楊寶琦 于長(zhǎng)平 孫樂(lè)樂(lè) 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

氨苯砜綜合征(dapsone hypersensitivity syndrome,DHS)的診斷主要依據(jù)病史、體格檢查和內(nèi)臟受損的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷［1］。如果患者同時(shí)服用包括氨苯砜在內(nèi)的多種藥物,單靠臨床表現(xiàn)和常規(guī)化驗(yàn)往往難以明確致敏藥物,特別是對(duì)回顧性病例的確診,需要更敏感和特異的檢查方法。本文報(bào)道1例2004年在我院住院的銀屑病患者,住院期間使用包括氨苯砜在內(nèi)的多種藥物治愈,出院近3周時(shí)發(fā)生高熱、皮疹和肝功能異常,再次入院診斷為紅皮病型藥疹、藥物性肝炎,停用所有可疑藥物,采用糖皮質(zhì)激素治愈出院。2017年我們隨訪了該患者,采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)(Enzyme-linked immunospot,ELISPOT)確診了DHS?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者,男,28歲。因發(fā)熱4周全身皮膚潮紅3周于2004年8月14日入院。9周前患者因?qū)こＰ豌y屑病在我院住院,口服雷公藤、羅紅霉素、氨苯砜,靜滴復(fù)方甘草酸銨治療,共住院18天出院。出院后繼續(xù)口服雷公藤、氨苯砜維持治療。4周前患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛,體溫38.0℃,當(dāng)?shù)匕锤腥居枳笱醴承?、頭孢曲松治療1周效果不佳。3周前全身皮膚出現(xiàn)紅斑,表面針尖大小的膿皰,體溫升至40.0℃。外院化驗(yàn)檢查示ALT366U/L,考慮急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病,停用雷公藤、氨苯砜。先后在兩家醫(yī)院住院治療,給予甘草酸二銨、谷胱甘肽、抗菌素等治療,肝功好轉(zhuǎn),最高體溫降至37.8℃,但是皮疹改善不明顯而轉(zhuǎn)入我院。入院時(shí)體格檢查：T 37.7℃,頸、雙側(cè)腋窩、腹股溝數(shù)個(gè)淋巴結(jié)腫大,花生大,活動(dòng)可。鞏膜輕度黃染,心肺腹部檢查未見(jiàn)異常。皮膚科檢查：雙眼內(nèi)外眥、鼻孔見(jiàn)膿性分泌物,全身皮膚彌漫性潮紅,表面細(xì)碎脫屑(圖1)。左足背見(jiàn)1個(gè)松弛性大皰,皰液清。皺褶部位皮膚可見(jiàn)糜爛、滲出膿性分泌物。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT 384U/L、AST 152 U/L、ALB 31.2g/L、TBIL 140.2 μmol/L、DBIL 107.7μmol/L。診斷：紅皮病型藥疹、藥物性肝炎。由于既往用藥較多,暫時(shí)不能明確致敏藥物。停用之前所有藥物,給予地塞米松10 mg/d、復(fù)方氨基酸、復(fù)方甘草酸單銨等治療。滲出皮膚給予抗菌素溶液濕敷,潮紅皮膚給予尿素軟膏外用。治療1周后體溫正常,治療4周后ALT降至119 U/L,AST降至65 U/L,體溫未再升高。共治療47天患者皮損痊愈出院(圖2)。2017年隨訪該患者,檢測(cè)HLA-B*13：01基因陽(yáng)性,采集患者外周血單一核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)與氨苯砜(50 μM)刺激培養(yǎng)2天后,酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)(ELISPOT)方法檢測(cè)γ干擾素(IFN-γ)、IL-5和顆粒酶B的分泌情況,同時(shí)設(shè)立陰性對(duì)照(氨苯砜濃度為0 μM)和陽(yáng)性對(duì)照(植物血凝素,PHA)。結(jié)果顯示患者PBMC經(jīng)過(guò)氨苯砜刺激后,IFN-γ和顆粒酶B分泌與陰性對(duì)照組無(wú)明顯差異,而IL-5分泌明顯高于陰性對(duì)照組(圖3),說(shuō)明患者PBMC經(jīng)過(guò)氨苯砜刺激后IL-5分泌陽(yáng)性,提示患者對(duì)氨苯砜存在致敏。經(jīng)過(guò)特異的實(shí)驗(yàn)室檢查,該患者最終確診為DHS。

