徐曉宇 尹明潔 房輝

1唐山市工人醫(yī)院培訓(xùn)基地 河北唐山 063000;2內(nèi)分泌二科

2021年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation, IDF)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示:全球20～79歲人群中糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)粗患病率為10.5%,預(yù)計到2030年和2045年將分別達(dá)到11.3%和12.2%[1]。中國以1.41億DM患病人數(shù)位居全球第一。DM作為一種慢性代謝性疾病,不僅是心血管疾病的獨(dú)立危險因素[2],還可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能減退[3],甚至加速癡呆進(jìn)程[4-5]。一項研究表明在60歲以上老年人群中,DM是全因性癡呆的主要危險因素,并且口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)后2h靜脈血糖(2-Hours Plasma Glucose, 2hPG)升高也與全因性癡呆的發(fā)生風(fēng)險增加密切相關(guān)[6]。然而,有關(guān)DM前期與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致,一項來自社區(qū)老年人群的研究僅根據(jù)空腹靜脈血糖(Fasting Plasma Glucose, FPG)及臨床信息對糖代謝狀態(tài)進(jìn)行分類,結(jié)果顯示:FPG受損未導(dǎo)致顯著的認(rèn)知功能下降[7];也有研究采用OGTT對55～70歲人群的糖代謝狀態(tài)進(jìn)行分類,發(fā)現(xiàn)中年時期診斷出的DM前期及DM均可加速認(rèn)知功能的減退[8]。這些研究結(jié)果之間的差異可能與認(rèn)知功能評估方法及糖代謝狀態(tài)分類標(biāo)準(zhǔn)等不一致有關(guān)。

因此,本研究對研究對象統(tǒng)一進(jìn)行OGTT或饅頭餐試驗(yàn)、重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS),旨在探究糖代謝狀態(tài)、血糖水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性,從而在患者認(rèn)知損傷的早期及時干預(yù),這將更有助于患者認(rèn)知功能的恢復(fù)。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2020年6月～2021年1月于唐山工人醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的血糖異?；颊?62例,其中男81例、女81例,平均年齡(54.62±11.96)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往病歷顯示有明確診斷的阿爾茲海默病或其他類型的癡呆;(2)既往有影像學(xué)證據(jù)(如CT、MRI等)顯示有腦卒中、顱腦外傷等嚴(yán)重腦部疾病;(3)存在影響認(rèn)知功能的嚴(yán)重視力、聽力及肢體障礙;(4)既往有抑郁、精神分裂等精神疾病;(5)既往有酒精、藥物依賴史;(6)既往有嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病或惡性腫瘤病史;(7)近期有DM急性并發(fā)癥、手術(shù)、外傷、感染及其他應(yīng)激狀態(tài);(8)年齡<18周歲;(9)拒絕參與本研究。選取同期唐山工人醫(yī)院體檢中心的健康體檢者50例作為對照組,其中男25例、女25例,平均(58.62±9.81)歲;FPG<6.1mmol/L且2hPG<7.8mmol/L,既往無DM病史、未使用過降糖藥物。本研究由唐山工人醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1一般資料及調(diào)查方法 通過病歷調(diào)查獲取162例患者性別、年齡、受教育程度、吸煙情況、飲酒情況、身高、體質(zhì)量、糖化血紅蛋白(Glycosylated Hemoglobin, HbA1c)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、總膽固醇(Total Cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)、尿酸(Uric Acid, UA)、收縮壓(Systolic Pressure, SBP)、舒張壓(Diastolic Pressure, DBP)、有無DM病史、是否使用降糖藥物;收集既往診斷為DM的患者的DM病程及降糖藥物使用情況。

吸煙[9]:最近1年內(nèi)平均吸煙量≥1支/d。飲酒[9-10]:最近1年內(nèi),男性飲酒量≥2個標(biāo)準(zhǔn)飲酒量/d,女性飲酒量≥1個標(biāo)準(zhǔn)飲酒量/d(100g啤酒含酒精5.0g,100g葡萄酒含酒精12.0g,100g白酒含酒精40.0g,1個標(biāo)準(zhǔn)飲酒量含酒精14.0g)。體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index, BMI)=體重(kg)/身高(m)2。

1.2.2糖代謝狀態(tài)測定及分組 所有研究對象至少夜間禁食8h后,對無DM病史者行OGTT(攝入75g無水葡萄糖),對既往診斷為DM者行饅頭餐試驗(yàn)(攝入含100g面粉的饅頭):先采集空腹?fàn)顟B(tài)血樣,然后在饅頭餐后0.5h、1h、2h和3h采集血樣,用葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖水平,并記錄各個時間點(diǎn)的血糖水平。由于DM的診斷、糖代謝狀態(tài)的分類依據(jù)1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[11],因此本研究僅使用FPG、2hPG兩個時間點(diǎn)的血糖進(jìn)行分析。根據(jù)糖代謝狀態(tài)及DM病史對研究對象進(jìn)行分組:正常血糖組:FPG<6.1mmol/L且2hPG<7.8mmol/L,同時無DM病史且未使用過降糖藥物;DM前期組:空腹血糖受損(6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L且2hPG<7.8mmol/L)及糖耐量減低(FPG<7.0mmol/L且7.8mmol/L≤2hPG<11.1mmol/L),同時無DM病史且未使用過降糖藥物;新診斷DM組:進(jìn)行兩次OGTT且血糖水平均達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn),即FPG≥7.0mmol/L和/或2hPG≥11.1mmol/L,同時無DM病史且未使用過降糖藥物;既往診斷DM組:FPG≥7.0mmol/L、2hPG≥11.1mmol/L、有DM病史、使用過降糖藥物,滿足一條即可確診。

