張 宇，姚衛(wèi)民（廣東醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，廣東湛江 524000）

肺腺癌轉移相關轉錄物1（MALAT1）在肺癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌等各種腫瘤組織中表達上調，與腫瘤的診斷和預后密切相關。MALAT1 相關的癌癥信號通路主要包括MAPK/ERK、PI3K/AKT、β-catenin/Wnt、Hippo、VEGF、YAP等。MALAT1 表達上調的腫瘤對化療的細胞毒性具有耐藥性，其耐藥機制可能與上述通路有關。特異性MALAT1 抑制劑可被視為治療腫瘤疾病的潛在治療策略。本文對MALAT1 基因調控的信號通路在癌癥發(fā)生、發(fā)展中的作用作一綜述。

1 MALAT1 的概述

MALAT1 是一種在進化上高度保守且種屬間具有高度同源序列的非編碼RNA（lncRNA）。MALAT1的高表達與人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。已有大量研究證實MALAT1 在肺癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌、食道癌、結直腸癌等多種腫瘤中均異常表達[1-5]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 可通過各種信號通路、分子作用機制調控腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥[6]，并與腫瘤的轉移、臨床分期、復發(fā)和預后密切相關[7-8]。此外，MALAT1表達上調的腫瘤對化療的細胞毒性具有耐藥性，這一現(xiàn)象已被確定為耐藥性機制之一。因此以MALAT1為代表的lncRNA 有可能成為腫瘤疾病的新型診斷標志物。

2 MALAT1 基因調控信號通路在癌癥發(fā)生發(fā)展中的機制

2.1 涉及MALAT1 的癌細胞信號傳導途徑

通過對癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫中先進基因組和表觀基因組的研究，確定了受體酪氨酸激酶-Ras GTP酶、絲裂原激活蛋白激酶（RTK-RAS-MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT絲氨酸蘇氨酸激酶（AKT）、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）/wingless相關整合位點（Wnt）、核心組成因子（Hippo）、轉化生長因子-β（TGF-β）信號、Myc/Notch信號、細胞周期蛋白、p53 和紅細胞核因子2（NRF2）參與的MALAT1 癌癥信號傳導途徑占64 種亞型癌癥信號傳導途徑的89%[9]。Song 等[10]研究亦表明 MALAT1 在調節(jié)癌癥表型特征的分子途徑中具有關鍵作用。

2.2 參與選擇性細胞生長和增殖途徑的調節(jié)

MALAT1 主要通過調節(jié)PI-3K/AKT（phosphatidylinositol 3 kinase/threonine Kinase）、促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）/細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、β-catenin/Wnt、Hippo等信號通路影響腫瘤細胞增殖。PI3K/AKT 信號通路是MALAT1 調節(jié)多種腫瘤發(fā)生的重要信號通路，敲除MALAT1 可下調PI3K/AKT信號通路進而抑制腫瘤的生長和轉移[11]。在骨肉瘤中，PI3K/AKT信號通路可被MALAT1 激活，從而使腫瘤發(fā)生遠處轉移[12]。最近關于宮頸癌的一項研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌對順鉑耐藥可能是MALAT1 通過激活PI3K/Akt途徑所致[13]。此研究進一步發(fā)現(xiàn)，MALAT1/miR-370-3p/STAT3 的正反饋回路通過調節(jié)PI3K/Akt 途徑影響宮頸癌細胞的順鉑抗性[14]。因此MALAT1 可能成為治療宮頸癌的一個潛在靶點。

此外，在視網(wǎng)膜母細胞瘤中，MALAT1 通過上調wingless相關整合位點/β-catenin（Wnt/β-catenin）信號和MAPK/ERK 途徑調控miR-655-3p/ATAD2 軸在視網(wǎng)膜母細胞瘤中發(fā)揮其致癌作用[15-16]。一項關于膀胱癌的研究表明，MALAT1 可促進上皮-間質轉化相關的細胞遷移，這可能是通過Wnt信號激活的[17]。膀胱癌細胞的增殖和凋亡亦與MALAT1 的上調密切相關。Mao等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在上皮性卵巢癌中，MALAT1 通過增加細胞因子白介素（IL）-1β 和p-P38/p-NFκB/Cox2/前列腺素E2（PGE2）信號的表達，促使自身在上皮性卵巢癌細胞中過表達，而MALAT1 過表達將導致細胞周期蛋白D1、PI3K和Akt表達增加，從而促進腫瘤細胞的增殖、進展。

