何長健 張文昶 丁春華

淀粉樣變性(amyloidosis)是一種蛋白質(zhì)錯誤折疊的疾病,其特征是可溶性前體蛋白在細(xì)胞外沉積,以不溶性纖維的形式聚集,導(dǎo)致細(xì)胞或組織損傷,最終使器官功能障礙。其可累及全身各個系統(tǒng),以心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis,CA)較其他系統(tǒng)更為常見。CA的臨床表現(xiàn)多樣,常表現(xiàn)為限制型心肌病和心力衰竭(簡稱“心衰”),后者通常是CA患者死亡的主要原因[1]。CA還可引發(fā)各種心律失常,其表現(xiàn)可從緩慢性心律失常到心房顫動(簡稱“房顫”)甚至是心原性猝死[2-3],其中房顫是CA最常合并的心律失常[4]。

目前已鑒定出30多種不同類型的淀粉樣蛋白,較為常見的可引起CA的是免疫球蛋白輕鏈衍生物淀粉樣變性(immunoglobulin light chain amyloidosis,AL),其次是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(amyloid transthyretin,ATTR),后者可分為遺傳型(mutant transthyretin,ATTR-m)和野生型(wild-type transthyretin,ATTR-wt),正越來越受到關(guān)注。ATTR-wt相對常見,且常伴房顫發(fā)生。還有一種特殊類型的淀粉樣變性——孤立性心房淀粉樣變性(isolated atrial amyloid,IAA),其僅存在于心房,并被認(rèn)為是衰老的結(jié)果,隨著年齡增長,發(fā)病率會增加[5]。

近年來,隨著診療意識的提高和篩查手段的改進(jìn),CA的患病率較前有所增加。據(jù)估計,其患病率為每100 000人年18～55例,占心衰住院人數(shù)的13%以上[3]。心內(nèi)膜活檢是確診CA的金標(biāo)準(zhǔn),無創(chuàng)檢查如心臟磁共振已被證實有助于CA的早期發(fā)現(xiàn)與診斷,并且99mTc-DPD核素顯像對CA也有很好的診斷效果[6-7]。與此同時,改善CA患者生活質(zhì)量和延長生存期的治療方法已經(jīng)出現(xiàn),CA患者獲得了較以往更長的預(yù)期壽命和更高的生活質(zhì)量。因此,CA合并心律失常的治療正在成為電生理醫(yī)生們越來越感興趣的話題,尤其是合并房顫的管理,受到越來越多的重視。然而,此類患者的管理極具挑戰(zhàn),他們往往難以耐受心室率和節(jié)律控制藥物,并且有較高的左心房血栓發(fā)生率;此外,導(dǎo)管消融的時機(jī)及對此類患者的臨床獲益尚不明確。因此,本文旨在圍繞CA合并房顫的發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制及其臨床管理進(jìn)行概述。

