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動脈粥樣硬化發(fā)病機制與治療藥物的研究進展

2023-06-02 22:46:59王玲玲謝慧儀陳綺泠劉紅菊廣東醫(yī)科大學藥學院廣東東莞523808
廣東醫(yī)科大學學報 2023年5期
關鍵詞:脂蛋白類藥物膽固醇

王玲玲,謝慧儀,陳綺泠,劉紅菊,閆 沖(廣東醫(yī)科大學藥學院,廣東東莞 523808)

動脈粥樣硬化(AS)是在動脈壁上形成粥樣斑塊,造成動脈狹窄。若發(fā)生于冠狀動脈,血管可能完全堵塞造成心肌梗死;若發(fā)生于腦部血管,血管堵塞造成腦梗死即中風。AS的發(fā)病機制多樣且復雜,研究表明AS的發(fā)病學說主要有炎癥、脂質浸潤、氧化應激、內皮損傷等學說,但都不能完全解釋AS的確切發(fā)病機制。AS的致病因素除已明確的高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥與吸煙外,還有生活壓力、環(huán)境等因素。AS是世界范圍內各種心血管患者死亡和發(fā)病的主要原因。統(tǒng)計數據顯示,AS 導致的死亡占西方國家死亡人數的50%左右[1]。因此,研究AS的發(fā)病機制及治療藥物具有重要意義。本文主要綜述AS 的發(fā)病機制及治療的藥物,為AS治療藥物的研究提供幫助。

1 發(fā)病機制

1.1 炎癥與AS

炎癥反應參與動脈粥樣斑塊的發(fā)展。炎癥學說認為單核細胞聚集是AS 的始動因素,有體外研究表明具有促炎活性的單核細胞會優(yōu)先聚集在動脈粥樣硬化斑塊中,并粘附在被細胞因子刺激的內皮細胞上[2]。在AS的病變初始,高血壓、低密度脂蛋白沉積等因素刺激血管內皮,導致內皮細胞分泌細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、e-選擇素等炎性因子募集單核細胞,單核細胞在黏附分子作用下粘附于血管內皮,進入內膜分化為巨噬細胞,并吞噬大量變性的低密度脂蛋白從而轉化為泡沫細胞,進而形成早期的脂肪條紋。同時巨噬細胞誘導產生許多炎癥因子在促炎因子作用下,會有更多的免疫細胞進入斑塊加速斑塊的發(fā)展[3]。AS的晚期階段,巨噬細胞還能夠分泌基質金屬蛋白酶降解細胞外基質,使斑塊發(fā)生破裂形成血栓造成急性心腦血管事件。

C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)等炎癥因子參與AS 的炎癥反應,可以作為炎癥標志物對AS 進行診斷治療。CRP 主要由肝臟IL-6 刺激合成,當CRP 結構由五聚體構型轉變?yōu)榇傺桩悩嬻w(pCRP、mCRP)時,表現出高度的促炎作用。研究表明mCRP血漿濃度升高時,動脈粥樣硬化斑塊數量增加[4]。因此m CRP 能夠作為炎癥標志物用于臨床初步診斷AS。TNF-α 參與炎癥反應調節(jié),AS 的進展與促炎因子TNF-α 局部增加直接相關。在小鼠中進行的TNF-α 和載脂蛋白(Apo E-/-)雙基因敲除實驗結果顯示,小鼠主動脈竇的斑塊明顯減少,VCAM-1 和ICAM-1 的表達減少[5-6]。通過敲除TNF-α,減少黏附因子VCAM-1 和ICAM-1 的表達從而抑制單核細胞粘附在活化的內皮細胞上,避免更多的免疫細胞聚集來抑制AS進展。研究表明IL-6 基因缺陷可抑制飲食和/或病原體相關動脈粥樣硬化斑塊的形成[7]。血清中炎癥因子水平在一定程度上能夠反映患者的AS程度,且炎癥標志物容易檢測,對患者血清中的炎癥標志物進行檢測診斷AS 的進展,盡早進行疾病的治療。

1.2 脂質與AS

血脂異常是AS形成的主要危險因素之一。內皮細胞功能受損,通透性增加,血液中循環(huán)脂蛋白進入內膜并困于受損區(qū),其中天然低密度脂蛋白(LDL)被氧化形成氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL);巨噬細胞表面的清道夫受體無限制吞噬吸收ox-LDL,導致產生富含膽固醇酯的泡沫細胞,這是早期AS病變的特征[8]。