2.3 調節(jié)血管化、侵襲和轉移的途徑

癌癥生存和預后的關鍵取決于是否發(fā)生轉移。MALAT1 主要通過調節(jié)上皮-間質轉化促進腫瘤轉移。血管生成也是決定癌癥侵襲和轉移程度的另一個關鍵步驟。相關研究表明，MALAT1 可通過調節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）調控血管生成[19]。生物信息學和染色質免疫沉淀（ChIP）分析顯示，Yes相關蛋白1（YAP1）是Hippo 途徑的關鍵成員[11]，它能誘導MALAT1 抑制結直腸癌中的miR-126-5p促進VEGF、捻同源物（TWIST）和鋅指轉錄因子（SLUG）等血管因子的生成。

許多學者在MALAT1 調節(jié)人類腫瘤的血管化、侵襲和轉移方面的研究做出了大量貢獻，這為人類腫瘤的治療、預后提供了新思路。如在一項肝癌細胞臨床前期研究中證實，肝癌癌癥干細胞（CSCs）表現(xiàn)出的自我更新和分化能力，能促進肝癌的轉移、復發(fā)，并導致肝癌患者對化療耐藥[20-21]。MALAT1 可通過海綿化miR-375 上調YAP1 的表達激發(fā)CSCs特性，促進肝癌的轉移，故MALAT1/miR-375/YAP1 軸可能成為肝癌治療的一個新靶點，特別是用于根除肝臟CSCs方面[22]。有學者利用硅學工具證實了miR-423-5p 是MALAT1 新的相互作用物，可通過下調MALAT1 在癌癥中表達抑制腫瘤細胞轉移。Ferri等[23]實驗表明，MALAT1 在前列腺癌組織和細胞系中均過度表達；miR-423-5p 通過下調MALAT1 的表達抑制了前列腺癌的轉移。

3 MALAT1 在癌癥中的作用

3.1 MALAT1 與肺癌

據(jù)報道，肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[24]。在非小細胞肺癌（NSCLC）中，越來越多的證據(jù)表明MALAT1 可以預測疾病狀態(tài)并提示轉移[25]。一項研究發(fā)現(xiàn)，I 期 NSCLC 患者MALAT1高表達與患者生存期的長短密切相關，40%高表達MALAT1 患者在5 年隨訪中死亡[2]。此外，有學者發(fā)現(xiàn)，與實質組織相比，MALAT1 在NSCLC中表達顯著增加，用siRNA敲除后，裸鼠腫瘤細胞的遷移、侵襲能力明顯降低，表明MALAT1可促進腫瘤細胞的形成[26]。然而，有趣的是，MALAT1 可通過調節(jié)基質金屬蛋白酶2 的表達抑制膠質瘤的生長[27]，表明MALAT1 的功能可能因腫瘤細胞類型和特定的分子而不同。

有學者發(fā)現(xiàn)，NSCLC 細胞中MALAT1 的上調會顯著降低miR-200a-3p的表達[28]。當miR-200a-3p模擬物轉染到MALAT1 高表達的NSCLC細胞時，MALAT1的致癌作用被逆轉。因為MALAT1 的敲除可增加miR-200a-3p的表達，將miR-200a-3p抑制劑轉染到MALAT1低表達的NSCLC細胞中，可促進癌細胞惡性表型的表達[29]。這一發(fā)現(xiàn)對未來新靶向藥物的選擇和治療方法的改進具有積極的作用。

