑量穩(wěn)定、準(zhǔn)確。

2.5 霧滴粒徑分布（激光衍射法）

研究中采用自動(dòng)噴射器進(jìn)行觸發(fā)，使用激光粒度儀進(jìn)行霧滴粒徑分布測(cè)試，主要考察D10、D50、D90、Span值和小于10 μm霧滴百分比。

取樣品5瓶，有霧噴出后噴廢3噴。將樣品固定于自動(dòng)噴射器上，并將自動(dòng)噴射器置于激光與鏡頭中央，使激光束能夠穿過(guò)噴射范圍的中心。分別測(cè)定3 cm和6 cm（鼻噴泵噴頭頂端距離激光源中心的垂直距離）下的霧滴粒徑分布，在有效噴次內(nèi)，每個(gè)樣品初始段和末段每個(gè)距離分別測(cè)定3次。

鼻腔定量噴霧泵的一次觸發(fā)可分為形成期、穩(wěn)定期和消退期3個(gè)階段[4]，這3個(gè)階段的霧滴粒徑分布有很大區(qū)別。魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑霧滴粒徑隨時(shí)間變化如圖3所示。

圖3 魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑噴霧過(guò)程Fig 3 Course of sodium houttuyfonate nasal spray

形成期由于是觸發(fā)開(kāi)始階段，霧化壓力和噴霧流速較低，所以形成的霧滴粒徑較大；之后霧滴粒徑變小，進(jìn)入穩(wěn)定期，此時(shí)霧化壓力和噴霧流速處于最優(yōu)狀態(tài)，形成的霧滴粒徑較小且最穩(wěn)定；最后由于定量室變空，霧化壓力和流速降低，霧滴粒徑變大，從而進(jìn)入消退期。通常穩(wěn)定期形成的霧滴粒徑均一且穩(wěn)定，與藥物的治療效果密切相關(guān)，因此本研究對(duì)穩(wěn)定期的霧滴粒徑分布進(jìn)行測(cè)定和分析。

2020年版《中國(guó)藥典》要求鼻用噴霧劑噴出后的霧滴粒子絕大多數(shù)應(yīng)大于10 μm[5]。鼻噴霧劑霧滴粒徑分布結(jié)果如表2所示，霧滴粒徑主要集中分布在14～82 μm，初始段和末段霧滴粒徑分布無(wú)明顯區(qū)別（P＞0.05），符合《中國(guó)藥典》對(duì)鼻用噴霧劑的要求。

表2 魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑霧滴粒徑分布( ±s，n＝3)Tab 2 Droplet/particle size distribution of sodium houttuyfonate nasal spray ( ±s，n＝3)

表2 魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑霧滴粒徑分布( ±s，n＝3)Tab 2 Droplet/particle size distribution of sodium houttuyfonate nasal spray ( ±s，n＝3)

距離/cm編號(hào)D10/μmD50/μmD90/μm小于10 μm霧滴百分比/%Span值初始段-3114.36±0.1832.21±0.2469.44±1.605.35±0.401.71±0.03 2 16.26±0.1136.24±0.3577.74±0.793.49±0.111.70±0.01 3 17.17±0.2537.16±0.5779.36±1.413.03±0.161.67±0.01 4 16.76±0.2937.79±0.4781.05±0.673.32±0.211.70±0.02 5 15.73±0.1535.22±0.2275.36±0.954.29±0.271.69±0.01初始段-6117.66±0.3738.06±0.3567.50±0.143.91±0.421.31±0.02 2 18.40±0.1239.58±0.2171.75±0.183.88±0.181.35±0.01 3 19.55±0.0739.97±0.1571.83±1.113.19±0.321.31±0.02 4 18.50±0.1939.64±0.1872.82±0.323.93±0.021.37±0.02 5 17.45±0.1838.04±0.3268.58±1.863.85±0.361.34±0.03末段-3115.37±0.2333.81±0.4671.98±1.244.36±0.421.67±0.02 2 16.76±0.3338.52±1.3282.40±1.473.15±0.321.70±0.03 3 16.75±0.3037.49±0.6881.05±2.263.14±0.371.71±0.02 4 17.07±0.0338.62±0.1081.95±0.422.78±0.131.68±0.01 5 15.82±0.1034.97±0.1474.18±0.443.76±0.231.67±0.01末段-6116.75±0.1336.81±0.0161.73±0.215.50±0.161.22±0.01 2 18.57±0.1239.73±0.2573.24±1.223.71±0.231.38±0.02 3 19.03±0.2139.76±0.4170.21±0.912.79±0.301.29±0.01 4 18.81±0.1340.51±0.2975.29±4.423.08±0.401.39±0.10 5 17.93±0.3638.37±0.2767.41±0.893.51±0.161.29±0.02

