董艷珍，宋滄桑*，李興德，劉璐（. 昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650000；2. 大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 67000）

國(guó)家集中帶量采購(gòu)（以下簡(jiǎn)稱集采）政策通過以量換價(jià)，藥價(jià)明顯降低，減輕了患者的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。然而，大幅度降價(jià)，使有些醫(yī)師和患者主觀上對(duì)集采藥品的臨床療效和安全性存在質(zhì)疑[1-2]。藥品臨床綜合評(píng)價(jià)是藥品供應(yīng)保障決策的重要技術(shù)工具，在藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開展的背景下，積極組織開展集采藥品臨床綜合評(píng)價(jià)工作至關(guān)重要[3]。因此綜合評(píng)價(jià)集采藥品在真實(shí)世界中的臨床使用證據(jù)，明確集采藥品在臨床疾病診治中的應(yīng)用效果，從而打消臨床及患者對(duì)集采藥品的疑慮，提高對(duì)集采藥品的認(rèn)同度和接受度，是保障科學(xué)、合理、安全用藥的重要支撐。

基于此，本研究擬梳理我國(guó)藥品臨床綜合評(píng)價(jià)指南共識(shí)，同時(shí)回顧集采藥品臨床綜合評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，探索集采藥品臨床綜合評(píng)價(jià)體系，以期為集采藥品的合理應(yīng)用提供參考。

1 藥品臨床綜合評(píng)價(jià)指南共識(shí)

近年藥品臨床綜合評(píng)價(jià)快速發(fā)展，國(guó)家多個(gè)政策性文件陸續(xù)發(fā)布[4-5]，均明確要做好藥品臨床綜合評(píng)價(jià)工作。同時(shí)多個(gè)指南和共識(shí)發(fā)布[3，5-22]，詳細(xì)介紹了評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)方法、評(píng)價(jià)維度、評(píng)價(jià)流程、質(zhì)量控制等內(nèi)容，為評(píng)價(jià)工作提供全面、系統(tǒng)、權(quán)威的技術(shù)規(guī)范和流程引導(dǎo)，減少評(píng)價(jià)實(shí)施者的設(shè)計(jì)和實(shí)施負(fù)擔(dān)，節(jié)約評(píng)價(jià)過程中的成本和時(shí)間，對(duì)獲得高質(zhì)量臨床綜合評(píng)價(jià)結(jié)果具有重要的支撐作用，詳見表1。這些指南共識(shí)發(fā)布集中在2021—2022年，說明藥品臨床綜合評(píng)價(jià)在藥品合理應(yīng)用中的重要性愈加凸顯。指南共識(shí)中既包含指導(dǎo)藥品快速評(píng)價(jià)與遴選的量化評(píng)分細(xì)則，也有基于完整證據(jù)的綜合評(píng)價(jià)流程，供評(píng)價(jià)者臨床實(shí)際決策選擇。

表1 我國(guó)藥品臨床綜合評(píng)價(jià)指南共識(shí)Tab 1 Guidelines and consensus for clinical comprehensive evaluation of drugs in China

2 集中帶量采購(gòu)政策下的藥品臨床綜合評(píng)價(jià)

2.1 藥品集中帶量采購(gòu)政策

藥品集中帶量采購(gòu)政策是對(duì)既往藥品集中采購(gòu)制度的重大改革，目的是讓人們以比較低廉的價(jià)格用上質(zhì)量更高的藥品，通過帶量采購(gòu)，以量換價(jià)，為群眾就醫(yī)減負(fù)。目前第7批集采已落地執(zhí)行，涉及31個(gè)治療類別，包括高血壓、糖尿病、抗感染等常見病、慢性病用藥，以及肺癌、肝癌等重大疾病用藥，擬中選藥品平均降價(jià)48%。例如，通過集采，糖尿病患者常用藥阿卡波糖片（拜唐蘋）每盒價(jià)格從61.29元下降至5.42元，降幅91%；治療肝癌的一線靶向藥物侖伐替尼膠囊，集采后每粒平均價(jià)格從108元下降到18元，一個(gè)治療周期可節(jié)約費(fèi)用8100元，使需要治療的患者得到充分的用藥保障[23]。

