郭恒，李丹丹，溫愛萍，程晟，李哲，王維娜，李新剛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050）

老年人常共患多種疾病，由此產(chǎn)生的多重用藥可導(dǎo)致有害藥物相互作用的增多及藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的增加[1-2]。血脂異常是我國老年人的常見疾病，總體發(fā)病率為47%[3]。他汀類藥物是治療血脂異常的主要藥物[4]，與多種藥物存在潛在藥物相互作用[5]。本研究利用“醫(yī)院處方分析合作項目”數(shù)據(jù)庫，抽取2016年至2021年9座城市160余家醫(yī)院老年患者的門診處方，對老年患者處方中他汀類藥物的潛在藥物相互作用進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會“醫(yī)院處方分析合作項目”。每季度隨機(jī)抽取10 d門急診處方及住院醫(yī)囑信息。目前已有9座城市160余家醫(yī)院參加該項目。本研究利用該項目2016—2021年的門診處方數(shù)據(jù)，抽取滿足以下條件的處方并提取處方信息（患者編碼、性別、年齡、處方編號、處方時間、醫(yī)院等級、藥品通用名、藥品規(guī)格、用法用量）：① 患者年齡≥65歲[6]；② 含有他汀類藥物的處方，以及該處方患者同時開具的所有處方。數(shù)據(jù)已進(jìn)行脫敏處理，不包含患者個人敏感信息。

1.2 研究指標(biāo)及方法

① 潛在藥物相互作用：根據(jù)Lexicomp藥物相互作用數(shù)據(jù)庫判斷患者開具的他汀類藥物與同時開具的其他藥物間的潛在相互作用，并對存在的D類（建議調(diào)整治療）及X類（避免合用）相互作用進(jìn)行記錄并分析。同時，查閱最新版他汀類藥物產(chǎn)品說明書，提取其中針對合并用藥時推薦的日最大劑量，并篩選超出該推薦劑量的處方。本研究中，將同一位患者單次就醫(yī)開具的全部處方記為1處方例次，并將其中所有藥品納入潛在相互作用分析。

② 分析內(nèi)容：使用sql server 2019數(shù)據(jù)庫軟件分析患者基本信息及存在的D、X類相互作用情況，使用R 4.2進(jìn)行Logistic回歸及其他統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究篩查了160余家醫(yī)院2016年至2021年65歲及以上的老年患者共20 665 525例次就診的門診處方，收集了使用他汀類藥物老年患者2 733 777例次的門診處方，涉及7種他汀藥物，占比13.23%，其年度占比變化見圖1。收集到的處方中90.93%由三級醫(yī)院開具，7.65%由二級醫(yī)院開具，1.42%由一級醫(yī)院開具。將單次取藥處方中他汀類藥物規(guī)格乘以取藥數(shù)量得到單次取藥總劑量，其時間變化情況見圖2。納入患者中男女比例為1.12∶1，年齡中位數(shù)75（四分位間距：69～81）歲，處方合用藥物數(shù)量中位數(shù)為4（四分位間距：2～5）種。根據(jù)Lexicomp藥物相互作用數(shù)據(jù)庫（查詢時間2022年6月），結(jié)合本研究中涉及的藥物，提取藥物相互作用分級目錄，結(jié)果見表1。各種他汀類藥物處方例次占比隨時間分布情況見表2。

表1 本研究中與他汀類藥物存在潛在相互作用的藥物Tab 1 Drugs with potential interactions with statins in this study

表2 2016—2021年他汀類藥物處方例次占比(%)Tab 2 Proportion of statins prescriptions from 2016 to 2021 (%)

圖1 2016—2021年他汀類藥物處方例次占比（%）Fig 1 Proportion of statin prescriptions from 2016 to 2021（%）

圖2 2016—2021年各種他汀類藥物單次取藥總劑量（mg）Fig 2 Total dosage of statins in a single prescription from 2016 to 2021（mg）

2.2 潛在藥物相互作用情況分析

2.2.1 潛在藥物相互作用基本情況 本研究中共有37 584例次處方被篩查出存在他汀類藥物的潛在相互作用。處方存在D類相互作用35 407例次，存在X類2262例次，同時存在D類及X類85例次。