1.2.3認(rèn)知功能評估 由3位經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的研究者應(yīng)用RBANS量表對研究對象進(jìn)行認(rèn)知功能評估,并且經(jīng)反復(fù)驗(yàn)證,3位研究者的RBANS量表總分相關(guān)系數(shù)>0.8。研究者指導(dǎo)研究對象在20～30min內(nèi)完成即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延時記憶測驗(yàn)并進(jìn)行評分,然后根據(jù)參與者年齡轉(zhuǎn)化為量表分,最后再統(tǒng)一轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)分。

2 結(jié)果

2.1各組研究對象一般資料比較 各組男性比例、受教育程度、吸煙率、飲酒率、TG、TC、LDL-C、UA、SBP、DBP、視覺廣度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);年齡、FPG、2hPG、HbA1c、HDL-C、BMI、RBANS量表總分、即刻記憶、言語功能、注意、延時記憶比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組基線資料比較

2.2不同糖代謝狀態(tài)對RBANS評分的影響 在校正性別、年齡后,與正常血糖組相比,其余3組在RBANS總分及即刻記憶、言語功能、注意、延時記憶評分中均表現(xiàn)出認(rèn)知功能下降,且主要體現(xiàn)在即刻記憶的損傷方面;與正常血糖組相比,既往診斷DM組在RBANS總分(β=-18.67,P<0.001)及即刻記憶(β=-23.46,P<0.001)、言語功能(β=-13.99,P<0.001)、注意(β=-17.83,P<0.001)、延時記憶(β=-14.73,P<0.001)評分中出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降最顯著。見表2。

表2 不同糖代謝狀態(tài)對RBANS評分的影響

2.3血糖水平對RBANS評分的影響 在校正性別、年齡后:FPG水平與RBANS總分(β=-1.53,P<0.001)及即刻記憶(β=-1.79,P<0.001)、視覺廣度(β=-0.57,P=0.033)、言語功能(β=-1.04,P<0.001)、注意(β=-1.63,P<0.001)、延時記憶(β=-1.47,P<0.001)評分均呈負(fù)相關(guān),且FPG水平升高對即刻記憶的損傷更為顯著;2hPG水平與RBANS總分(β=-0.91,P<0.001)及即刻記憶(β=-1.25,P<0.001)、言語功能(β=-0.76,P<0.001)、注意(β=-1.00,P<0.001)、延時記憶(β=-0.77,P<0.001)評分也均呈負(fù)相關(guān),且2hPG水平升高對即刻記憶的損傷更為顯著。此外,為檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性,我們還分析了FPG、2hPG每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差對RBANS量表的影響,結(jié)果顯示與之前分析基本一致。見表3。

表3 血糖水平對RBANS評分的影響

2.4敏感性分析 在既往診斷DM患者中,采用廣義線性回歸分析探究HbA1c對RBANS總分的影響,從而排除降糖藥物對患者即刻血糖水平的影響;同時補(bǔ)充校正DM病程、二甲雙胍使用情況等對DM患者認(rèn)知功能有潛在影響的因素,發(fā)現(xiàn)結(jié)果仍與主分析結(jié)果基本一致。見表4。

表4 HbA1c水平對既往診斷DM患者RBANS總分的影響

3 討論

隨著人口老齡化的到來及生活方式的不斷變化,2021年全球20～79歲DM患者的絕對人數(shù)達(dá)到5.37億,預(yù)計到2045年將達(dá)7.83億[1]。由于長期高血糖狀態(tài)所致的血管、神經(jīng)及腦組織的慢性損傷,DM也成為認(rèn)知障礙的主要危險因素之一[12]。與非DM人群相比,DM患者患全因性癡呆的風(fēng)險增加47%,患阿爾茨海默病的風(fēng)險增加39%,患血管性癡呆的風(fēng)險增加138%[13]。一項薈萃分析也顯示在DM患者中,輕度認(rèn)知功能障礙(Mild Cognitive Impairment,MCI)的患病率高達(dá)45%[14]。盡管多項研究均已證實(shí)DM與認(rèn)知障礙密切相關(guān)[15-17],但很少有研究對DM前期與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討,而且既往的相關(guān)研究結(jié)果并不一致。一項研究對老年人群進(jìn)行簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評估,僅根據(jù)FPG及臨床信息對糖代謝狀態(tài)進(jìn)行分類后發(fā)現(xiàn):穩(wěn)定型FPG受損未導(dǎo)致認(rèn)知功能的顯著下降[18]。同樣有研究在老年人群中進(jìn)行多維度認(rèn)知功能測試,仍發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降與FPG受損無顯著關(guān)聯(lián)[19]。然而,還有研究通過隨機(jī)血糖及臨床信息對糖代謝狀態(tài)進(jìn)行分類并進(jìn)行認(rèn)知功能隨訪后,發(fā)現(xiàn)DM前期加速了該人群從MCI進(jìn)展到癡呆的進(jìn)程[20]。另一項研究以HbA1c及臨床信息為分類標(biāo)準(zhǔn),并采用MMSE量表進(jìn)行認(rèn)知功能評估,結(jié)果顯示:DM前期可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[21]。顯然,不同的認(rèn)知功能評估工具、不同的糖代謝狀態(tài)分類標(biāo)準(zhǔn)都可導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生差異。