1 CA合并房顫的發(fā)生率及其預(yù)后

一方面,由于樣本量及研究人群的不同,房顫在CA中的發(fā)生率不盡相同。另一方面,由于CA的類型和心臟受累程度的不同,房顫發(fā)生率及患者預(yù)后也有所不同。通常來說,在ATTR-wt患者中房顫最常見,其次為ATTR-m、AL和IAA患者[8]。Mints等[9]研究發(fā)現(xiàn),70%的ATTR-wt患者發(fā)生了房顫,并且房顫患者較非房顫患者舒張功能障礙更嚴(yán)重。研究還發(fā)現(xiàn),房顫似乎并不降低CA患者的生存率。在另一項回顧性研究中,幾乎約2/3的CA患者合并了房顫,并且房顫在ATTR-wt中比在AL或ATTR-m中更常見;然而,無論何種類型的CA,房顫及其亞型對CA患者的總死亡率和心血管死亡率并無顯著影響[10]。Donnellan等[11]研究發(fā)現(xiàn),房顫在ATTR-CA患者中發(fā)病率約為69%,同樣,房顫的存在對ATTR-CA患者的存活率也無顯著影響。得出上述結(jié)論的原因之一可能是既往研究的樣本量以及人群不同,并且,心臟內(nèi)淀粉樣蛋白沉積的負(fù)面作用以及心功能不全的進(jìn)展可能掩蓋了房顫所帶來的危害。與前人研究不同的是,近期多項研究表明房顫對于CA患者來說是雪上加霜。Isath等[4]基于美國全國住院患者樣本庫進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),在145 920例CA住院患者中,房顫的發(fā)生率在所有心律失常中居首位(25.4%)。房顫的發(fā)生與較差的住院結(jié)果、較長的住院時間和較高的住院費用相關(guān)。在另一項來自美國的橫斷面研究中,共納入2 997例CA患者,其中918例(30.6%)合并房顫,研究顯示房顫與較高的住院死亡率(7.9%比3.4%)和其他不良臨床結(jié)局(心血管發(fā)病率、出血、腎功能衰竭)相關(guān),研究者認(rèn)為優(yōu)化CA合并房顫的治療可能有助于改善預(yù)后[12]。Abe等[13]發(fā)現(xiàn),52%的CA患者合并房顫,并且其慢性心衰急性加重的發(fā)生率明顯高于單純CA患者(55.6%比48.3%,P<0.001),但住院死亡率、卒中發(fā)生率和總費用之間無統(tǒng)計學(xué)差異(均為P>0.05)。近期,Bukhari等[14]進(jìn)行的小樣本回顧性研究中,ATTR-wt患者有很高的房顫患病率(88%),并且ATTR-wt的存在是獨立于CHA2DS2-VASc評分和左房容積指數(shù)的血栓栓塞事件的預(yù)測因子。此外,Bhakhri等[15]研究發(fā)現(xiàn),IAA可能與心臟手術(shù)后的不良結(jié)局有關(guān),IAA患者術(shù)后早期房顫發(fā)病率增加,長期存活率降低。最近的一項研究表明,房顫可能影響近一半的CA患者,且出現(xiàn)房顫的CA患者癥狀更嚴(yán)重,合并癥負(fù)擔(dān)更高,研究者還發(fā)現(xiàn)ATTR-CA是房顫的最強(qiáng)預(yù)測因子[16]。在另一項ATTR患者常規(guī)動態(tài)心律監(jiān)測的研究中,約有一半的房顫/房撲是通過動態(tài)監(jiān)測偶然診斷出來的,研究表明,使用動態(tài)監(jiān)測來篩查ATTR患者可能是有益的,他們具有相當(dāng)高的房顫患病率,并且可能代表了一個獨特的亞組[17]。

基于目前的研究,關(guān)于房顫對CA患者死亡率及預(yù)后的影響常常因研究樣本量及CA類型的不同而得出不同的結(jié)論。房顫對于CA患者是否雪上加霜,以及房顫的管理能否為CA患者帶來進(jìn)一步的臨床獲益,確切的研究結(jié)論還有待進(jìn)一步大型的前瞻性研究加以證實。然而,不容置疑的是,房顫在CA患者中的出現(xiàn)會對其臨床穩(wěn)定性產(chǎn)生重大影響,心房失去同步收縮將導(dǎo)致心排血量的顯著下降及心房壓力的增加,這通常與新出現(xiàn)或惡化的心衰癥狀有關(guān),進(jìn)而為患者帶來不利影響。

2 CA患者房顫的發(fā)生機(jī)制

CA患者常常在左心房無擴(kuò)大時即發(fā)生房顫,提示房顫的發(fā)生存在著復(fù)雜的病理生理過程,其中多個環(huán)節(jié)不同程度地?fù)p害了左心房的功能和結(jié)構(gòu),增加了房顫的風(fēng)險[18]。在ATTR和AL患者中,往往是心室和心房共同受累。來自日本的一項研究發(fā)現(xiàn),在CA早期,淀粉樣蛋白的沉積已經(jīng)從心房和心室同時開始,許多患者在達(dá)到晚期病理階段之前可能已經(jīng)有一段以轉(zhuǎn)甲狀腺素樣淀粉蛋白和心鈉素樣淀粉蛋白共同定位的心房主要沉積期[19]。這些病理特征可能為認(rèn)識ATTR-CA心律失常的發(fā)生提供一定的參考。

