雷筱菁 徐敏杰 譚中建 黃佳欽 張家成 陳健 包煒瑋 常靜玲

腦梗死是中國成年人長期致殘的首要原因[1],其病灶部位與神經(jīng)功能缺損癥狀直接相關(guān)[2]。額—顳—頂三級聯(lián)合皮層是高級認(rèn)知功能形成的關(guān)鍵底物[3],臨床研究發(fā)現(xiàn),額葉、顳葉、頂葉腦梗死與認(rèn)知損傷發(fā)生密切相關(guān),有必要選用針對性認(rèn)知功能篩查工具及早期干預(yù)性手段防治認(rèn)知障礙[4-5]。中醫(yī)藥能改善腦梗死后認(rèn)知障礙患者中醫(yī)核心癥狀、提高其認(rèn)知水平,在改善患者主觀感受方面具有顯著優(yōu)勢[6]。闡明額顳頂腦梗死證候分布特征、中藥用藥特點(diǎn),有助于實(shí)施針對性中醫(yī)藥特色干預(yù)措施,以期充分發(fā)揮其優(yōu)勢。本研究運(yùn)用因子分析、聚類分析方法挖掘額顳頂腦梗死中醫(yī)證候分布特征,同時(shí)探索臨床中藥用藥特點(diǎn),并進(jìn)一步尋找此類患者神經(jīng)認(rèn)知學(xué)特征,為臨床早期篩查、及時(shí)干預(yù)、評估預(yù)后提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象

選取2011年1月至2020年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科收治的腦梗死患者病歷資料428例,根據(jù)責(zé)任病灶是否位于額葉、顳葉或頂葉皮層,分為額顳頂腦梗死患者172例,其中男性126例(73.3%),女性46例(26.7%),平均年齡(67.58±11.71)歲;文化程度:文盲17例(9.9%),小學(xué)24例(14.0%),中學(xué)96例(55.8%),大學(xué)35例(20.3%);既往史:高血壓142例(82.6%),糖尿病92例(53.5%),心房顫動(dòng)16例(9.3%),吸煙者34例(19.8%);非額顳頂腦梗死患者256例,其中男性177例(69.1%),女性79例(30.9%),平均年齡(65.94±11.35)歲;文化程度:文盲32例(12.5%),小學(xué)33例(12.9%),中學(xué)129例(50.4%),大學(xué)62例(24.2%);既往史:高血壓213例(83.2%),糖尿病137例(53.5%),心房顫動(dòng)9例(3.5%),吸煙者70例(27.3%)。本研究得到北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會審批(倫理審查編號:DZMEC-KY-2020-33)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

腦梗死患者病歷資料納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》[7]中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)經(jīng)頭顱磁共振成像明確具體責(zé)任病灶;(3)發(fā)病時(shí)間≤6個(gè)月;(4)經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院神經(jīng)心理學(xué)測評室行“認(rèn)知功能檢查”(醫(yī)囑碼:073497),并出具神經(jīng)心理學(xué)測評報(bào)告。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)既往有血管性認(rèn)知障礙、中樞神經(jīng)退行性病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、癲癇、腫瘤、中毒、外傷及損害認(rèn)知的其他相關(guān)病史等;(2)重復(fù)住院病例且病情無特殊變化、無新發(fā)病灶者;(3)病歷資料信息記錄模糊或不完整者。

1.4研究方法

1.4.1 額顳頂腦梗死中醫(yī)證候特征分析方法 (1)中醫(yī)癥狀、體征采集:課題組前期基于中醫(yī)古籍對中風(fēng)病術(shù)語進(jìn)行全面收集與標(biāo)引[8],初步建立中風(fēng)病中醫(yī)名詞術(shù)語庫,以其中“癥狀”部分結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研及專家意見制定中醫(yī)癥狀、體征調(diào)查表,進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。(2)因子分析: 運(yùn)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行因子分析。①應(yīng)用KMO和Bartlett球形檢驗(yàn)進(jìn)行因子分析適用性檢驗(yàn),KMO>0.5且Bartlett球形檢驗(yàn)P<0.05,表示各變量相關(guān)性較強(qiáng),適用于因子分析;②對占比10%以上的條目進(jìn)行因子分析,采用最優(yōu)斜交法對公因子進(jìn)行旋轉(zhuǎn),公因子提取需滿足:特征值>1;碎石圖曲線趨緩前的數(shù)據(jù);主成分方差累計(jì)貢獻(xiàn)率>60%;③根據(jù)因子載荷矩陣提取因子載荷大于0.3的指標(biāo),并進(jìn)一步對公因子進(jìn)行歸納。(3)聚類分析:運(yùn)用SPSS 22.0軟件對提取出的公因子進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,繪制樹形圖,由專家討論后選擇與臨床實(shí)際較為符合的聚類結(jié)果。

