王淵喆 方晗語 張紓難

特發(fā)性肺間質纖維化是種原因不明的間質性肺疾病,其年發(fā)病率約為7/10萬～16/10萬,中位生存期約為3～5年,患者普遍預后較差,死亡率較高[1]。目前尚缺乏對肺纖維化令人滿意的治療藥物,中醫(yī)藥多靶點、多途徑的優(yōu)勢逐漸受到廣大學者的關注[2]。中醫(yī)將特發(fā)性肺間質纖維化歸為“肺痹”“肺痿”的病證范疇,肺之病證以肺熱為主,邪熱壅滯于肺,可表現(xiàn)為肺實熱證,肺經(jīng)邪熱熾盛,還能表現(xiàn)為肺虛熱證,屬于勞熱,肺陰不足,虛熱內生[3]。肺屬金,以氣為本,最懼火熱,肺為華蓋,易受外邪侵襲,邪毒化熱,首犯肺衛(wèi),上炎灼肺,導致肺宣發(fā)肅降失常,病癥叢生。臨床辨證以肺熱為綱,以溫、火、熱、炎、毒為主要要素,其中痰、瘀、毒為主要病理產物及發(fā)病因素。鄧岳潼等[4]認為特發(fā)性肺間質纖維化的主要病機為火熱傷肺于前,痰瘀阻絡于后,虛、熱、痰、瘀四種病理因素共同導致該病的發(fā)生與發(fā)展。蘇鳳哲[5]認為,肺痿的根本病機為肺熱傷陰,素體陰虛不足,或久病傷陰,導致肺陰虧虛,發(fā)為虛熱肺痿。筆者認為特發(fā)性肺間質纖維化的病機特點為熱毒壅肺,擬聯(lián)合清肺養(yǎng)陰抗纖湯治療,以期獲得理想治療效果。

1 對象與方法

1.1對象

選取2020年7月至2022年6月在中日友好醫(yī)院進行治療的87例特發(fā)性肺間質纖維化患者,使用隨機數(shù)字表法分為治療組43例,對照組44例。治療組脫落2例,剩余41例患者中男28例,女13例,年齡57～76歲,平均(64.19±4.78)歲,病程1～8年,平均(4.11±1.08)年,病情分為輕21例、中20例。對照組脫落3例,剩余41例患者中男25例,女16例,年齡55～75歲,平均(64.03±4.92)歲,病程1～8年,平均(4.03±1.24)年,病情分為輕24例、中17例;兩組的基礎資料無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會批準(批準號:20200511LL)。

1.2納入標準

(1)經(jīng)胸部CT掃描,滿足《特發(fā)性肺纖維化診斷臨床指南(摘譯)》的診斷標準[6];(2)符合《特發(fā)性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》中熱毒壅肺證的診斷標準[7],包括咳喘、憋喘、痰多色黃、不易咳出、咽部黏膩,胸悶、心慌、活動加重,舌紅苔黃,脈弦滑;(3)2周內未進行免疫抑制、抗炎、擴張氣管等相關治療;(4)自愿簽署知情同意書。

1.3排除標準

(1)自身免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)病變;(2)精神類病變,認知、語言功能障礙;(3)易過敏體質;(4)肺結核、肺腫瘤、肺氣腫等其他肺部病變;(5)其他類型的肺間質纖維化;(6)病情危重、急性或暴發(fā)性發(fā)作。

1.4脫落標準

(1)病情惡化需要改變治療方案;(2)未遵醫(yī)囑治療或定期復查;(3)主動退出本研究。

1.5治療方法

對照組:口服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥有限公司,5 mg/片,批號:20200516、20210322、20220108),初始劑量0.5 mg/(kg·d),持續(xù)治療4周后,調整劑量為0.25 mg/(kg·d),持續(xù)治療8周后,調整劑量為0.125 mg/(kg·d);口服乙酰半胱氨酸膠囊(廣東人人康藥業(yè)有限公司,0.2 g/片,批號:20060114、21052308、22020907),每日口服3次,每次0.6 g,共治療3個月。

治療組:在對照組基礎上,聯(lián)合清肺養(yǎng)陰抗纖湯治療,方藥組成:生地黃30 g、敗醬草30 g、金銀花20 g、連翹12 g、桑白皮6 g、黃芩15 g、杏仁10 g、地骨皮10 g、僵蠶15 g、炙麻黃10 g、葶藶子15 g、浙貝母12 g、桔梗6 g、生甘草6 g、天竺黃10 g,每日一劑,由藥劑科統(tǒng)一煎制成袋,每劑平均分裝2袋,每袋200 mL,每日早晚各服用1袋。共治療3個月。