2.6 霧滴粒徑分布（撞擊器法）

通過(guò)Andersen級(jí)聯(lián)撞擊器（Andersen Cascade Impactor，ACI）對(duì)噴霧的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布進(jìn)行研究，主要考察小于9 μm霧滴中藥物含量，從而判斷進(jìn)入氣管等下呼吸道的藥物量百分比。

在F層放上玻璃纖維濾紙，將撞擊器各部件按順序組裝好，調(diào)整流速為（28.3±1.4）L·min－1。用適宜的橡膠接頭將5 L圓底玻璃燒瓶（側(cè)面帶有直徑1.5 cm小孔）與ACI的進(jìn)口端（錐口）連接起來(lái)。取樣品3瓶，有霧噴出后噴廢3噴，每瓶測(cè)試10噴。用250 mL稀釋液清洗回收?qǐng)A底玻璃燒瓶、橡膠接頭、負(fù)1層及其接收盤，作為大于9 μm霧滴的供試品；用50 mL稀釋液清洗回收0～6層和含濾紙的F層，作為小于9 μm霧滴的供試品。分別經(jīng)0.45 μm 親水濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析。結(jié)果顯示，3瓶樣品的回收率分別為101.0%、100.9%、99.3%，大于9 μm霧滴中藥物含量均為100.0%，小于9 μm霧滴中藥物含量均未檢出，表明幾乎無(wú)藥物進(jìn)入氣管等下呼吸道。

2.7 噴霧模式和羽流幾何學(xué)

采用SprayVIEW激光成像系統(tǒng)進(jìn)行噴霧模式和羽流幾何學(xué)測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)圖4。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定儀器的各項(xiàng)參數(shù)，設(shè)置自動(dòng)噴射器觸發(fā)速度和加速度分別為：45 mm·s－1和2500 mm·s－2。取樣品3瓶，有霧噴出后試噴3次。將鼻噴泵固定于自動(dòng)噴射器上，分別測(cè)定噴霧模式和羽流幾何學(xué)，每個(gè)樣品測(cè)定3次。噴霧模式測(cè)試結(jié)果以Dmax、橢圓率和噴霧面積表示（見(jiàn)表3）。羽流幾何學(xué)測(cè)試結(jié)果以噴霧角度和噴霧寬度表示（見(jiàn)圖5及表4）。

表3 魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑噴霧模式( ±s，n＝3)Tab 3 Spray pattern of sodium houttuyfonate nasal spray ( ±s，n＝3)

表3 魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑噴霧模式( ±s，n＝3)Tab 3 Spray pattern of sodium houttuyfonate nasal spray ( ±s，n＝3)

距離/cm編號(hào)Dmax/mm橢圓率噴霧面積/mm2 3120.95±0.241.146±0.010304.2±5.1 220.89±0.421.143±0.015297.5±6.5 320.16±0.241.136±0.011278.2±6.7 6136.00±0.601.237±0.019836.5±23.7 234.65±0.671.174±0.021808.0±17.5 334.57±0.411.187±0.038768.1±28.2

表4 魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑羽流幾何學(xué)( ±s，n＝3)Tab 4 Plume geometry of sodium houttuyfonate nasal spray( ±s，n＝3)

表4 魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑羽流幾何學(xué)( ±s，n＝3)Tab 4 Plume geometry of sodium houttuyfonate nasal spray( ±s，n＝3)

編號(hào)噴霧角度/°噴霧寬度/mm 1 35.2±0.238.31±0.22 2 34.5±0.237.55±0.22 3 31.1±0.433.37±0.44

圖4 不同樣品在不同檢測(cè)距離下的噴霧模式照片F(xiàn)ig 4 Spray pattern images of different samples at different detection distances

圖5 不同樣品的羽流幾何學(xué)照片F(xiàn)ig 5 Plume geometry images of different samples

由圖4可知，不同檢測(cè)距離下鼻噴霧劑的噴霧形狀都比較規(guī)則，接近圓形，且隨著檢測(cè)距離的增加，噴霧形狀無(wú)明顯變化。檢測(cè)距離為3 cm和6 cm的樣品的橢圓率也無(wú)明顯變化，RSD分別為1.0%、3.1%，表明該鼻噴霧劑重現(xiàn)性較好，在各個(gè)方向上的分布比較均勻，有利于藥液在鼻腔中的沉積。