1.4.2 額顳頂腦梗死中藥用藥特點(diǎn)數(shù)據(jù)挖掘方法 (1)中藥用藥采集: 采集原則:①副主任醫(yī)師以上開具的首次中藥處方;②組方有完整的中藥藥味組成;③給藥方式為內(nèi)服。參照《中藥學(xué)(第九版)》對篩選出的158劑中藥處方中202味中藥進(jìn)行藥物名稱規(guī)范處理。(2)因子分析: 方法同“1.4.1”。

1.4.3 額顳頂腦梗死神經(jīng)認(rèn)知學(xué)特征分析方法 (1)傾向性評分匹配: 根據(jù)相關(guān)指南[9]及病例特點(diǎn),從病歷資料中提取年齡、女性、教育水平、卒中史、多發(fā)病灶、優(yōu)勢半球病灶、腦萎縮、腦白質(zhì)病變、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、吸煙、感染、譫妄、癇性發(fā)作、抑郁、焦慮作為協(xié)變量進(jìn)行傾向性評分匹配[10],用以控制基線資料的偏倚。運(yùn)用SPSS 22.0軟件PS Matching模塊,采用1∶2最鄰近匹配法,設(shè)定卡鉗值為0.02,根據(jù)選擇的協(xié)變量對額顳頂腦梗死和非額顳頂腦梗死患者進(jìn)行匹配。(2)神經(jīng)認(rèn)知學(xué)評估: 神經(jīng)認(rèn)知學(xué)評估結(jié)果來源于“神經(jīng)心理學(xué)測評報(bào)告”,量表參照Bristol最新神經(jīng)心理量表中文修訂版[11](BMDC-NPTB-CR),由受過培訓(xùn)的2名臨床醫(yī)師對患者記憶力、注意力、語言功能、執(zhí)行功能、視空間功能等核心認(rèn)知域[9]及整體認(rèn)知情況進(jìn)行綜合測評。(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法: 運(yùn)用SPSS 22.0軟件對匹配后的2組患者認(rèn)知功能損傷情況進(jìn)行組間比較,計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1額顳頂腦梗死中醫(yī)證候特征

2.1.1 因子分析結(jié)果 選取額顳頂腦梗死出現(xiàn)頻率大于10%的29項(xiàng)中醫(yī)癥狀、體征條目(見表1)進(jìn)行因子分析適用性檢驗(yàn),KMO統(tǒng)計(jì)量為0.612>0.5,球形檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為1171.958(P<0.05)。提取公因子12個(gè),主成分方差累計(jì)貢獻(xiàn)率為65.196%。F1:神思不聚,反應(yīng)遲鈍,舌喑,多忘善誤,視惑,二便失禁;F2:舌淡,舌紫或舌暗;F3:苔少,脈細(xì);F4:脈弦滑,苔厚膩,納差;F5:苔白,納差;F6:眠欠安;F7:大便干,聲低懶言,納差;F8:面肢浮腫,夜尿頻,多忘善誤;F9:咳痰,夜尿頻,胖大舌;F10:急躁易怒,視惑;F11:神疲乏力,舌喑;F12:口干口苦,頭暈頭痛,急躁易怒。參考《中醫(yī)診斷學(xué)》《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》相關(guān)內(nèi)容,結(jié)合專家組意見,將12個(gè)公因子中具有相同性質(zhì)的證候要素進(jìn)行歸納合并,得出5個(gè)因子:F1、F8、F11屬于“氣虛”,用f1表示;F2屬于“血瘀”,用f2表示;F3屬于“陰虛”,用f3表示;F4、F9屬于“痰濕”,用f4表示;F10、F12屬于“內(nèi)火”,用f5表示;F5、F6、F7因性質(zhì)辨別不明,予以剔除。提示額顳頂腦梗死主要證候要素為氣虛、血瘀、陰虛、痰濕、內(nèi)火,主要涉及脾、腎、肝三臟,見表2。

表1 額顳頂腦梗死出現(xiàn)頻率大于10.0%的癥狀、體征統(tǒng)計(jì)