1.6觀察指標

1.6.1 療效判定[7](1)反應良好:①癥狀好轉,活動能力提高;②高分辨CT異常影像降低;③肺功能改善,肺總量(total lung capacity,TLC)或肺活量(vital capacity,VC)增加≥10%,一氧化碳彌散量占預計值百分比(CO diffusion capacity,DLCO)增加≥15%,血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)增加≥4 mmHg,血氧飽和度(oxygen saturation,SaO2)增加≥4%,上述4項中滿足2項及以上則為肺功能改善;(2)反應差:①咳嗽、呼吸困難癥狀加重;②高分辨CT異常影像增加,出現(xiàn)肺動脈高壓、蜂窩肺;③肺功能惡化,TLC或VC降低≥10%,DLCO降低≥15%,PaO2降低≥4 mmHg,SaO2降低≥4%,上述4項中滿足2項及以上則為肺功能惡化。總有效率(%)=反應良好例數(shù)/41×100%。

1.6.2 肺通氣功能比較 在入院時及治療3個月后,使用肺功能檢測儀(國產健橋FGY-200型)測定患者的肺功能主要指標的水平,包括TLC、DLCO,由同組肺功能檢測醫(yī)師進行,待患者平靜時檢測;在患者平靜時,使用專用動脈采血針采集患者右手搏動明顯處的動脈血,采集2 mL后貼好標簽立即送檢,防止血液凝固,使用血氣分析儀(深圳康立 BG-800E型)測定患者的PaO2、SaO2水平。

1.6.3 運動耐力比較 入院及治療3個月后,運用6分鐘行走試驗(six minutes walk test,6MWT)評估患者的運動耐力,由醫(yī)師指導患者在30米平直的樓道進行延直線往返行走,患者盡可能行走最長距離,由醫(yī)師測量行走的直線距離。

1.6.4 生活質量比較 在入院時及治療3個月后,運用圣喬治呼吸問卷(St George srespiratory questionnaire,SGRQ)對患者的生活質量進行評估,包括癥狀、活動、日常生活三個方面,總共分為50個問題,總分值0～100分,分值越小則生活質量越差,由醫(yī)師指導患者進行填寫,患者選擇各個問題中最能體現(xiàn)目前健康狀況的描述,由醫(yī)師判定最后得分。全部患者均獨自或家屬協(xié)助完成問卷,未出現(xiàn)遺漏。

1.6.5 血清纖維化指標比較 在入院時及治療3個月后,采集患者晨起空腹的肘部3 mL靜脈血標本,經(jīng)離心處理后保留上層清液,在全自動酶標儀(德朗歐萊博DR-200Bc型)上運用雙抗體酶聯(lián)免疫法測定血清中結締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)、涎液化糖鏈抗原6(krebs Von den Lungen-6,KL-6)、層粘連蛋白(laminin,LN)的水平,試劑盒購自上海瑞番生物公司,具體操作參見試劑盒說明書。

1.7統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1臨床療效比較

治療3個月后,治療組總有效率為95.12%,對照組為80.49%,經(jīng)統(tǒng)計學比較,組間差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組特發(fā)性肺間質纖維化熱毒壅肺證患者的臨床療效對比

2.2肺通氣功能比較

治療后,兩組的TLC、PaO2、SaO2、DLCO明顯高于治療前,且治療組的TLC、PaO2、SaO2、DLCO高于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學比較,組間的差異有顯著性(P<0.05)。見表2。

表2 兩組特發(fā)性肺間質纖維化熱毒壅肺證患者的TLC、PaO2、SaO2、DLCO比較

2.3運動耐力比較

兩組治療后的6MTW明顯增加, 治療組較對照組增加更明顯, 經(jīng)統(tǒng)計學比較, 差異有顯著性(P<0.05)。 見表3。

表3 兩組特發(fā)性肺間質纖維化熱毒壅肺證患者的6MTW比較

2.4生活質量比較

兩組治療后SGRQ各項評分的均高于治療前,且治療組的SGRQ各項評分高于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學比較,組間差異顯著(P<0.05)。見表4。

表4 兩組特發(fā)性肺間質纖維化熱毒壅肺證患者的SGRQ各項評分比較分)

2.5血清纖維化指標比較

兩組治療后的CTGF、KL-6、LN低于治療前,且治療組的CTGF、KL-6、LN低于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學比較,組間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組特發(fā)性肺間質纖維化熱毒壅肺證患者的CTGF、KL-6、LN比較