相關(guān)研究表明,經(jīng)OGTT測定的FPG、2hPG能更準(zhǔn)確地定義糖代謝狀態(tài)[6-8];因此,本研究對研究對象行OGTT或饅頭餐試驗(yàn),并根據(jù)FPG、2hPG、DM病史及使用降糖藥物情況對其糖代謝狀態(tài)進(jìn)行分類。同時,由于MMSE量表只能以量表總分為分析指標(biāo),不能把單項分值視為相應(yīng)的認(rèn)知功能表現(xiàn),并且評價分?jǐn)?shù)易受到年齡和受教育程度的影響。因此,我們選擇RBANS量表這一信度、效度較高的篩選工具,對研究對象整體認(rèn)知功能及即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延時記憶進(jìn)行評估[22]。結(jié)果顯示與正常血糖組比較,DM前期組、新診斷DM組及既往診斷DM組均存在認(rèn)知水平下降,并且呈現(xiàn)隨病程進(jìn)展其認(rèn)知水平下降幅度隨之增加的趨勢。一項薈萃分析結(jié)果也顯示,與非DM人群相比,DM患者言語記憶、視覺記憶及注意力水平顯著下降[23];然而少有研究涉及DM前期患者多維度認(rèn)知功能評估。所以在本研究中,我們除對參與者的性別、年齡進(jìn)行校正外,還在多因素回歸模型中進(jìn)一步對導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的其他危險因素進(jìn)行校正,同時對參與者即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延時記憶維度對研究對象的認(rèn)知水平進(jìn)行更為全面的分析,模型一、二結(jié)果提示與正常血糖組相比,其余3組均表現(xiàn)為即刻記憶損傷最嚴(yán)重,同時言語功能、注意及延時記憶也存在一定程度的損傷。

另有研究均顯示在血糖異?；颊咧?血糖控制水平與認(rèn)知功能密切相關(guān)[24-25]。因此,我們根據(jù)OGTT結(jié)果分別探究了FPG、2hPG與認(rèn)知功能的相關(guān)性。結(jié)果顯示FPG、2hPG與認(rèn)知功能水平呈負(fù)相關(guān);且均對即刻記憶的損傷最為顯著,對言語功能、注意及延時記憶存在一定程度的損傷,與既往研究一致。有研究發(fā)現(xiàn)中年人群的FPG水平與認(rèn)知功能評分呈負(fù)相關(guān)[26],同時FPG水平增高也可導(dǎo)致晚年認(rèn)知功能減退的幅度增加[27];還有研究在對研究對象認(rèn)知功能下降的相關(guān)危險因素進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn),基線時較高的2hPG水平與較差認(rèn)知功能評分及認(rèn)知功能加速下降均有關(guān)[28]。相關(guān)研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),DM前期患者腦容量顯著減少提示了血管性病變、尤其是微血管病變可能已經(jīng)存在[21]。所以我們推測高血糖狀態(tài)所致的微血管病變可能是血糖異常患者認(rèn)知功能下降的最初病理基礎(chǔ)。

本研究尚存在一些局限性。首先,我們僅使用RBANS量表評估研究對象認(rèn)知功能,而缺乏相應(yīng)的影像學(xué)證據(jù)對其認(rèn)知功能進(jìn)行更為精準(zhǔn)的評估;其次,為避免OGTT試驗(yàn)對既往診斷DM患者胰島功能的進(jìn)一步損傷,我們僅對其進(jìn)行饅頭餐試驗(yàn),可能會造成血糖水平的偏差;最后,作為一項橫斷面研究,我們尚不能明確闡述血糖異常與認(rèn)知障礙的具體發(fā)病機(jī)制,因此迫切需要建立血糖異常人群的縱向隊列,以了解其認(rèn)知功能的發(fā)展軌跡。

綜上所述,血糖異?；颊叩恼J(rèn)知水平隨病情進(jìn)展、血糖水平升高而不斷下降。值得注意的是在DM前期患者中可能已經(jīng)存在認(rèn)知功能下降,尤其是即刻記憶的損傷。因此,針對血糖異?；颊?特別是伴有記憶力減退等特征性癥狀者,應(yīng)盡早開展認(rèn)知功能評估并進(jìn)行密切隨訪,必要時給予干預(yù)措施,從而預(yù)防或延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生,使患者獲得更好的臨床治療效果。