表2 公因子所包含的條目及其代表的證候要素與病位

2.1.2 聚類分析結(jié)果 將12個(gè)公因子得分作為變量對其進(jìn)行系統(tǒng)聚類,分為4類時(shí)證型分布清晰,符合臨床實(shí)際。結(jié)合因子分析結(jié)果及專家組意見,將4類證候命名為:脾腎氣虛證、肝腎陰虛證、脾虛痰阻證、氣虛血瘀證,涉及脾、腎、肝三臟,見圖1、表3。根據(jù)因子、聚類分析的結(jié)果并結(jié)合專家組意見,將各證型中難以解釋的條目進(jìn)行調(diào)整,初步確定額顳頂腦梗死患者4大證候臨床表現(xiàn)。第一類脾腎氣虛證:神思不聚,反應(yīng)遲鈍,舌喑,多忘善誤,視惑,面肢浮腫,夜尿頻,二便失禁,胖大舌。第二類肝腎陰虛證:急躁易怒,頭暈頭痛,口干口苦,大便干,苔少,脈細(xì)。第三類脾虛痰阻證:神疲乏力,納差,苔厚膩,脈弦滑,舌喑。第四類氣虛血瘀證:舌淡,舌紫或舌暗,視惑。

圖1 聚類分析樹狀圖

表3 額顳頂腦梗死證候分型及臨床表現(xiàn)

2.2額顳頂腦梗死中藥用藥特點(diǎn)

選取額顳頂腦梗死患者中藥用藥頻率大于10%的37種中藥進(jìn)行因子分析適用性檢驗(yàn)(見表4),KMO統(tǒng)計(jì)量為0.602>0.5,球形檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為1649.564(P<0.05)。提取公因子14個(gè),主成分方差累計(jì)貢獻(xiàn)率為66.031%。F1:天麻、鉤藤、石決明、杜仲、桑寄生、首烏藤、黃芩、瓜蔞;F2:黃芪、當(dāng)歸、地龍、川芎、赤芍;F3:麥冬、玄參、生地黃;F4:桃仁、紅花、赤芍;F5:石菖蒲、遠(yuǎn)志;F6:三七、枳實(shí)、瓜蔞;F7:茯苓、白術(shù);F8:甘草、陳皮;F9:陳皮、半夏;F10:枳殼、白芍;F11:厚樸、郁金;F12:膽南星、赤芍、丹參;F13:酸棗仁、白芍;F14:郁金、柴胡、白芍。

表4 額顳頂腦梗死使用頻率大于10.0%的藥物統(tǒng)計(jì)

參考《中藥學(xué)(第九版)》《方劑學(xué)》,結(jié)合專家組意見,將14個(gè)公因子中功用相近的藥物組成進(jìn)行歸類,F1平肝潛陽、補(bǔ)益肝腎,為天麻鉤藤飲加減,用f1表示;F2+F4益氣活血通絡(luò),為補(bǔ)陽還五湯加減,用f2表示;F3滋補(bǔ)陰液,為增液湯,用f3表示;F5+F7+F8+F9化痰健脾,為二陳湯加減,用f4表示;F6+F12化痰活血,用f5表示;F10+F11+F13+F14疏肝理氣,為四逆散加減,用f6表示。經(jīng)歸納合并得出6個(gè)因子,提示臨床選方用藥以平肝潛陽,補(bǔ)益肝腎,益氣活血通絡(luò),滋補(bǔ)陰液,化痰健脾,化痰活血,疏肝理氣為主,見表5。

2.3額顳頂腦梗死神經(jīng)認(rèn)知學(xué)特征

經(jīng)傾向性評分匹配法均衡混雜因素后,成功匹配額顳頂腦梗死患者94例、非額顳頂腦梗死患者114例。與非額顳頂腦梗死患者相比,額顳頂腦梗死患者認(rèn)知功能損傷發(fā)生率更高、認(rèn)知損傷程度更重,其中認(rèn)知損傷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6;額顳頂腦梗死患者多維認(rèn)知域損傷發(fā)生率均高于非額顳頂腦梗死患者,其中語言功能、執(zhí)行功能、視空間功能損傷差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表7。

表6 兩組認(rèn)知功能損傷發(fā)生率及認(rèn)知功能損傷程度比較[例(%)]

表7 兩組多維認(rèn)知域損傷發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

3.1額顳頂腦梗死證候分布特征

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)意識到腦梗死部位與認(rèn)知損傷之間存在密切聯(lián)系[4]。神經(jīng)科學(xué)解釋了額顳頂腦梗死更易于導(dǎo)致認(rèn)知損傷的機(jī)制,其中醫(yī)高頻癥狀、體征前10位中亦多見反應(yīng)遲鈍、多忘善誤、神思不聚等“神機(jī)失用”表現(xiàn),然中醫(yī)理論基礎(chǔ)尚不明確,本研究從中醫(yī)證候?qū)W方面初步探索其特征。發(fā)現(xiàn)額顳頂腦梗死病機(jī)大致歸為虛實(shí)兩端,虛在脾、腎、肝,實(shí)為痰、瘀、火,與腦梗死后認(rèn)知障礙患者的證候要素分布特點(diǎn)相一致[12]。證候分型以虛為主,見脾腎氣虛證、肝腎陰虛證,亦可見虛實(shí)夾雜之脾虛痰阻證、氣虛血瘀證。

