王天姿 陸繼良 劉永霞 田洪青

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

掌跖膿皰病(palmoplantar pustulosis, PPP)是一種以掌跖部位紅斑基礎(chǔ)上反復發(fā)作的無菌性膿皰為特征的慢性炎癥性疾病,目前缺乏標準的治療方案,傳統(tǒng)藥物如阿維A、環(huán)孢菌素A(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)等藥物常因不良反應而限制使用［1］。JAK抑制劑作為小分子靶向藥物,通過抑制JAK-STAT通路影響許多細胞因子發(fā)揮作用,從而調(diào)節(jié)免疫應答、細胞分化、細胞增殖及凋亡等生物學過程［2］。本文報道JAK抑制劑托法替布治療有效的掌跖膿皰病3例,并對既往文獻進行復習。

1 臨床資料

患者1,女,25歲。掌跖部位紅斑、脫屑及膿皰,伴癢4月余來診。曾接受雷公藤(TwHF)、CsA、阿維A等系統(tǒng)治療及外用糖皮質(zhì)激素有效,皮疹暫時消退,因擔心藥物不良反應停藥,后手掌部皮疹復發(fā),遂來就診?；颊呒韧w健,否認家族遺傳性疾病,否認家族中有類似患者。體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：掌跖部位紅斑、脫屑,其上散在粟粒大膿皰(圖1a、1b),雙手及雙足甲粗糙,可見點狀凹陷。輔助檢查：組織病理學檢查符合掌跖膿皰病(圖2)。血常規(guī)、肝腎糖脂、感染性抗體、TB-IGRA未見異常。診斷：掌跖膿皰病。獲得知情同意并排除禁忌癥后給予托法替布5 mg口服日2次,外用糖皮質(zhì)激素乳膏,用藥1周時足部仍有新發(fā)皮疹,加用維胺酯50 mg口服日2次。5周后掌跖皮疹顯著改善(圖1c),瘙癢完全緩解,因口干不能耐受,改維胺酯為雷公藤多苷20 mg口服日3次。用藥16周后隨訪患者,掌跖皮疹進一步消退,脫屑幾乎消失,遺留部分暗紅斑,未見明顯膿皰。治療期間無明顯不適,無發(fā)熱、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應,患者對療效比較滿意。停用口服藥物,僅以外用復方硝酸咪康唑乳膏維持治療,1個月后隨訪患者,訴停藥2周時掌跖皮損加重,有少量新發(fā)膿皰,并伴瘙癢,但皮損較托法替布治療前輕。

圖1 1a、1b：托法替布治療前;1c：托法替布治療5周 圖2 表皮角化過度,棘層增厚,見多個膿皰形成,部分棘細胞間水腫,真皮淺層血管周圍輕度淋巴細胞、少許中性粒細胞、嗜酸粒細胞(HE,×40)

患者2,男,55歲。掌跖部位及四肢遠端紅斑、脫屑、丘疹、膿皰,伴癢3個月來診。院外未診治?；颊呒韧w健,否認家族性遺傳病史,否認家族中有類似患者。體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：掌跖部位及四肢遠端散見紅斑、脫屑,紅斑、脫屑基礎(chǔ)上粟粒大丘疹及膿皰(圖3a、3b),部分足趾甲變形,可見點狀凹陷及甲毀損。輔助檢查：組織病理學檢查符合掌跖膿皰病(圖4)。血常規(guī)、肝腎糖脂、凝血、感染性抗體、TB-IGRA、男性腫瘤標志物未見異常。診斷：掌跖膿皰病。獲得知情同意并排除禁忌癥后予托法替布5 mg口服日2次,并間斷外用復方硝酸咪康唑乳膏。4周后紅斑、脫屑顯著減輕,甲較前好轉(zhuǎn),無瘙癢不適,6周后僅見色素沉著及暗紅斑,部分暗紅斑邊緣少量脫屑(圖3c、3d),用藥10周后隨訪患者,訴左足皮損基本痊愈,趾甲恢復正常,右足及雙手皮損較前進一步改善。治療期間無明顯不適,無發(fā)熱、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應。停用托法替布,予外用復方硝酸咪康唑乳膏維持治療,2個月后隨訪患者,訴停藥4周時在原皮損部位開始出現(xiàn)新發(fā)皮疹,部分遺留皮損較前加重,但未超過原皮損范圍。