然而，隨著集采制度化、常態(tài)化實(shí)施，質(zhì)量和價(jià)格問題凸顯。集采降低藥品虛高價(jià)格后，人們對(duì)中選藥品的質(zhì)量非常關(guān)注，并產(chǎn)生一些質(zhì)疑：在低廉的價(jià)格壓力下集采藥品質(zhì)量是否會(huì)打折扣？通過一致性評(píng)價(jià)的集采仿制藥與原研藥是否具有臨床等效性？臨床療效與安全性如何？其次，中選藥品大多是仿制藥，原研藥種類較少，受帶量采購(gòu)的影響，中選藥品價(jià)格的降低會(huì)帶動(dòng)非中選藥品降價(jià)，使藥品價(jià)格整體普遍下降，很多患者有“仿制藥不如原研藥”的認(rèn)識(shí)，在這種情況下更傾向于使用原研藥和進(jìn)口藥，而對(duì)中選藥品接受度不高，但醫(yī)院需要完成中選藥品的帶量任務(wù)，會(huì)減少對(duì)原研藥的采購(gòu)，導(dǎo)致患者需求難以充分滿足。此外，醫(yī)師在患者對(duì)集采藥品的選擇上起重要作用，非集采品種在醫(yī)院長(zhǎng)時(shí)間使用，醫(yī)師對(duì)其安全性和有效性較為了解，形成固定用藥習(xí)慣，對(duì)集采藥品的有效性、安全性持謹(jǐn)慎態(tài)度，導(dǎo)致使用集采藥品的積極性欠佳。吳雅蘭等[1]調(diào)查門診患者對(duì)國(guó)家集采藥品政策的認(rèn)知情況、使用意向及患者拒絕低價(jià)中標(biāo)國(guó)家集采藥品的原因，結(jié)果顯示111例患者（111/297）拒絕低價(jià)集采藥品，最主要原因是認(rèn)為價(jià)格太低，藥品質(zhì)量難以保證?；颊哒J(rèn)知存在偏差，以及認(rèn)可程度不高，阻礙集采政策的常態(tài)化、制度化推進(jìn)。另一項(xiàng)調(diào)研也發(fā)現(xiàn)患者對(duì)藥品治療效果的敏感度遠(yuǎn)高于價(jià)格敏感度[24]。可見醫(yī)師和患者較關(guān)注集采藥品在降低價(jià)格的同時(shí)是否能保證藥品質(zhì)量及療效，是否做到真正意義上的質(zhì)量?jī)?yōu)先。

針對(duì)公眾關(guān)注的集采中選藥品質(zhì)量問題，國(guó)家藥監(jiān)局多措并舉，加強(qiáng)質(zhì)量監(jiān)管，確保中選藥品降價(jià)不降質(zhì)。由于仿制藥具有一定的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，集采藥品多以仿制藥為主，國(guó)家同時(shí)加強(qiáng)了仿制藥一致性評(píng)價(jià)的評(píng)審。藥品一致性評(píng)價(jià)包括藥學(xué)等效性和生物學(xué)等效性評(píng)價(jià)，但通過一致性評(píng)價(jià)，也只能說明它與原研藥具有生物等效性，并不等于臨床等效性。因仿制藥上市前缺乏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期大量臨床數(shù)據(jù)積累，安全性可能無法達(dá)到原研藥的高度。因此有必要開展藥品臨床綜合評(píng)價(jià)，觀察集采藥品臨床療效和安全性，以真實(shí)世界數(shù)據(jù)推動(dòng)集采藥品的遴選和合理使用，為國(guó)家政策和臨床決策提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

2.2 集采藥品臨床綜合評(píng)價(jià)