血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平與AS 呈正相關[9]。巨噬細胞通過細胞表面LDL 受體(LDLR)結合LDL,當LDL 被氧化修飾為ox-LDL 時由清道夫受體(SR)識別[10]。其中SR 主要包括SR-A、B 類清道夫受體CD36 和血凝素樣氧化性低密度脂蛋白受體(LOX-1)[11]。鞘脂抑制劑myriocin通過下調CD36 的表達來阻止脂質攝取和泡沫細胞形成[12],從植物的葉中提取的Aegeline化合物能以更高的親和力與LOX-1結合,削弱了LOX-1 介導的ox-LDL內化,降低脂質水平從而產生AS的治療作用[13]。由此可見,通過阻礙細胞表面的清道夫受體與ox-LDL 結合,減少泡沫細胞的生成,可能具有阻止AS發(fā)展的前景。

高密度脂蛋白(HDL)水平與AS 負相關,最新的孟德爾隨機化(MR)研究證實了心血管疾病AS與HDL-膽固醇(HDL-C)水平之間存在因果關系[14]。HDL是血清中脂蛋白的重要成員之一,負責膽固醇的運輸。細胞中的膽固醇通過細胞膜上的清道夫受體B1(SR-B1)、ATP結合盒轉運體G1(ABCG1)、ATP結合盒轉運體A1(ABCA1)被轉運至HDL,而后經逆向膽固醇運輸(RCT)途徑將膽固醇轉移至肝臟,經肝臟清除排出體外[15]。膽固醇外排是RCT的第一步,主要是將泡沫細胞中的膽固醇轉移至HDL。研究發(fā)現腹腔巨噬細胞中ABCA1/ABCG 的表達下降,細胞中膽固醇向HDL的外流減少,小鼠肝臟中ABCA1 表達下降,血脂HDL-C 下降[16]。ABCA1 和ABCG1 的表達減少導致巨噬細胞內的膽固醇流出受到抑制,膽固醇流入和流出平衡打破,容易引起脂質蓄積導致斑塊形成。研究表明銀杏通脈湯可以上調ApoE-/-小鼠主動脈脂質流出轉運蛋白ABCA1/ABCG1 的表達,抑制巨噬細胞內脂質積累,從而抑制AS 的發(fā)展[17]。SR-B1 負責調節(jié)細胞內膽固醇外流至HDL 以及外周中多余的膽固醇外排至肝臟,在Ldlr-/-小鼠中,巨噬細胞SRB1 缺乏會加速AS 斑塊的發(fā)展[18],天然胡椒堿通過上調肝臟中的SR-B1 表達參與膽固醇逆向轉運改善肝臟脂質積累[19]。HDL介導的膽固醇流出與AS的發(fā)展緊密相關,若膽固醇轉運體ABCG1、ABCA1 和SR-B1 功能失調,則會阻礙HDL介導的膽固醇逆向轉運。

1.3 氧化應激與AS

過度或持續(xù)的活性氧(ROS)產生會導致氧化應激,氧化應激在AS 的發(fā)生發(fā)展過程中產生了不容忽視的作用。LDL沉積在血管內皮上誘導炎癥反應,產生大量ROS,氧化LDL激活炎癥反應。過量ROS產生的超氧化物能夠降解NO導致血管功能紊亂。輕度氧化的LDL可以激活血管內皮,募集白細胞發(fā)生粘附從而誘導炎癥反應,高度氧化的LDL可以誘導巨噬細胞凋亡[20]。

血管壁中ROS 產生的途徑主要包括NADPH 氧化酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶、線粒體電子傳遞鏈[21]。ROS 過量能促進AS 的發(fā)展,槲皮素抑制內皮細胞中NADPH氧化酶衍生超氧化物的形成從而抑制AS[22]。NADPH氧化酶(NOX)的不同亞型與AS有關,NOX4 通過調整OPN蛋白的表達促進血管緊張素II誘導的動脈粥樣硬化[23],組蛋白脫乙酰酶抑制劑(辛二酰苯胺異羥肟酸)通過下調NOX1/NOX2/NOX4 的表達抑制AS病變進展[24]。研究發(fā)現,通過調節(jié)NADPH氧化酶不同亞型的表達抑制ROS 的產生減緩AS 的進展。在生理條件下,內皮型一氧化氮合酶(eNOS)是血管一氧化氮(NO)的主要來源,NO 能夠保護血管。通過增加eNOS 的活性和蛋白表達,增加NO 的含量,減輕動脈粥樣硬化,體內外研究表明通過增加NO 水平來減輕ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化[25-26]。從氧化應激角度來說,可以通過抑制ROS生成,增加血管保護因子NO的生成抑制AS的病理過程。

