張晶晶（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，湛江市斑馬魚發(fā)育與疾病動物模型重點實驗室，廣東湛江 524001）

腦小血管?。–erebral Small Vessel Disease，CSVD）是一種由穿孔的腦小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈受損引起的臨床綜合征。CSVD 導(dǎo)致高達(dá)45%的癡呆癥，約占全球所有中風(fēng)的20%，占缺血性（或腔隙性中風(fēng)）的25%，其中約20%導(dǎo)致殘疾。認(rèn)知障礙、抑郁和步態(tài)問題也常見于CSVD患者[1]。其主要的病理學(xué)改變?yōu)槭芾垩艿墓芮粶p少、管壁增厚、阻礙灌注和經(jīng)壁氣體轉(zhuǎn)移[2]。CSVD患者的磁共振成像顯示不同的神經(jīng)影像學(xué)特征，包括白質(zhì)高強(qiáng)度、血管周圍間隙增大、陷窩、腦微出血和腦萎縮等[3]。CSVD是一種動態(tài)的疾病過程，其不局限于影響腦血管，而是影響機(jī)體全身，且基于CSVD病因的異質(zhì)性、腦血管機(jī)制以及病理因素的多樣性，CSVD 被認(rèn)為是一種“動態(tài)全腦疾病”[1,4]。基于CSVD臨床特征的 “動態(tài)”性，我們迫切需要更全面深入地了解CSVD。

2012 年，Iliff等[5]首次在小鼠體內(nèi)表征了類淋巴系統(tǒng)（glymphatic system,GS）的動力學(xué)。他們發(fā)現(xiàn)熒光示蹤劑標(biāo)記的腦脊液在流入腦實質(zhì)后并非彌漫性隨機(jī)分布于實質(zhì)，而是通過以血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞終足為界的血管平滑肌細(xì)胞周圍的動脈周圍間隙進(jìn)入實質(zhì)，之后熒光示蹤劑標(biāo)記的腦脊液又沿著靜脈離開大腦。由于該系統(tǒng)的功能與外周淋巴系統(tǒng)的功能相似，而且星形膠質(zhì)細(xì)胞也參與了運輸，因此這個系統(tǒng)被命名為“類淋巴系統(tǒng)”。該系統(tǒng)對于在整個大腦中輸送營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸、各種生長因子和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑）非常重要。

GS的主要作用是清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織產(chǎn)物，這種清除功能可能對包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病特別重要，因為阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）以淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)等蛋白質(zhì)的積累為特征。雖然已經(jīng)有研究深入探討了GS在AD、帕金森?。≒arkinson’s disease,PD）、腦卒中、膠質(zhì)瘤等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理中起著至關(guān)重要的作用[6]，但是GS在腦小血管疾病中的作用尚知之甚少。本文通過討論現(xiàn)有研究中GS參與CSVD的相關(guān)證據(jù)，概述GS與CSVD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，旨為開發(fā)臨床治療CSVD的早期標(biāo)志物以及確定疾病治療的靶點提供依據(jù)。

1 GS與CSVD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

在腦血管疾病的危險因素（高血壓、糖尿病等）中，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)GS運輸功能受損，這些腦血管疾病的危險因素與CSVD 密切相關(guān)，支持了GS 可能在CSVD的發(fā)生發(fā)展中存在潛在作用這一觀點。

高血壓是心血管疾病重要的血管危險因素，可導(dǎo)致GS功能的抑制。研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相匹配的正常大鼠相比，自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneously hypertensive rats,SHRs）對順磁造影劑 Gd-DOTA的淋巴清除率降低，表明在SHR早期高血壓疾病進(jìn)展過程中，GS功能受損，這種影響在慢性高血壓狀態(tài)下惡化[7]。雖然已有研究討論了高血壓引起CSVD的機(jī)制，但在高血壓與CSVD的關(guān)系中，GS的功能障礙可能被忽視。