與中風(fēng)病經(jīng)典證候分型相比,額顳頂腦梗死虛證更甚,以脾腎氣虛更為顯著[13]。氣虛無力推動(dòng)易于導(dǎo)致低灌注性腦梗死發(fā)生,額顳頂葉皮層灌注水平的下降可能促進(jìn)認(rèn)知障礙發(fā)生和發(fā)展[14-15]。脾腎虧虛亦與“神機(jī)失用”密切相關(guān)。認(rèn)知屬中醫(yī)“神”部分內(nèi)涵的現(xiàn)代延續(xù)[16],《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云“神明之體藏于腦”,中醫(yī)學(xué)已意識到腦是認(rèn)知功能實(shí)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ),腦居顱內(nèi),由髓海匯聚而成,如《靈樞·海論》所云“腦為髓?！薄八琛迸c“神”及認(rèn)知關(guān)系密切。雖有“五神臟”理論將“神、魄、魂、意、志”分別歸屬于五臟,然脾腎與“神”最為相關(guān)。一方面,“脾藏意主思”,主導(dǎo)記憶、思維活動(dòng)[17];“腎藏志”,控制注意及意志活動(dòng)[18],脾腎與認(rèn)知活動(dòng)直接相關(guān)。另一方面,腦髓為先天元?dú)馑?賴后天脾胃元?dú)獬漯B(yǎng),“人始生,先成精,精成而腦髓生”,腎“藏精”“生髓,通于腦”,為先天之本;脾“生萬物而法天地”,運(yùn)化水谷精微以充養(yǎng)清竅,為后天之本。病理上,“脾腎虧虛、腦髓失充”是中風(fēng)后神呆的關(guān)鍵病機(jī)[19],《醫(yī)林改錯(cuò)》云:“腦髓失養(yǎng),神無所歸,記憶衰減”,神思不聚、反應(yīng)遲鈍、舌喑、多忘善誤、視惑等“神無所歸”之表現(xiàn),皆因“腦髓失養(yǎng),神機(jī)失用”所致。同時(shí),又因腦梗死“腦脈閉阻,腦腑失司”之病因[20],痰濁與瘀血閉阻腦脈,使本就匱乏的先后天之精更難上達(dá)充養(yǎng)腦髓,從而更易導(dǎo)致“神機(jī)失用”。

3.2額顳頂腦梗死中藥用藥特點(diǎn)

與額顳頂腦梗死虛實(shí)病機(jī)相應(yīng),本研究發(fā)現(xiàn)此類患者中藥高頻用藥亦以補(bǔ)虛、瀉實(shí)、標(biāo)本兼治為主。高頻中藥用藥前10位中,補(bǔ)虛以甘草健脾益氣,以牛膝、地黃滋補(bǔ)肝腎;瀉實(shí)以川芎、當(dāng)歸、丹參活血祛瘀,以天麻平肝熄風(fēng);虛實(shí)共治以茯苓、半夏、白術(shù)健脾祛濕。中藥組合常以天麻鉤藤飲、補(bǔ)陽還五湯、增液湯、二陳湯、四逆散等加減化裁,治本以養(yǎng)肝益腎健脾、益氣養(yǎng)陰為主,治標(biāo)以活血、散瘀、理氣、祛痰為方。脾腎為先后天之本,健脾益腎可養(yǎng)先后天之精充濡腦髓[19];“腎生骨髓,髓生肝”,“肝腎同源”,以腦相聯(lián),相互滋養(yǎng),補(bǔ)益肝腎可化生精血上榮腦髓[21]。另外,特別提出疏肝理脾之法以調(diào)暢氣機(jī)通達(dá)道路[22],肝主疏泄,調(diào)暢一身之氣,協(xié)調(diào)脾胃升降,斡旋氣機(jī),使全身之氣通而不滯,散而不郁;使脾主運(yùn)化功能正常,能夠生化水谷精微以充養(yǎng)清竅、運(yùn)化水液使痰無生處,從而達(dá)到補(bǔ)虛益髓、瀉實(shí)祛邪標(biāo)本兼治之功。在以上治療大法的基礎(chǔ)上,更佐以活血化瘀祛痰之品,可令精血上達(dá)腦竅有道。脾腎肝三臟同調(diào)共鑄益髓之功,標(biāo)本兼治共襄醒神之效。