2.2.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)集采藥品管理專家共識(shí) 2022年6月山東省發(fā)布《集中帶量采購(gòu)政策下山東省調(diào)脂藥物臨床綜合評(píng)價(jià)藥學(xué)專家共識(shí)》[3]，采用百分制量化評(píng)估法，首次針對(duì)涉及集采的調(diào)脂藥物開展快速臨床綜合評(píng)價(jià)，根據(jù)分值形成不同推薦級(jí)別，有助于醫(yī)療機(jī)構(gòu)在集中帶量采購(gòu)背景下合理配備和使用調(diào)脂藥物。《醫(yī)療機(jī)構(gòu)國(guó)家組織集中采購(gòu)藥品管理中國(guó)專家共識(shí)》[25]、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物集中帶量采購(gòu)管理專家共識(shí)》[26]，以及山東省、遼寧省、北京市等醫(yī)療機(jī)構(gòu)落實(shí)藥品集中采購(gòu)政策專家共識(shí)相繼發(fā)布[27-29]，其中均提及鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在集采藥品的管理中開展臨床綜合評(píng)價(jià)，探索并完善集采中選藥品臨床評(píng)價(jià)體系，從臨床實(shí)際用藥需求出發(fā)，充分利用各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，綜合評(píng)估集中帶量采購(gòu)藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性等多維證據(jù)。以評(píng)價(jià)結(jié)果作為指導(dǎo)藥品集采的重要依據(jù)，可以促進(jìn)集采藥品的合理使用，為全國(guó)集采政策實(shí)施提供科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持，切實(shí)有效地推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)落地工作。

2.2.2 國(guó)家指導(dǎo)下的大型集采藥品真實(shí)世界研究

在國(guó)家醫(yī)保局指導(dǎo)下，北京市20家大型三甲醫(yī)院圍繞第一批集采的14個(gè)中選藥品，開展時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)2年、用藥患者樣本量超過11萬例的臨床療效及安全性的真實(shí)世界研究[30]。涉及心腦血管（抗血小板、降壓、降脂）、神經(jīng)精神（抑郁癥、精神分裂癥、癲癇）、慢性乙型病毒肝炎（恩替卡韋）、腫瘤和麻醉劑5大類藥品。每個(gè)藥品的研究都納入了成百上千個(gè)真實(shí)世界的臨床樣本，并根據(jù)臨床指南及醫(yī)院信息系統(tǒng)的大數(shù)據(jù)，選擇具有針對(duì)性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，來對(duì)原研藥和集采仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究：有效性指標(biāo)如血壓、血脂、病毒血清轉(zhuǎn)換率、臨床緩解率等，安全性指標(biāo)如肝功能、腎功能、血液毒性等。同時(shí)在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，采取相應(yīng)措施控制樣本組之間的偏倚，如傾向性評(píng)分匹配等，使組間具有可比性，提高了研究結(jié)果的可信度。研究結(jié)果于2021年陸續(xù)發(fā)布[31-39]，評(píng)價(jià)顯示，在臨床真實(shí)診療環(huán)境中，14個(gè)集采中選仿制藥與原研藥在臨床療效和使用上等效，不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，部分藥品安全性優(yōu)于原研藥；患者使用仿制藥后用藥依從性也很高，提出換為原研藥的情況很少；因療效達(dá)不到預(yù)期效果、需更換為其他藥物的發(fā)生概率和原研藥基本持平。