患者3,男,71歲。雙手掌紅斑、鱗屑及膿皰20余年來診。曾行組織病理學檢查診斷為掌跖膿皰病,服用阿維A、雷公藤多苷、氨苯砜等藥物治療有效,但反復發(fā)作,且近3年療效不佳,并出現(xiàn)口干、手足干裂等難以耐受的不良反應。患者既往冠心病及高血壓病史,否認家族性遺傳病史,否認家族中有類似患者。體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。查體：雙手掌紅斑、鱗屑,上見膿皰(圖5a),部分指甲增厚。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功、凝血、男性腫瘤標志物未見異常。診斷：掌跖膿皰病。獲得知情同意并排除禁忌癥后予托法替布5 mg口服日2次,未予其他治療,2周后紅斑、脫屑顯著減輕,仍有少量新發(fā)膿皰。12周后皮疹幾近消退,虎口處輕度角化增厚,僅右手大魚際處少量紅斑鱗屑,其余皮損消退(圖5b)。用藥16周后隨訪患者,訴皮損完全消退,用藥20周后隨訪病人,訴皮疹未復發(fā),仍口服托法替布治療,劑量同前。治療期間無明顯不適,無發(fā)熱、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應,患者對療效滿意。

2 討論

掌跖膿皰病(PPP)是一種慢性復發(fā)性炎癥性疾病,患病率約0.05%～0.12%［3］,最初被歸類為銀屑病的一種亞型,但部分研究表明PPP是一種獨立的疾?。?］?；?qū)用嫔?在尋常型銀屑病中發(fā)揮重要作用的銀屑病易感基因位點1(PSORS1)和與膿皰型銀屑病高度相關(guān)的IL-36RN基因突變與PPP無明顯相關(guān)［5-7］。PPP以掌跖部位紅斑基礎(chǔ)上反復發(fā)作的無菌性膿皰為特征,常見角化過度及鱗屑,有時可見皸裂,患者常自覺掌跖瘙癢、灼熱感及疼痛［1］,部分患者身上可合并不典型的銀屑病樣皮損［8］。組織病理學可見：表皮淺層充滿中性粒細胞和嗜酸粒細胞的膿皰,銀屑病樣表皮增生、角化不全,及顆粒層消失。在膿皰形成前,還能觀察到類似濕疹的表皮下海綿樣水腫形成［9-11］。PPP也可以是SAPHO綜合征的部分表現(xiàn),該類病人還可以合并有滑膜炎、痤瘡、骨肥厚、骨髓炎,胸鎖關(guān)節(jié)受累時骨顯像可呈特征性的“牛頭征”［12］。

PPP病理生理機制復雜,目前尚不完全清楚,既往研究提示外源性或內(nèi)源性抗原刺激外泌汗腺末端汗管分泌的人抗菌肽-18(hCAP-18)/LL-37等抗菌肽在疾病初始階段發(fā)揮作用,PPP早期皰液的成分來源于末端汗管分泌的汗液,其中含有的抗菌肽如hCAP-18/LL37可能參與炎癥的誘導,影響炎癥因子表達和Th17/Treg平衡［13-15］。在PPP皮損中能檢測到IL-1α,IL-1β,IL-8,IL-17A,IL-17C,IL-17D,IL-17F,IL-22,IL-23A,IL-23受體和IL-36γ水平升高,且在PPP患者中檢測到血清TNF-α,IL-17,IL-22和IFN-γ 水平較健康人升高［16,17］,表現(xiàn)出與尋常型銀屑病類似的炎癥模式,而IL-23—Th17—IL-17軸是炎癥發(fā)展及慢性化的關(guān)鍵通路。此外,作為炎癥的主要累及部位,末端汗管處有明顯的朗格漢斯細胞(LCs)、樹突狀細胞(DC)和中性粒細胞聚集,還有IL-8、IL-36γ和IL-17的顯著高表達,提示IL-8和IL-36在膿皰形成中的重要作用［13,18,19］。其中IL-36的正反饋炎癥環(huán)路能夠刺激角質(zhì)形成細胞和DC持續(xù)活化并分泌炎癥因子及趨化因子,增強IL-23—Th17—IL-17軸的作用并促進中性粒細胞的遷移［16,20］。