1.4 免疫反應與動脈粥樣硬化

在AS的發(fā)展過程中,免疫反應發(fā)揮重要作用。在AS的開始階段,內皮損傷造成炎癥,機體內部調動免疫細胞白細胞聚集于內皮損傷處,在黏附分子作用下發(fā)生粘附,炎癥細胞因子使炎癥持續(xù)存在,并吸引更多的免疫細胞。中性粒細胞通常是急性炎癥的第一反應者,有助于炎癥的消退。在內皮細胞被損傷后,中性粒細胞與血小板形成復合物刺激中性粒細胞分泌S100A8,S100A8 與Toll樣受體4(TLR)結合并促進炎癥反應,導致TNF-α和白細胞介素IL-1β水平升高以及中性粒細胞的遷移和粘附[27]。巨噬細胞具有促炎/抗炎作用,單細胞RNA測序結果顯示炎癥巨噬細胞來源于單核細胞,特征是炎癥小體成分的表達增加[28-29]。Zhu等[30]構建了一種融合蛋白,通過激活調節(jié)性T細胞、M2 巨噬細胞極化來減緩AS 的進展。AS 與免疫反應之間具有復雜的相互作用,但通過對免疫細胞的研究發(fā)現,抑制促炎性免疫細胞的生成,促進抗炎免疫細胞的產生,能夠抑制炎癥反應從而抑制AS進展。

2 AS的藥物治療

2.1 降血脂藥物

一直以來,AS的治療主要以降低膽固醇為主,他汀類藥物是二級預防的一線用藥,臨床試驗證明其能夠顯著降低血脂水平。他汀類藥物的降血脂作用機制是通過選擇性阻斷膽固醇合成限速酶,從而減少膽固醇生成,降低血液中的膽固醇和LDL-C。但是,大劑量使用他汀類藥物會造成肝功能損傷,肌肉酸痛等不良反應[31-32]。膽固醇吸收抑制劑代表藥物依折麥布及依澤替米貝,能夠抑制膽固醇吸收,減少膽固醇向肝臟轉移,并能夠上調肝臟脂蛋白受體(LDLR)的表達從而加速LDL-C的清除[33]。他汀類藥物治療中加入依折麥布可使LDL-C 水平進一步下降15%~20%[34]。降低甘油三酯的代表藥物為貝特類藥物,其能激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和脂蛋白脂酶(LPL)而降低血清TG水平,升高HDL,常用于TG升高的高血脂癥,臨床上常與他汀類藥物合用來降低血脂水平。Olezarsen 是一種N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)結合的反義寡核苷酸,可抑制載脂蛋白C-Ⅲ蛋白(apoC-III)的產生,降低富含甘油三酯脂蛋白的血漿水平。研究發(fā)現Olezarsen能夠降低空腹甘油三酯水平,且顯著降低apoC-III、極低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B的水平[35]。但該藥物常見的不良反應為血小板減少,有關評價血小板減少的研究較少。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin9 型(PCSK9)抑制劑是一類新型降脂藥物,代表藥物為依洛尤單抗注射液和阿利西尤單抗注射液,主要通過抑制PCSK9而上調肝細胞表面LDLR 的表達,從而降低血漿中的LDL-C 水平。研究表明PCSK9 抑制劑可將血漿LDL-C水平降低約60%,與他汀類藥物相近[36]。但由于PCSK9 抑制劑多為注射液,需經皮下注射給藥,導致患者適應性差,易出現注射部位反應、感染等不良事件,且生產成本大,限制其臨床應用范圍。

貝派地酸是一種新型的降脂藥,屬于ATP檸檬酸裂解酶抑制劑,可降低膽固醇的合成,且能夠減少肌肉不良反應。Ray等[37]對貝派地酸的安全性及有效性作了臨床研究,通過52 周臨床研究發(fā)現,與安慰劑組相比,他汀類藥物合并貝派地酸治療能顯著降低LDL-C水平,且沒有導致不良反應風險的增加。最新的安全性評價研究發(fā)現,在不耐受他汀類藥物的患者中,貝派地酸治療后不良心血管事件發(fā)生相關風險降低,但血清肌酐、尿酸和肝酶升高[38]。由此可見,貝派地酸的安全性還需要更多的臨床試驗驗證。2020 年可口服的貝派地酸依折麥布片在美國批準上市,作為耐受他汀類藥物的輔助藥物,用于治療家族性高膽固醇血癥和需要進一步降低LDL-C的AS患者。