2 型糖尿病（Type-2 diabetes,DM2）是中老年人群常見的代謝性疾病，會引起腦血管功能障礙從而增加CSVD的發(fā)生風(fēng)險[8-10]。Jiang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與非DM2 大鼠相比，DM2 大鼠的海馬間質(zhì)中腦脊液造影劑Gd-DTPA的清除速度減慢了3 倍，血管周圍動脈內(nèi)流的面積和信號強(qiáng)度增加。以往的研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中淋巴內(nèi)流減少，但在這項研究中顯示DM2大鼠的淋巴內(nèi)流增強(qiáng)[11]。對于這一新發(fā)現(xiàn)我們可以合理的推測，類淋巴病變不僅發(fā)生在損傷方面，在過度刺激時也會導(dǎo)致GS障礙。此外，研究還發(fā)現(xiàn)DM2 大鼠中腦脊液造影劑和熒光示蹤劑的清除率降低與大鼠的認(rèn)知障礙有關(guān)，說明GS運輸功能障礙導(dǎo)致DM2 誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙[11-12]。

2 GS與CSVD聯(lián)系的相關(guān)機(jī)制

神經(jīng)血管單元（Neurovascular Unit，NVU）是一個結(jié)合神經(jīng)元和鄰近血管系統(tǒng)的概念，由神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）、血管細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞）和腦血管內(nèi)的基底層基質(zhì)組成[13-14]。NVU 精確地控制著血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）和腦血流量，從而維持腦微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[14-15]。最近的流行病學(xué)、臨床和臨床前研究表明，NVU細(xì)胞成分的功能在CSVD的不同階段受到影響[16]。由于NVU和GS在多個層面上相互作用并表現(xiàn)出一些重疊的生理功能，所以NVU和GS被認(rèn)為是一個相互聯(lián)系且功能互補的實體[17]。腦活動、血管搏動以及NVU 介導(dǎo)的代謝廢物的產(chǎn)生和清除；動脈搏動、呼吸、心臟周期驅(qū)動腦脊液和間質(zhì)液沿血管周圍間隙的運輸；有節(jié)奏的心臟周期和呼吸調(diào)節(jié)動脈搏動，維持心臟到大腦的血管連續(xù)性；心功能受損導(dǎo)致腦血管彈性和順應(yīng)性降低，削弱GS血流[18-21]。以上證據(jù)都說明了NVU和GS形成了一個結(jié)構(gòu)和功能的連續(xù)體，以維持腦血流量和腦脊液的穩(wěn)態(tài)，在評估CSVD的病理生理時，這兩者的作用都應(yīng)該被考慮進(jìn)去。

BBB由毛細(xì)血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞、包裹毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞末端和嵌入毛細(xì)血管基底膜的周細(xì)胞組成。BBB嚴(yán)格控制流體和營養(yǎng)物質(zhì)的交換，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定，這對于正常的神經(jīng)元功能以及保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受毒素、病原體、炎癥、損傷和疾病的侵害至關(guān)重要[22]。BBB的破壞是CSVD病因之一，它不僅會引起髓磷脂的形成和修復(fù)，還會導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白（Aβ）轉(zhuǎn)運受損[23-24]。最近，Verheggen等[25]綜述了BBB 與GS 存在相互作用的證據(jù)。BBB 與GS 在間質(zhì)溶質(zhì)和流體的運輸及清除中形成了互補的機(jī)制。部分代謝廢物如Aβ 和Tau 可以通過特異性外流轉(zhuǎn)運蛋白穿過局部的BBB[26]。然而，超過BBB運輸能力的多余蛋白質(zhì)廢物通過GS和腦膜淋巴管被清除到頸深淋巴結(jié)[27]。GS 功能障礙會影響B(tài)BB，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。BBB 破壞會引起基底膜增厚和血管周圍空間變窄，反過來影響GS的功能。總之，BBB破壞和GS功能障礙形成了一個惡性循環(huán)，最終可能導(dǎo)致CSVD病情加重。