Janus激酶(Janus kinases,JAKs)是胞內(nèi)非受體型酪氨酸激酶,包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個成員,在受體-細胞因子結(jié)合和受體二聚體過程中,受體相關(guān)的JAKs相互交叉磷酸化,進而使信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)蛋白磷酸化,激活JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導通路,參與I型和II型細胞因子(如IL-6、IL-17、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IFN-γ等)的信號轉(zhuǎn)導,調(diào)節(jié)免疫應答、細胞分化、增殖及凋亡等生物學過程,在炎癥反應中發(fā)揮重要作用［2,21］。

托法替布是第一個用于臨床治療的JAK抑制劑,以JAK1和JAK3抑制作用為主,對JAK2、TYK2的抑制作用較弱［22］,通過抑制多條JAK-STAT通路,影響CD4+T細胞、嗜中性粒細胞、DC等炎癥細胞的增殖與活化,減少IL-17、IL-22、IL-36、IFN-γ等炎癥因子和CCL2、CXCL16等趨化因子的表達和Th細胞的分化,使IL-23-Th17-IL-17軸正?；?減少炎細胞浸潤,托法替布能夠在多個層面影響炎癥的進展［23-25］。國內(nèi)已批準托法替布用于類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)和強直性脊柱炎(AS),近年來大量臨床研究也證實了托法替布對銀屑病、特應性皮炎等炎癥性皮膚病的治療有效性［26,27］。

目前國內(nèi)尚無托法替布治療PPP的報道,我們復習了國外關(guān)于托法替布治療PPP的報道9篇(表1),共29例PPP患者,包括診斷為SAPHO綜合征的PPP患者24例,女27例(93.1%),平均年齡41.9歲,男2例(6.9%),年齡分別為36歲、67歲。這些患者中大多數(shù)對傳統(tǒng)治療手段及阿達木單抗(ADA)、司庫奇尤單抗等生物制劑反映不佳,甚至使用阿達木單抗后誘發(fā)、加重了PPP。給予托法替布后,幾乎所有患者的皮損顯著好轉(zhuǎn),其中6例(21%)患者皮損完全清除,僅1例皮損未見明顯改善,可能和隨訪時間過短(1.9個月)有關(guān),且均未見嚴重不良反應。在藥物用法方面,除1例［25］使用10 mg日2次的高劑量以外,其余均使用了5 mg日2次,其中4例(13.8%)聯(lián)用了甲氨蝶呤(MTX)。提示常規(guī)治療及生物制劑治療失敗或無法耐受的患者,仍可以嘗試JAK抑制劑,單用或聯(lián)合其他治療,從而獲得滿意的臨床效果。托法替布最常見的不良反應是上呼吸道感染、腹瀉和頭痛,其他感染(如帶狀皰疹)、血脂異常、惡性腫瘤、貧血、白細胞減少和心血管事件等風險增加也有報道,且與劑量相關(guān)［36］。有學者報道了2例由JAK抑制劑誘發(fā)的PPP,其中1例RA病人使用巴瑞替尼［37］,另1例幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎病人使用了托法替布［38］,這種矛盾反應的機制尚不清楚,可能是因為托法替布治療后TNF-α與IFN之間的平衡被打破［39］,也可能是因為JAK抑制劑激活了潛在的感染,從而誘發(fā)PPP。本研究中3例PPP患者使用托法替布5 mg日2次治療期間未見明顯不良反應,耐受良好,目前仍在隨訪中。

表1 托法替布治療掌跖膿皰病的相關(guān)文獻報道

PPP目前缺乏特異性的治療手段,傳統(tǒng)的阿維A、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等口服藥物常因不良反應顯著而在臨床上使用受限,而僅以外用藥物及光療治療通常效果不佳［40］。依那西普、司庫奇尤單抗和IL-36R拮抗劑等生物制劑在PPP患者中也并未展現(xiàn)出治療的顯著優(yōu)越性［41-43］。由于JAKs在多種細胞因子的信號傳導途徑中起著共同的下游介質(zhì)的作用,具有更廣泛的活性,與常規(guī)生物制劑相比可能會展現(xiàn)更好的臨床結(jié)果。

本文報道了托法替布治療有效的PPP 3例,3例患者在接受了托法替布治療后癥狀顯著改善甚至完全緩解,安全性好,提示托法替布可成為PPP患者的新選擇。筆者報道例數(shù)較少,且既往有關(guān)托法替布治療PPP的少量文獻僅限于病例報告和臨床觀察,未來仍需要嚴謹?shù)拇笠?guī)模隨機對照實驗來評估JAK抑制劑托法替布在PPP治療中的療效、安全性以及確定最佳使用方法。