現(xiàn)階段,已經(jīng)提出了幾種機(jī)制來解釋CA患者中房顫的高發(fā)病率,包括心房纖維化、淀粉樣蛋白纖維的心房沉積以及心室充盈壓增加導(dǎo)致的左心房擴(kuò)張等。一方面,淀粉樣蛋白的沉積導(dǎo)致左心室僵硬和舒張功能障礙,從而使左房擴(kuò)張,并最終導(dǎo)致心房電、機(jī)械重構(gòu)和房顫的發(fā)生;另一方面,淀粉樣蛋白也可直接影響左房壁,降低心房收縮力,導(dǎo)致左房擴(kuò)大和左心室充盈障礙[20-21]。左室受限及充盈壓升高(心室內(nèi)淀粉樣蛋白浸潤)和左房收縮障礙(心房內(nèi)淀粉樣蛋白浸潤)相結(jié)合,可能是CA患者左房擴(kuò)大和功能障礙的主要決定因素,從而導(dǎo)致了房顫的發(fā)生與發(fā)展。在一項少見的從組織學(xué)及超聲角度對ATTR-CA患者的左心房功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行系統(tǒng)評估的研究中,Bandera等[22]發(fā)現(xiàn),在心房標(biāo)本中,存在廣泛的淀粉樣蛋白浸潤,這導(dǎo)致心房正常結(jié)構(gòu)喪失、血管重構(gòu)、毛細(xì)血管破裂等相關(guān)改變;轉(zhuǎn)甲狀腺素樣淀粉蛋白的心房浸潤亦使得心房僵硬程度顯著增加,并且與患者不良預(yù)后獨立相關(guān)。

3 CA合并房顫的管理

3.1 栓塞及抗凝治療

CA患者的血栓形成機(jī)制被認(rèn)為是心房重構(gòu)、收縮功能障礙及高凝狀態(tài)和血液瘀滯共同作用的結(jié)果。已有研究表明,CA患者即使在竇性心律下,左心房功能也是嚴(yán)重受損的,存在較高的心原性栓塞風(fēng)險[20,23]。心房心肌病既往被認(rèn)為是隱源性卒中的發(fā)病機(jī)制之一,其同樣可能是CA心腔內(nèi)血栓形成的根本原因。從更廣泛的角度來看,房顫可能不是血栓栓塞的主要原因,而是心房心肌病的標(biāo)志之一。心房心肌病本身才是血栓栓塞的潛在決定因素[23]。因此,無論房顫存在與否,CA患者都是血栓栓塞的高危風(fēng)險人群。然而,對于不合并房顫的CA患者的抗凝啟動時機(jī)及其臨床凈獲益尚不清楚,還需更深入的研究。

CA合并房顫患者血栓栓塞風(fēng)險進(jìn)一步增加。他們存在較高的電復(fù)律取消率(28%),主要原因是患者心房血栓的存在[24]。盡管先前的研究表明,CHA2DS2-VASc評分與房顫患者左心耳血栓的發(fā)生顯著相關(guān),然而在CA合并房顫的患者中卻不盡如此。Donnellan等[25]研究發(fā)現(xiàn),在ATTR患者中CHA2DS2-VASc評分似乎與左心耳血栓之間沒有相關(guān)性,他們回顧分析了100例房顫轉(zhuǎn)復(fù)前接受經(jīng)食管超聲心動圖檢查的患者,最終有30例(30%)患者發(fā)現(xiàn)左心耳血栓。令人意外的是,左心耳血栓患者的平均CHA2DS2-VASc評分為(3±1.1)分,而無左心耳血栓患者的平均評分為(4±1.4)分(P=0.14)。在CHA2DS2-VASc評分增加的同時,左心耳血栓的發(fā)生率未顯示出成比例的增加[CHA2DS2-VASc評分中血栓的發(fā)生率為1分(67%),2分(43%),3分(39%),4分(25%),5分(17%),6分(8%),7分(0%)]。此外,關(guān)于CA患者動脈血栓栓塞事件的數(shù)據(jù)有限。近期,Cappelli等[23]報告了一項多中心隊列研究中動脈血栓栓塞的患病率、臨床特征和預(yù)測因素情況。報告顯示,CA中的動脈栓塞并不局限于房顫患者,幾乎1/3的動脈栓塞發(fā)生在竇性心律的患者中,并且CHA2DS2-VASc評分可能是識別竇性心律患者動脈栓塞高風(fēng)險的一種可行工具。