MALAT1 上調的NSCLC 對化療藥物的細胞毒性具有明顯的耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，與對順鉑敏感的NSCLC 患者相比，順鉑難治性NSCLC 患者的腫瘤組織中MALAT1 和克魯珀爾樣因子4（KLF4）水平增加，miR-145 水平下降，沉默MALAT1 可使人肺腺癌耐順鉑株（A549/CDDP）細胞對順鉑敏感，而MALAT1 的過度表達則可誘發(fā)A549 細胞對順鉑的耐藥[30]。敲除MALAT1 可以逆轉A549/CDDP 細胞的順鉑抗性。因為MALAT1 通過使miR-145 和KLF4 水平增加，從而降低了NSCLC對順鉑的敏感性。有學者發(fā)現(xiàn)MALAT1通過海綿化miR-200a促進了A549 細胞的增殖和對吉非替尼的抗性[31]，這個MALAT1/miR-200a軸可以作為肺癌治療的新目標。這一研究發(fā)現(xiàn)為肺癌鉑類耐藥患者提供了一種新的治療方案。

3.2 MALAT1 與消化系統(tǒng)相關癌癥

胰腺癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，在腫瘤領域被稱為 “癌中之王”?；颊叽_診后的5 年生存率約為10%。越來越多的流行病學證據(jù)表明，環(huán)境暴露是胰腺癌的一個主要危險因素，而環(huán)境毒物如多環(huán)芳烴等環(huán)境毒物可通過激活AHR-MALAT1-EZH2 信號軸導致胰腺癌細胞和組織的表觀遺傳學改變[32]。

Pang 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 的表達與胰腺癌的侵襲、腫瘤分期、患者生存率、腫瘤大小和轉移有關。miR-216a 可通過抑制MALAT1 的表達引發(fā)胰腺癌細胞的凋亡和G2/M 周期停滯[34]。MALAT1 下調可促進Hippo-YAP信號通路延緩胰腺癌的進展[11]。此外，Song 等[35]應用生物信息學方法發(fā)現(xiàn)m6A 甲基轉移酶3 可以控制MALAT1 在胰腺癌細胞中的表達，通過靶向Hippo-YAP 信號通路下調MALAT1 延緩胰腺癌的進展，故MALAT1 可制約胰腺癌細胞的生存能力。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，通過導入蛋白7（IPO7）/p53/MALAT1/miR-129-5p 的正反饋回路可促進胰腺癌的進展[36]。

MALAT1 亦在食道癌（EC）患者癌組織中明顯上調，敲除MALAT1 可抑制癌細胞遷移、侵襲，并導致細胞周期停滯[37]。miR-101 和miR-217 已經(jīng)被證明在EC發(fā)展過程中通過MALAT1 抑制腫瘤基因[30]。此外，有研究表明，葉酸配體（S-PGEA-FA）可將miR-101 和miR-217 轉移到EC細胞中，誘導EC細胞周期停止，從而抑制細胞增殖、遷移和侵襲。這表明S-PGEA-FA可能成為EC治療過程中一種有潛力的抑制劑[38]。研究發(fā)現(xiàn)MALAT1 與EC細胞化療和放射的敏感性有關，MALAT1 下調會增強EC細胞對放化療的敏感性[39]。最近有學者研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮下注射經(jīng)MALAT1 激活的慢病毒載體轉染的Eca109 細胞，構建經(jīng)右美托咪定（DEX）處理的食道癌模型，可以降低MALAT1 在EC細胞中的表達，從而抑制EC細胞的增殖、侵襲、遷移及上皮間質轉化，促進EC細胞的凋亡[40]。

此外，在胃癌（GC）中，MALAT1 通過海綿化miR-22-3p調節(jié)鋅指蛋白91（ZFP91）促進GC細胞對奧沙利鉑的耐藥[41]。Zhu 等[42]研究發(fā)現(xiàn)MALAT1 通過激活PI3K/AKT途徑促進GC進展，并且GC對順鉑的耐藥性也可能與MALAT1 對PI3K/AKT途徑的調節(jié)相關[43]。這些發(fā)現(xiàn)為GC患者的治療及對抗耐藥提供了新思路。