由圖5可以看出，魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑的噴霧以鼻噴泵噴頭為原點(diǎn)，呈扇形分布。由表4可知，噴霧寬度與檢測(cè)距離為6 cm的Dmax值一致，表明噴霧形狀比較規(guī)則。該鼻噴霧劑的噴霧角度為31°～35°，RSD為5.8%，表明該鼻噴霧劑重現(xiàn)性較好。

3 討論

將藥物遞送至鼻腔是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，它取決于許多參數(shù)，如噴霧產(chǎn)生的原理、鼻噴裝置、處方設(shè)計(jì)以及患者因素等[6]。FDA建議通過(guò)遞送劑量、體外沉積等[7-8]方面對(duì)鼻噴霧劑的體外特性進(jìn)行評(píng)價(jià)。多劑量鼻噴霧劑產(chǎn)品，為保證其在使用期間遞送劑量的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，需對(duì)產(chǎn)品的啟動(dòng)/再啟動(dòng)、遞送劑量均一性進(jìn)行考察。遞送劑量是評(píng)估產(chǎn)品使用過(guò)程中實(shí)際遞送劑量與標(biāo)示量差異的重要指標(biāo)。遞送劑量均一性反映了同一批次間不同鼻噴霧泵遞送劑量的差異。通過(guò)對(duì)遞送劑量均一性的控制，保證了藥品使用過(guò)程中遞送劑量的準(zhǔn)確性，避免了單次劑量過(guò)高超過(guò)安全劑量，或者單次劑量過(guò)低達(dá)不到有效劑量。

鼻噴霧劑的噴霧特性對(duì)藥物的吸收和療效有很大影響，特別是霧滴粒徑分布和噴霧模式。鼻噴霧劑的霧滴粒徑分布[9-10]與藥物在鼻腔中的分布與沉積密切相關(guān)。霧滴粒徑太大，易被鼻黏膜表面的纖毛清除；粒徑太小，藥物會(huì)隨呼吸進(jìn)入肺部。因此，采用激光衍射法對(duì)噴霧的霧滴粒徑分布進(jìn)行測(cè)試。除此之外，為保證藥物在鼻腔中的沉積，同時(shí)盡可能減少霧滴進(jìn)入肺部的風(fēng)險(xiǎn)，采用撞擊器法來(lái)檢測(cè)鼻噴霧劑到達(dá)肺部的微小粒子的概率。噴霧模式和羽流幾何學(xué)是評(píng)價(jià)噴霧性能的重要指標(biāo)，主要描述鼻噴霧劑在經(jīng)鼻噴裝置霧化后的氣溶膠形態(tài)。

霧滴粒徑分布（激光衍射法）測(cè)試中，檢測(cè)距離為3 cm和6 cm的霧滴粒徑分布數(shù)據(jù)有細(xì)微差異，可能是因?yàn)闇y(cè)試過(guò)程中霧滴發(fā)生了聚集、蒸發(fā)、二次破裂等[11]原因。檢測(cè)距離為3 cm的D10和D50相對(duì)于6 cm小，可能是因?yàn)槁俚撵F滴在到達(dá)激光束之前會(huì)在短距離內(nèi)沉降，另外，本研究中的鼻噴霧劑為水溶液制劑，霧化過(guò)程中高速的較小霧滴由于蒸發(fā)作用而造成粒徑較??；而檢測(cè)距離為3 cm的D90相對(duì)于6 cm大，可能原因?yàn)闄z測(cè)距離為6 cm的霧滴相對(duì)于3 cm處更分散，大霧滴不易發(fā)生聚集，故霧滴粒徑相對(duì)較小。

鼻噴霧劑藥液的流變學(xué)性質(zhì)也會(huì)影響其噴霧特性，例如：隨著藥液黏度的增加，噴霧霧滴會(huì)增大，而噴霧面積和噴霧角度會(huì)減小[12-13]。本研究中制劑黏度為3.54×10－3Pa·s，與純水黏度相當(dāng)，改變輔料用量，制劑黏度無(wú)明顯變化，故未深入探究黏度對(duì)魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑噴霧特性的影響。

本研究參照《中國(guó)藥典》、美國(guó)藥典以及FDA發(fā)布的相關(guān)指南，對(duì)魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑的啟動(dòng)/再啟動(dòng)、遞送劑量均一性、霧滴粒徑分布（激光衍射法、撞擊器法）、噴霧模式和羽流幾何學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，該鼻噴霧劑的遞送劑量均一性、霧滴粒徑分布均符合《中國(guó)藥典》的要求，具有良好的噴霧形態(tài)。本研究中的噴霧特性評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)魚(yú)腥草素鈉鼻噴霧劑的后續(xù)工業(yè)化開(kāi)發(fā)具有一定的指導(dǎo)意義。