抗凝是房顫治療的關(guān)鍵,但華法林和新型口服抗凝劑(novel oral anticoagulants,NOAC)在CA合并房顫人群中的等效性尚不清楚。在近期的一項對CA合并房顫患者抗凝治療的回顧性分析中,合并房顫的CA患者卒中風(fēng)險增加,接受華法林治療的患者與接受NOAC治療的患者相比,卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。此外,從卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、大出血或死亡的綜合結(jié)果來看,使用華法林與接受NOAC治療的患者無統(tǒng)計學(xué)差異[26]。另一項研究結(jié)果顯示,與華法林相比,因心衰和新發(fā)房顫入院的CA患者在使用 NOAC 時結(jié)局更好,其死亡率、缺血性卒中和大出血事件的風(fēng)險降低[27]。

現(xiàn)階段,左心耳封堵正廣泛應(yīng)用于非瓣膜性房顫患者腦卒中的預(yù)防,并取得了令人滿意的結(jié)果。然而,它應(yīng)用于CA合并房顫患者的有效性及安全性還有待證實,能否帶來較高的臨床獲益也尚未可知。此外,關(guān)于CA合并房顫患者抗凝出血風(fēng)險評估的研究同樣鮮有報道,適用于非瓣膜性房顫出血評估的HAS-BLEED評分能否適用于此類患者,同樣有待進(jìn)一步研究。

3.2 心室率控制和節(jié)律控制

β受體阻滯劑在CA治療中的應(yīng)用仍存在爭議,既往研究中其在CA患者中的應(yīng)用并沒有帶來明確獲益。近期,Tini等[30]發(fā)現(xiàn),如果CA患者存在常規(guī)使用β受體阻滯劑的心臟合并癥(如房顫伴快心室率和室性心律失常),并且在沒有嚴(yán)重的舒張功能障礙的情況下,CA患者是可以耐受β受體阻滯劑的。Briasoulis等[31]研究發(fā)現(xiàn),在AL-CA患者中β受體阻滯劑的使用有限,只有1/5的患者接受了其治療,最常見的適應(yīng)證是房顫和冠心病。并且,停用β受體阻滯劑的主要原因是低血壓和心衰的惡化。在調(diào)整相關(guān)臨床特征后,β受體阻滯劑不耐受與較高的全因死亡率相關(guān)?？偟膩碚f,CA對β受體阻滯劑耐受性是有限的,患者的選擇和準(zhǔn)確的劑量優(yōu)化十分必要。

對于CA患者來說,實現(xiàn)其房顫心室率控制常存在挑戰(zhàn),節(jié)律控制方案經(jīng)常被采用,維持竇性心律可顯著改善CA患者的臨床癥狀。胺碘酮是此類患者節(jié)律控制的一個很好選擇,并且口服耐受性相當(dāng)好。其次,在密切監(jiān)測QT間期的情況下,謹(jǐn)慎使用多非利特等替代藥物同樣有助于維持竇性心律。電復(fù)律亦是CA合并房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的一個可行方法。El-Am等[24]發(fā)現(xiàn),CA患者電復(fù)律的并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于對照組(14%比2%,P=0.007)。然而,CA患者和對照組的短期復(fù)律成功率(90%比94%,P=0.47)和房性心律失常1年隨訪復(fù)發(fā)率(48%比55%,P=0.75)相似,并且不同淀粉樣蛋白組間復(fù)發(fā)率也無差異。Loungani等[32]的研究同樣發(fā)現(xiàn),此類患者電復(fù)律成功率高達(dá)96%,但36%的患者立即出現(xiàn)了并發(fā)癥(主要是心動過緩和低血壓),80%的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。電復(fù)律在CA患者中的應(yīng)用,短期成功率喜人,但中長期結(jié)果卻不盡如人意,患者往往難以維持竇性心律,并且電復(fù)律較高的并發(fā)癥風(fēng)險同樣值得關(guān)注。

3.3 導(dǎo)管消融

越來越多的證據(jù)表明,診斷CA后早期房顫消融可能與改善手術(shù)和臨床結(jié)局有關(guān)。然而,導(dǎo)管消融治療CA患者房顫的經(jīng)驗仍然十分有限。一方面,CA患者越早接受導(dǎo)管消融越可能從中獲益;另一方面,接受房顫導(dǎo)管消融還是房室結(jié)消融并植入永久起搏器,二者之間孰優(yōu)孰劣,尚無定論。