3.3 MALAT1 與婦科系統(tǒng)相關癌癥

據(jù)報道，乳腺癌（BC）是世界上女性人口中發(fā)病率最高的癌癥[44]，盡管治療取得了進展，但仍有大量患者存在耐藥、復發(fā)和轉移的問題。研究發(fā)現(xiàn)，沉默MALAT1 可以提高紫杉醇耐藥細胞對紫杉醇的敏感性[45]。此外，在小鼠乳腺癌模型中，敲除MALAT1 可以減少腫瘤細胞運動，并抑制腫瘤的轉移[46]。國內(nèi)的一項研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1 能通過海綿化miR-497-5p促進BC 進展[45]。N6-甲基腺苷（m6A）甲基轉移酶（METTL3）對BC的致癌作用可能與MALAT1 的過度表達有關。METTL3/MALAT1/miR-26b/HMGA2 軸可引起乳腺癌的上皮間質轉化，促進BC遷移和侵襲[47]?；蛟SMALAT1 可以成為乳腺癌新的治療靶點，甚至在逆轉乳腺癌相關耐藥中發(fā)揮作用，這為乳腺癌的治療又提供了一個新的研究方向。

在婦科領域的癌癥中，宮頸癌也是全球婦女發(fā)病和死亡的主要原因。人乳頭狀瘤病毒16（HPV16）是引起浸潤性宮頸癌的主要類型。近年來有學者發(fā)現(xiàn)MALAT1 可作為診斷宮頸癌前病變的早期生物標志物[48]。研究證實MALAT1 通過海綿化miR-485-5p上調蛋氨酸腺苷轉移酶2A（MAT2A），此研究驗證了MAT2A能促進HPV16 陽性的宮頸癌細胞增殖，表明MALAT1 可作為HPV16 陽性宮頸癌的潛在治療靶點[49]。MALAT1 與宮頸癌治療和預后相關，沉默宮頸癌細胞MALAT1 表達后，順鉑對細胞增殖的抑制作用呈濃度依賴性，而 MALAT1 過表達則促進宮頸癌對順鉑耐藥[13]。有研究顯示，MALAT1 在體內(nèi)外均可靶向結合miR-429 抑制宮頸癌進展[50]。故MALAT1 可能成為評價宮頸癌治療效果、監(jiān)測復發(fā)和評估預后的生物標志物。

3.4 MALAT1 與其他癌癥

MALAT1 通過miR-1271-5p/SOX13 軸加速多發(fā)性骨髓瘤（MM）進展[51]。一項關于多發(fā)性骨髓瘤小鼠模型的研究結果顯示抗MALAT1 療法在體內(nèi)誘導了DNA損傷和細胞凋亡，明顯延長MM小鼠的壽命，表明MALAT1 可作為MM的一個潛在新型治療目標[52]。此外，Zhang 等[53]宣布MALAT1 通過調控miR-203/BIRC5 軸加速腎細胞癌的進展，阻礙MALAT1/miR-199a/ZHX1 軸可抑制膠質母細胞瘤的發(fā)展[54]。

4 小結與展望

MALAT1 在多種癌組織及細胞中呈高表達，影響腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲、遷移等生物學行為，這為腫瘤耐藥機制的進一步研究提供新的突破口。MALAT1與腫瘤的治療效果及預后密切相關，沉默MALAT1可能是未來一種新的癌癥治療策略。然而，大多數(shù)對MALAT1 的研究是在臨床前期模型中進行的，缺乏臨床證據(jù)支持。未來關于MALAT1 的具體調控機制、作用靶點及信號通路等仍需要不斷探索。隨著研究的逐漸開展，以MALAT1 為代表的lncRNA 可能成為多種腫瘤疾病的新型診斷標志物，特異性MALAT1 抑制劑可能成為治療腫瘤疾病的潛在治療藥物，這將為癌癥的治療及預后提供新思路，具有廣闊的臨床應用前景。