可與他汀類藥物產(chǎn)生相互作用的藥物種類、作用機(jī)制、相互作用級別及相應(yīng)的處方例次分布見表3。同一處方例次中出現(xiàn)多個潛在相互作用將分別計入各自項下。部分藥物與他汀類藥物合用時，說明書對他汀類藥物的最大日劑量進(jìn)行了推薦，這些藥物潛在相互作用處方為32 335例次，其中他汀日用量超過說明書推薦量的處方共12 717例次，占比39.33%。超過每日最大推薦量的具體藥物處方占比也分別列入表3相應(yīng)項下。

表3 引起他汀類藥物潛在相互作用的處方例次分布Tab 3 Distribution of prescription with potential interactions with statins

2.2.2 影響潛在藥物相互作用的因素 納入性別、年齡、合用藥數(shù)量，構(gòu)建影響藥物相互作用的多因素二元Logistic回歸，見圖3。結(jié)果顯示相對于男性患者，女性的潛在藥物相互作用風(fēng)險更高（OR＝1.18，95%CI1.16～1.21，P＜0.001）。

圖3 影響潛在藥物相互作用的多因素二元Logistic回歸分析Fig 3 Multivariable binomial Logistic regression analysis of potential interactions

相對于65～74歲患者，75～84歲（OR＝1.03，95%CI1.01～1.05，P＜0.05）患者的潛在藥物相互作用風(fēng)險略增加，85～94歲（OR＝0.96，95%CI0.93～0.99，P＜0.05）患者的風(fēng)險降低；95歲及以上患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

相對于合用2種藥物的患者，隨著合用藥數(shù)量的增加，其潛在藥物相互作用風(fēng)險也在增加：3種（OR＝2.23，95%CI2.12～2.34，P＜0.001），4種（OR＝3.24，95%CI3.10～3.40，P＜0.001），5種（OR＝4.15，95%CI3.96～4.34，P＜0.001），5種以上（OR＝5.47，95%CI5.23～5.72，P＜0.001）。

3 討論

近30年來，我國血脂異常發(fā)病率顯著增加，2012年我國成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%[4]。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的處方占比近年來也在不斷增加[7]，本研究也得到了類似的結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)2016—2018年他汀類藥物處方占比由12.66%增加到了14.05%，之后小幅下降至2020年的12.52%，2021年又回升至12.73%。2019年后占比波動的部分原因可能與新型冠狀病毒感染疫情后出臺的長處方政策有關(guān)[8]，客觀上減少了包含他汀類藥物在內(nèi)的慢病處方數(shù)量。雖然處方頻次有所下降，但與之相對應(yīng)的是他汀類藥物單次取藥的總劑量在2020年均出現(xiàn)了一定程度的增加，可以推測他汀類藥物整體使用量并沒有明顯下降?？傊?，他汀類藥物處方的占比較高，其潛在藥物相互作用的整體發(fā)生率為1.38%，不容忽視。

目前，藥物相互作用的判斷與分級并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，常用的判斷依據(jù)包括Lexicomp、Micromedex數(shù)據(jù)庫以及臨床治療指南、藥品說明書等權(quán)威文獻(xiàn)。本研究使用的Lexicomp數(shù)據(jù)庫，分級清晰，更新及時，在國內(nèi)外已廣泛使用[9-11]。然而，本研究使用的Lexicomp數(shù)據(jù)庫在篩查時不依賴于藥物劑量信息，為了保持方法的一致性及結(jié)果的完整性，本研究記錄了所有篩查結(jié)果。作為補(bǔ)充，本研究同時查閱了最新版他汀類藥物產(chǎn)品說明書，參考其中針對特定合并用藥時的他汀類藥物日最大推薦劑量，對超出該劑量的合并用藥處方進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，經(jīng)Lexicomp數(shù)據(jù)庫篩查存在潛在相互作用且有推薦最大日劑量的處方中，39.33%超過了該推薦量。這部分處方不僅進(jìn)一步增加了出現(xiàn)有害藥物相互作用的風(fēng)險，也增加了處方的責(zé)任風(fēng)險，臨床實踐中應(yīng)予以關(guān)注。