在一項小樣本回顧性研究中,Donnellan等[33]調(diào)查了ATTR-CA患者接受房顫消融對心律失常復(fù)發(fā)、死亡、卒中及再住院的影響,研究發(fā)現(xiàn)消融與減少房顫或心衰住院時間和提高存活率有關(guān),消融在這一人群中早期進(jìn)行是最有效的。在超過3年的隨訪中,64%的CA分期Ⅰ或Ⅱ期的患者未再發(fā)心律失常,而在Ⅲ期患者中成功率卻只有10%(P=0.005)。研究者認(rèn)為對于藥物治療無效的Ⅰ、Ⅱ期CA合并房顫患者應(yīng)盡早考慮行房顫消融。Tan等[34]則回顧性分析了接受房顫消融或房室結(jié)消融并植入永久起搏器的兩組患者,發(fā)現(xiàn)兩組的癥狀均得到了改善。對于那些接受了充分抗心律失常藥物治療且房顫控制不佳的患者,導(dǎo)管消融是一個可行的策略。Black-Maier等[35]的發(fā)現(xiàn)與前人一致,即對于合適的早、中期CA患者,導(dǎo)管消融是一種可行的策略,而房室結(jié)消融合并起搏器植入可能更適合于晚期CA患者。Barbhaiya等[36]同樣發(fā)現(xiàn),導(dǎo)管消融治療晚期CA患者的房顫復(fù)發(fā)率高,導(dǎo)管消融對這些心律失常的控制作用有限。其機(jī)制可能是淀粉樣物質(zhì)沉積與浸潤所導(dǎo)致的廣泛的左房心內(nèi)膜電壓異常,致使患者心房基質(zhì)較差,房顫復(fù)發(fā)率高。因此,對于此類患者,傳統(tǒng)的肺靜脈隔離以抑制觸發(fā)和左房線性消融以防止折返的策略可能無效。

4 存在的問題及展望

隨著CA患者治療策略的迅速發(fā)展,影像學(xué)的基本目標(biāo)是關(guān)注CA的早期診斷,使用先進(jìn)的心房成像技術(shù)來評估患者的患病風(fēng)險是一個新興的研究領(lǐng)域[37]。篩查早期CA患者的左房功能有助于識別亞臨床房性心肌功能障礙和未來心律失常事件的高?；颊遊38-39],并幫助篩選出那些可能受益于疾病監(jiān)測或調(diào)整藥物治療的患者。Henein等[39]研究發(fā)現(xiàn),左房功能(心肌應(yīng)變率)降低是房性心律失常事件的有力預(yù)測因子。在其發(fā)生之前,淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致的心房機(jī)械功能障礙可能早已發(fā)生。提示我們需要定期監(jiān)測心房功能,而不是心房大小,以發(fā)現(xiàn)房性心律失常的高?；颊?。類似的,Rausch等[40]也發(fā)現(xiàn)CA患者左房心肌應(yīng)變和應(yīng)變率參數(shù)均顯著降低,即使是竇性心律的CA患者左房應(yīng)變值也較低。

未來尚需要進(jìn)一步評估CA節(jié)律控制的最佳策略,以此確定不同程度的CA患者房顫治療的最佳方法?？紤]到房顫消融在普通心衰人群中的益處已被證實[41],還需要更多的研究來比較CA患者接受消融的獲益情況。

有學(xué)者認(rèn)為,房顫可能不是血栓栓塞的主要原因,二者可能均是心房心肌病的潛在標(biāo)志。研究表明,48%的ATTR患者在診斷疾病之前就已診斷為房顫[17],這可能一定程度上支持了上述觀點,重申了對房顫患者可能需要進(jìn)行徹底的評估：如果存在危險信號,則應(yīng)考慮篩查CA。同樣地,目前在普通人群中導(dǎo)管消融治療房顫的遠(yuǎn)期成功率仍不盡如人意,原因之一可能是其中混入了一定數(shù)量的未被發(fā)現(xiàn)的CA患者。早期識別CA合并房顫患者,制定恰當(dāng)?shù)墓芾聿呗?并對其進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測以及綜合管理至關(guān)重要。

利益沖突：無