圖1 軀干皮膚彌漫性潮紅,表面有細(xì)碎鱗屑 圖2 出院前皮損基本消退 圖3 IFN-γ、IL-5和顆粒酶B因子ELISPOT結(jié)果

2 討論

氨苯砜自上世紀(jì)50年代問(wèn)世以來(lái)被廣泛應(yīng)用于治療麻風(fēng)、卡氏肺孢子菌肺炎等感染性疾病和痤瘡、銀屑病、皮膚血管炎、自身免疫性大皰病等炎癥性疾?。?］,治愈了數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的患者,但也造成了部分患者因發(fā)生嚴(yán)重的DHS而死亡。Lorenz等［3］通過(guò)文獻(xiàn)回復(fù)發(fā)現(xiàn)DHS的患病率為1.4%,平均潛伏期為28天,病死率為9.9%。在中國(guó)臺(tái)灣非麻風(fēng)患者中DHS的患病率為1.66%［4］。早期停用氨苯砜,采取積極的治療措施可以降低病死率。

2013年本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)HLA-B*13：01等位基因與麻風(fēng)患者中DHS的發(fā)生有關(guān)(P=6.84×10-25,OR=20.53),其敏感度和特異度分別為85.5%和85.7%［5］。發(fā)生DHS者均攜帶該風(fēng)險(xiǎn)基因,不攜帶該風(fēng)險(xiǎn)基因者不發(fā)生DHS。隨后在麻風(fēng)患者中檢測(cè)HLA-B*13：01等位基因陰性者服用氨苯砜,陽(yáng)性者不服用氨苯砜,將DHS的發(fā)生率降至0［6］。在中國(guó)人群中對(duì)需要服用氨苯砜的患者在用藥前進(jìn)行HLA-B*13：01基因檢測(cè),可有效預(yù)防DHS的發(fā)生。然而,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),HLA-B*13：01陽(yáng)性者只有10%的個(gè)體服用氨苯砜后發(fā)生DHS。因此,如果一個(gè)發(fā)生藥物超敏綜合征的患者同時(shí)服用了包括氨苯砜在內(nèi)多種藥物,即使HLA-B*13：01陽(yáng)性,也不能確認(rèn)為DHS。

既往DHS的診斷主要依據(jù)發(fā)熱、皮疹和淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)以及肝功異常等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。該病診斷時(shí)需要排除麻風(fēng)反應(yīng)、其他藥物導(dǎo)致的藥疹。DHS發(fā)病機(jī)制為HLA-B*13：01基因陽(yáng)性個(gè)體在服用氨苯砜后,體內(nèi)的抗原遞呈細(xì)胞可將藥物遞呈給特異性T細(xì)胞,致T細(xì)胞激活,T細(xì)胞大量增殖并分泌IFN-γ、IL-5等多種細(xì)胞因子,導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生［7］。據(jù)此本團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了DHS的體外免疫確診方法,其敏感性高達(dá)87.5%［8］。這種方法有助于對(duì)回顧性病例的診斷研究,本病例正是對(duì)這一方法的臨床應(yīng)用。本例患者有發(fā)熱、紅皮病、肝功異常、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn),考慮診斷為紅皮病型藥疹,但是由于曾經(jīng)使用雷公藤、氨苯砜以及抗菌素等多種藥物,無(wú)法明確致敏藥物。氨苯砜只是可疑致敏藥物之一。13年后隨訪患者時(shí)進(jìn)行HLA-B*13：01等位基因檢測(cè)陽(yáng)性以及ELISPOT檢查陽(yáng)性,最終確診為DHS。為預(yù)防DHS的發(fā)生,進(jìn)入新世紀(jì),氨苯砜在國(guó)內(nèi)逐漸退出市場(chǎng),只用于麻風(fēng)的治療,其他對(duì)氨苯砜特效的疾病如皰疹樣皮炎、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病等無(wú)藥可治。隨著HLA-B*13：01基因和ELISPOT檢測(cè)試劑盒的開(kāi)發(fā)成功和推廣應(yīng)用,DHS將走入歷史,氨苯砜也將獲得新生,造福廣大皮膚病患者。