2.2 抗炎藥物

由于AS的發(fā)病復雜,炎癥成了AS發(fā)展過程中不可忽視的因素,抑制AS 發(fā)展過程中各種炎癥的藥物是當前抗AS 藥物研究的重點之一。阿司匹林為非甾體抗炎藥,可抑制血小板聚集,是臨床治療AS血栓形成的常用藥物,還可通過下調NF-κB和TNF-α的表達減輕炎癥反應,能夠誘導巨噬細胞抗炎表型[39]。低劑量抗凝藥利伐沙班和阿司匹林聯用能夠降低AS斑塊中的炎癥生物標志物IL-6、CRP的表達[40]。一項研究表明丹參酮IIA可能通過TLR4/MyD88/NF-κB信號通路實現抗炎和免疫調節(jié)作用,穩(wěn)定ApoE-/-小鼠易損的AS 斑塊[41]。秋水仙堿是一種生物堿,作用于NLRP3炎性小體發(fā)揮抗炎作用,可以通過抑制斑塊中免疫細胞的聚集減少血管炎癥來抑制AS的進展[42]。臨床安全性證明秋水仙堿劑量為0.5 mg/d時導致缺血性心血管事件的風險低于安慰劑組[43]。秋水仙堿來源廣泛,生產成本低,如果進一步的大規(guī)模臨床試驗證實其對AS的益處和耐受性,那么秋水仙堿有望作為AS的預防和治療藥物。臨床上常將抗炎藥物與調脂藥相結合達到更好的治療效果。

2.3 抗氧化藥物

隨著對氧化應激的深入研究,發(fā)現AS 的主要致病因素與局部氧化應激微環(huán)境有關,抗氧化劑的研究對于AS 的治療具有重要作用。普羅布考是一種強抗氧化劑,研究表明將其與紅細胞膜結合形成紅細胞仿生納米顆粒,能夠增強普羅布考的生物利用度并抑制AS 的發(fā)展[44]。Roshanravan 等[45]研究抗氧化物硒對AS患者氧化應激的影響,亞硒酸鈉、富硒酵母能夠下調超氧化物歧化酶、NO的表達,進而改善AS患者的抗氧化防御能力,但長期使用硒會導致毒性作用。新型硝基烯烴-α-生育酚類似物表現出與α-生育酚相似的抗氧化能力,且能夠抑制炎癥反應減輕AS[46]。因此,抗氧化藥物有望成為AS 的輔助治療藥物,但其臨床應用的廣泛性與安全性還需進一步探究。

2.4 納米制劑

AS 藥物研究還可以選擇納米材料進行靶向藥物治療,主要通過定位病變位置從而實現精準治療。將瑞舒伐他?。≧ST)負載在透明質酸修飾的脂質體上,選擇性靶向斑塊內CD44 陽性細胞,結果表明靶向納米制劑可使RST 在斑塊中的局部濃度增大且能使斑塊消退[47]。納米制劑的靶向性與生物安全性使其成為AS治療的有效工具。

3 小結與展望

隨著對AS發(fā)病過程的探究,發(fā)現AS的發(fā)病機制錯綜復雜,主要與LDL沉積于血管壁并被ROS氧化觸發(fā)炎癥反應,ox-LDL 攝入過多導致脂質蓄積最終形成泡沫細胞,隨時間遷移,形成粥樣斑塊。由于AS的發(fā)生與發(fā)展是不可逆的,因此預防與診斷治療尤為重要。AS 的藥物治療主要為他汀類藥物、依折麥布及依澤替米貝、貝特類藥物、新型降脂藥PCSK9 抑制劑、ATP 檸檬酸裂解酶抑制劑貝派地酸等。目前AS 藥物研究方向有針對降低富含甘油三酯的脂蛋白進行藥物開發(fā),如單克隆抗體、RNA療法或選擇性PPARa調節(jié)劑??梢赃x擇針對炎癥因子、炎癥通路進行抗炎藥物開發(fā),選擇納米材料進行靶向藥物治療開發(fā)等。綜上所述,AS的藥物研究雖然已取得了顯著效果,但新藥物的臨床安全性、有效性仍需大規(guī)模試驗來驗證。

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