2.2.3 其他學(xué)者的研究 黃炎清等[40]對(duì)260例長(zhǎng)期服用國(guó)產(chǎn)恩替卡韋治療產(chǎn)生完全病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型病毒性肝炎患者隨訪以評(píng)估集采藥物療效與安全性。156例患者換用集采恩替卡韋治療，24周及48周時(shí)分析病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)變化情況，數(shù)據(jù)顯示集采恩替卡韋的療效和安全性與國(guó)產(chǎn)恩替卡韋相當(dāng)，隨訪觀察期內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)及檢測(cè)結(jié)果異常。特別值得關(guān)注的是，隨著集采工作在全國(guó)展開，越來越多抗菌藥物納入集采范疇。集采中抗菌藥物是國(guó)內(nèi)消耗量最大的藥物，且具有特殊性，治療基礎(chǔ)是對(duì)細(xì)菌的抗菌活性強(qiáng)弱，臨床使用不等效的仿制抗菌藥物不僅可能導(dǎo)致治療失敗，更可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生[41]。多個(gè)學(xué)者對(duì)集采抗菌藥物療效和安全性展開了評(píng)價(jià)，張旭東等[42]結(jié)果證實(shí)集中采購(gòu)莫西沙星注射液在價(jià)格大幅度降低的同時(shí)，治療肺部感染的有效率也基本能達(dá)到非集中采購(gòu)和進(jìn)口藥物標(biāo)準(zhǔn)，且未發(fā)現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，為低收入患者提供了更多的選擇，這與龐婕等[43]的研究是一致的。許惠溢等[44]經(jīng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)集采中選用的頭孢呋辛對(duì)比原研產(chǎn)品具有更高的成本-效果優(yōu)勢(shì)。魯虹等[45]發(fā)現(xiàn)在相同人群和相同給藥方案時(shí)，注射用美羅培南省集采和進(jìn)口品種的血漿濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出不能因價(jià)格低廉，懷疑省集采品種血藥濃度比進(jìn)口品種低、臨床療效欠佳而加大劑量使用的結(jié)論。

綜上，以上真實(shí)世界研究證明集采藥品在降低價(jià)格的同時(shí)保證了藥品質(zhì)量及療效，與原研藥沒有臨床應(yīng)用區(qū)別，確保降價(jià)不降質(zhì)，醫(yī)師和患者都可以放心選擇和使用。也證明運(yùn)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)集采藥品做綜合評(píng)價(jià)的必要性，對(duì)回復(fù)各方對(duì)集采藥品、國(guó)產(chǎn)仿制藥的疑慮以及對(duì)集采政策的持續(xù)推進(jìn)和改進(jìn)有重要的意義。歸納發(fā)現(xiàn)因集采藥品多數(shù)為國(guó)產(chǎn)仿制藥，常與同品種原研藥進(jìn)行對(duì)比，多聚焦在有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性三個(gè)重要維度。另外，發(fā)現(xiàn)集采藥品臨床綜合評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)來源多是回顧性收集真實(shí)世界臨床患者用藥信息，如醫(yī)院電子信息病歷系統(tǒng)、醫(yī)院處方數(shù)據(jù)等。基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的集采藥品評(píng)價(jià)及證據(jù)可反映集采藥品在患者中的真實(shí)治療情況。我國(guó)多個(gè)指導(dǎo)原則支持真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用在藥品研發(fā)、審評(píng)、使用、評(píng)價(jià)等流程中，涉及真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)來源及適用性、數(shù)據(jù)治理（信息保護(hù)與數(shù)據(jù)安全、數(shù)據(jù)提取、清洗、轉(zhuǎn)化、傳輸與儲(chǔ)存）、偏倚考慮、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、質(zhì)量控制等，為真實(shí)世界數(shù)據(jù)更好轉(zhuǎn)化為證據(jù)提供指導(dǎo)[46-48]。

3 小結(jié)

集采政策是一項(xiàng)國(guó)家高度重視的利國(guó)惠民的改革創(chuàng)新舉措。隨著集采工作常態(tài)化制度化開展，相關(guān)部門應(yīng)加強(qiáng)藥品臨床綜合評(píng)價(jià)的學(xué)習(xí)培訓(xùn)，建立相應(yīng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)，持續(xù)開展大規(guī)模、多中心的集采中選藥品真實(shí)世界研究，為臨床醫(yī)師和患者放心使用集采藥品提供參考，為集采政策更好地推進(jìn)與實(shí)施提供有力的循證數(shù)據(jù)支持。