神經(jīng)炎癥是CSVD的重要病因之一。在正常的機(jī)體中，炎癥是感染和損傷的自然生理防御，發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)作用。免疫反應(yīng)其實是一個小膠質(zhì)細(xì)胞從活化到靜息狀態(tài)的過程，即小膠質(zhì)細(xì)胞被激活以對抗感染，隨后再恢復(fù)到“休息”狀態(tài)。然而，在某些情況下這個過程可能會變得不正常，從而無法發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)作用，最終發(fā)展成慢性炎癥狀態(tài)，其特征是小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)激活，細(xì)胞因子產(chǎn)生過度失調(diào)，這可能對腦組織、內(nèi)皮功能和腦血管網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生有害影響[28]。Low 等[29]利用[11C]PK11195 正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像研究發(fā)現(xiàn)在SVD 的高血壓亞型中，體內(nèi)神經(jīng)炎癥（小膠質(zhì)細(xì)胞激活）與SVD標(biāo)志物之間存在正相關(guān)關(guān)系。此外，Kaiser等[30]研究發(fā)現(xiàn)早期腦血管病動物模型高血壓大鼠自發(fā)性地發(fā)生星形膠質(zhì)細(xì)胞形成及小膠質(zhì)細(xì)胞活化。有研究發(fā)現(xiàn)GS引流受阻會通過上調(diào)TNFa和下調(diào)AQP-4 來增加腦出血后大鼠腦水腫；GS 引流受阻通過增加TNF-a 和抑制IL-10 的表達(dá)，加重了大鼠腦出血后的炎癥損傷[31]。此外，在炎癥反應(yīng)過程中，反應(yīng)性星形細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的改變可能導(dǎo)致類淋巴血流的進(jìn)一步減慢[32-36]。血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）可以促進(jìn)淋巴清除，其通過降低IL-1β、INF-γ 和TNF-α 的表達(dá)水平和小膠質(zhì)細(xì)胞激活來緩解神經(jīng)炎癥[37-38]。盡管有關(guān)CSVD 和GS 在神經(jīng)炎癥中的直接聯(lián)系報道較少，但是根據(jù)現(xiàn)有的研究我們可以推測VEGF-C促進(jìn)淋巴清除緩解神經(jīng)炎癥可以作為治療CSVD的一種新方法。

3 CSVD和GS功能障礙的共同結(jié)局：認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙是心血管疾病最重要的表現(xiàn)之一，然而，導(dǎo)致認(rèn)知障礙的具體原因尚無定論。CSVD 患者由于腦灌注不足或其他血液成分通過破裂的BBB 滲透到大腦而引發(fā)認(rèn)知障礙。這兩種情況都對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有害[39]。研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白β(Aβ)及神經(jīng)毒素在CSVD患者的大腦中沉積[40]。這些物質(zhì)的沉積會導(dǎo)致大腦神經(jīng)元功能障礙或死亡，并導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降，最終引起認(rèn)知障礙。此外，CSVD 與AD具有相似的危險因素，如高血壓和糖尿病[41]，以及類似的病理生理機(jī)制，如氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體破壞和代謝紊亂等[42]。以上證據(jù)都充分說明了CSVD的最終結(jié)局是與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的認(rèn)知障礙。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)GS在清除腦的代謝廢物方面起著至關(guān)重要的作用。GS 功能障礙會導(dǎo)致細(xì)胞外Aβ的異常沉積、tau蛋白積累、突觸損傷等，進(jìn)而引發(fā)大腦神經(jīng)元功能障礙或死亡，最終導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降[43]。基于GS在清除Aβ和tau蛋白中的重要作用，深入了解GS 在CSVD 中的潛在作用可能對CSVD 與神經(jīng)退行性疾病之間的相互關(guān)系帶來重大突破。

4 小結(jié)與展望

我們從引起CSVD的血管危險因素和發(fā)生機(jī)制兩個方面闡述了GS 與CSVD 的潛在關(guān)系?；谝酝难芯砍晒?，我們認(rèn)為GS功能的改變可能是CSVD的一個重要特征，亦可能是該疾病的早期病理標(biāo)志。GS功能障礙導(dǎo)致CSVD的直接機(jī)制目前尚未見報道，但越來越多的證據(jù)表明GS可能在CSVD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。為了全面了解CSVD 與GS 功能障礙之間的潛在聯(lián)系，我們在這里提出了3 種可能的病理機(jī)制，這些機(jī)制之間存在著動態(tài)的相互作用。盡管GS與CSVD的幾種病理之間存在復(fù)雜的相互作用，但目前的研究主要集中在單一的病理機(jī)制上。為了更全面深入地了解CSVD的發(fā)生、發(fā)展，尋找更有效的靶向治療藥物，我們需要縱向觀察、研究，以此評估在CSVD進(jìn)展過程中GS功能的時間變化。

致謝：本述評撰寫過程中得到了課題組博士研究生黃恩雨的大力協(xié)助，在此表示感謝！