氨氯地平/左旋氨氯地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB），被廣泛用于老年高血壓的治療[12]。本研究中，其與辛伐他汀的潛在相互作用出現(xiàn)例次最多，占全部相互作用的76.23%。其中37.77%的辛伐他汀用量超過了說明書及美國心臟病協(xié)會（AHA）的建議：與氨氯地平合用時每日劑量不大于20 mg[13]。其可能的原因是本研究涉及他汀類藥物中，僅辛伐他汀與二氫吡啶類CCB存在D類相互作用，且多項研究指出氨氯地平/左旋氨氯地平處方數(shù)量位居口服二氫吡啶類CCB首位，占比超過50%[14-17]，大量的使用增加了相互作用出現(xiàn)的概率。氨氯地平/左旋氨氯地平是細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶抑制劑，而辛伐他汀為CYP3A4 底物，兩者合用會使后者的暴露量增加，進(jìn)而增加其發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險[18]。

本研究篩查出的潛在藥物相互作用涉及了多種機(jī)制，主要包括抑制CYP3A4及CYP2C9酶，抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）1B1，抑制乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等。研究顯示辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4和CYP2C8代謝；匹伐他汀和氟伐他汀由CYP2C9代謝；瑞舒伐他汀僅約10%進(jìn)行代謝，是CYP酶的弱底物，主要由CYP2C9參與；普伐他汀幾乎不被CYP酶代謝[19]。藥物可以通過抑制特定CYP酶抑制相應(yīng)他汀藥物的代謝，增加其血漿濃度，進(jìn)而增加其發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險。與此同時，多數(shù)他汀類藥物經(jīng)過OATP1B1轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞內(nèi)[20]。若其活性受到抑制，則肝細(xì)胞內(nèi)藥物濃度將下降而外周循環(huán)中濃度將升高，進(jìn)而導(dǎo)致肌毒性等相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險增加[21]。研究顯示環(huán)孢素A與吉非貝齊可以顯著抑制OATP1B1的活性，且環(huán)孢素A還可抑制CYP3A4活性，兩者合用時需特別注意[20]。此外，BCRP可轉(zhuǎn)運多種內(nèi)外源物質(zhì)進(jìn)入膽汁排泄，其活性受到抑制也可導(dǎo)致外周循環(huán)中藥物濃度升高，增加不良反應(yīng)風(fēng)險，已知受影響的他汀類藥物包括匹伐他汀和瑞舒伐他汀[19，22]。

老年人常存在多病共存的情況，聯(lián)合用藥比例較高，而多藥聯(lián)合治療會增加有害藥物相互作用的風(fēng)險。研究顯示，美國老年人平均使用10種藥物[23]，歐洲50%的80歲以上老年人使用6種以上藥物[24]，韓國使用超過6種藥物的老年人占比86.4%[25]，中國香港地區(qū)使用超過5種藥物的老年人占比65%[26]。中國大陸地區(qū)老年人平均患有6種疾病，同時使用3種藥物的老年人占50%，4～6種的占25%[27]。本研究中，50%以上老年人使用4種以上藥物，25%以上老年人使用5種以上藥物。與此同時，既往研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥品種越多，有害藥物相互作用發(fā)生的風(fēng)險越高：合用5種時發(fā)生率為4.2%，6～7種為7.4%，11～15種為24.2%，16～20種為40.0%，21種及以上為45.0%[27]。

本研究尚存在一定的局限性。首先，Lexicomp數(shù)據(jù)庫在不斷更新，本研究僅代表查詢時間的相互作用情況；其次，本研究中部分非禁忌的D類潛在藥物相互作用未能找到明確的合用推薦劑量，其臨床意義需要結(jié)合實際用量進(jìn)一步研究；最后，因數(shù)據(jù)內(nèi)容的限制，某些可能影響潛在藥物相互作用發(fā)生的因素，如合理用藥軟件的使用、臨床藥師數(shù)量等未能納入分析，今后可對上述因素進(jìn)行進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

老年患者使用他汀類藥物時存在發(fā)生潛在藥物相互作用的風(fēng)險，臨床工作者需要給予足夠的重視。