3 討論

特發(fā)性肺間質纖維化的主要病理特征為成纖維細胞異常增生、細胞外基質大量沉積、肺組織結構破壞、肺泡上皮異常修復等,患者呼吸困難程度持續(xù)加重,肺功能呈進行性降低,表現(xiàn)為肺通氣功能障礙,嚴重者可導致呼吸衰竭,影響患者身心健康[8]。特發(fā)性肺間質纖維化主要發(fā)生于中老年人,病變部位在肺,肺部影像學為普通型間質性肺炎。該病具有進行性不可逆纖維化的特點,尚缺乏藥物能逆轉或阻斷肺纖維化進程,目前治療以藥物控制為主[9]。糖皮質激素是主要的抗炎藥物,有助于減輕特發(fā)性肺間質纖維化的炎癥反應;乙酰半胱氨酸膠囊能促使機體形成谷胱甘肽,有效減輕氧化自由基水平,降低肺組織損傷,改善肺功能[10]。

中醫(yī)認為肺熱陰虛是該病的始發(fā)病機,陰虛與內熱相互影響,相互轉換,瘀血、痰濁為主要病理產物,又是病情加重的主要原因,內熱灼燒津液,煉液成痰,津虧漸衰,肺氣無力推動血行,津停形成瘀血,痰瘀互結,痰瘀乘肺,壅塞氣道,使病情纏綿惡化;毒為邪之極,肺熱極盛,熱毒壅肺,肺氣閉塞,氣血凝滯,痰瘀膠接,日久成毒;肺絡細窄,數(shù)量繁多,易瘀易滯,遷延日久,熱毒阻于肺絡,加重纖維化的病情[11]。

本文選用清肺養(yǎng)陰抗纖湯治療,方中敗醬草、生地黃用作君藥,敗醬草能清熱解毒,活血通絡,防止熱毒、痰濁、瘀血互結;生地黃能養(yǎng)陰清熱,生津利水,主要用于陰虛內熱等證。黃芩、連翹、金銀花用作臣藥,能助君藥清肺熱,阻斷痰熱、瘀血的形成。佐以麻黃以止咳降氣,解表祛瘀;桑白皮瀉肺熱,退火邪;浙貝母清熱祛痰;葶藶子平喘瀉肺;僵蠶活血通絡,清熱平喘,祛痰;地骨皮清肺涼血;杏仁止咳降氣;桔梗能宣肺祛痰,利咽排膿;天竺黃能清熱祛痰,涼心定驚;甘草調和諸藥。全方合用,發(fā)揮清熱解毒,活血祛瘀,止咳祛痰,理氣平喘之效。

本文顯示,聯(lián)合清肺養(yǎng)陰抗纖湯治療的治療組患者治療3個月的總有效率明顯高于單純西藥治療的對照組。結果提示,清肺養(yǎng)陰抗纖湯可提高西醫(yī)常規(guī)治療特發(fā)性肺間質纖維化熱毒壅肺證的療效,有助于發(fā)揮療效協(xié)同作用。本文發(fā)現(xiàn),兩組患者治療后的TLC、PaO2、SaO2、DLCO主要肺通氣功能指標得到明顯提高,而治療組較對照組提高更明顯,表明清肺養(yǎng)陰抗纖湯有助于促進特發(fā)性肺間質纖維化患者肺通氣功能的恢復,對控制肺功能進行性下降具有積極意義。本文還發(fā)現(xiàn),治療組治療3個月后,患者6MTW及SGRQ顯著改善,且改善程度優(yōu)于對照組,表明清肺養(yǎng)陰抗纖湯能顯著提高特發(fā)性肺間質纖維化患者的運動耐力,改善患者生活質量,進一步體現(xiàn)清肺養(yǎng)陰抗纖湯的臨床療效。

KL-6是近年來發(fā)現(xiàn)的與肺纖維化病變程度密切相關的糖蛋白抗原,當肺泡上皮細胞受損時,KL-6會被大量分泌,從肺泡進入血液,引起血液KL-6水平升高,參與肺纖維化的發(fā)生與發(fā)展[12]。CTGF具有趨化性及絲裂源性,能促使成纖維細胞增殖、分化,提高細胞外基質的水平,加快肺間質纖維化進程[13]。LN是細胞外基質重要的組成部分,其水平的與肺纖維化程度呈正相關[14]。本文發(fā)現(xiàn),治療組治療后上述指標的降低程度明顯優(yōu)于對照組,表明清肺養(yǎng)陰抗纖湯可能有助于減輕特發(fā)性肺間質纖維化患者肺纖維化進程,其可能是其發(fā)揮療效的作用機制,有待進一步探討。

綜上所述,清肺養(yǎng)陰抗纖湯可提高特發(fā)性肺間質纖維化熱毒壅肺證的療效,改善肺通氣功能,提高生活質量及運動耐力,有助于延緩肺纖維化進程。清肺養(yǎng)陰抗纖湯針對特發(fā)性肺間質纖維化的病機,辨證論治,為抗肺纖維化的治療提供新的治療途徑。但本研究也存在的樣本量少、遠期療程不明確等缺點,后續(xù)還需加大樣本量及觀察時間進行深入探討。