3.3額顳頂腦梗死神經(jīng)認(rèn)知學(xué)特征

本研究發(fā)現(xiàn),額顳頂腦梗死中醫(yī)癥狀多見“神機(jī)失?！北憩F(xiàn),以藥測證亦可見其髓空神滯之病機(jī),然其認(rèn)知表現(xiàn)的特殊之處仍不明確。本研究進(jìn)一步深入探索其認(rèn)知域損傷特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)額顳頂腦梗死更易于導(dǎo)致語言功能、執(zhí)行功能、視空間功能障礙,該結(jié)果得到既往研究支持。

大腦結(jié)構(gòu)分布是一種梯度組織形式下的排列,其內(nèi)在坐標(biāo)系的核心軸是感覺運(yùn)動(dòng)到跨模態(tài)的空間梯度,與額顳頂葉分布一致的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)位于大腦網(wǎng)絡(luò)梯度的一端,表明其負(fù)責(zé)的認(rèn)知處理任務(wù)或許更為抽象[23],語言、執(zhí)行、視空間功能的形成可能更符合這一特征。語言功能的關(guān)鍵解剖區(qū)域分布于額葉、顳葉和頂葉[24],從Wernicke-Lichtheim-Geschwind(WLG)經(jīng)典語言模型[25]、DIVA模型[26]到目前影響最為深遠(yuǎn)的雙流模型[27],均強(qiáng)調(diào)了額顳頂葉協(xié)同在語言神經(jīng)基礎(chǔ)中的重要地位。卒中后失語患者的病變部位集中在額顳頂葉[28],額顳頂葉皮層微觀結(jié)構(gòu)的完整性與語言功能正常與否密切相關(guān)[29-30]。額—顳—頂網(wǎng)絡(luò)[31]對于執(zhí)行功能的實(shí)現(xiàn)至關(guān)重要,前額葉皮層作為核心區(qū)域,與后頂葉皮層共同構(gòu)成額頂控制網(wǎng)絡(luò),參與調(diào)節(jié)工作記憶與計(jì)劃制定[32],額顳葉間神經(jīng)纖維傳導(dǎo)功能正常亦是工作記憶生成的基礎(chǔ)之一[33-34],三者共同構(gòu)成“按需”動(dòng)態(tài)整合處理全腦認(rèn)知控制活動(dòng)的中樞[35]。視空間編碼過程中,額顳頂皮層廣泛參與了視覺信號處理、視覺刺激定位及空間結(jié)構(gòu)整合等[36],視覺推理過程中,頂下小葉、顳頂交界及前額葉皮層等腦區(qū)均可見一定程度的激活,視空間功能下降與額顳頂葉皮層受損關(guān)系密切[37]。

復(fù)雜的認(rèn)知活動(dòng)由相互關(guān)聯(lián)的分布式網(wǎng)絡(luò)整合而成[38],既往單個(gè)腦區(qū)梗死與認(rèn)知域損傷的關(guān)聯(lián)研究可能忽略了腦網(wǎng)絡(luò)間的協(xié)作,本研究關(guān)注額—顳—頂聯(lián)合皮層間存在的認(rèn)知綜合拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[3],從整體角度出發(fā)探索其認(rèn)知損傷特征,可為相關(guān)研究提供參考。

3.4思考和展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)利用神經(jīng)機(jī)制解釋了額顳頂葉皮層損傷更易于導(dǎo)致認(rèn)知障礙的原因,然其中醫(yī)理論尚不明晰,亦未提出相關(guān)治療法則以供指導(dǎo)。本研究通過回顧性分析,利用數(shù)據(jù)挖掘方法探索了額顳頂腦梗死證候分布特征與中藥用藥特點(diǎn),闡明此類患者脾腎氣虛的共性病機(jī);挖掘中藥用藥組合,強(qiáng)調(diào)脾腎肝三臟同調(diào),標(biāo)本兼治。同時(shí)進(jìn)一步明確其神經(jīng)認(rèn)知學(xué)特征,便于早期篩查及預(yù)后評估。通過剖析額顳頂腦梗死臨床辨證、治療、預(yù)后評估全過程,可為此類患者診療全流程提供客觀參考。本研究數(shù)據(jù)來源于單中心病例數(shù)據(jù)庫,依賴于病歷記錄,可能出現(xiàn)信息偏倚和患者選擇偏倚。未來可進(jìn)一步探討額顳頂皮層功能與中醫(yī)“神”的內(nèi)在聯(lián)系,通過前瞻性研究探索其認(rèn)知神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ),以期為臨床診療提供更多有力證據(jù)。