楊 夢，李艷雯，2，高文欣，周 璇，廖梓妤，胡奕鳴，李加林2，，吳素珍，2

（1. 贛南醫(yī)學院基礎醫(yī)學院；2. 贛南醫(yī)學院心腦血管疾病防治教育部重點實驗室；3. 贛南醫(yī)學院藥學院，江西 贛州 341000）

糖尿病是引起心血管疾病的原因之一，其在全球的發(fā)病率逐年上升，并因此導致一系列并發(fā)癥，常會造成患者組織器官的不可逆損傷。糖尿病是常見的代謝性疾病，是由于胰島β 細胞受損導致胰島素分泌障礙，從而在高血糖狀態(tài)下造成機體代謝功能紊亂，導致一系列并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［1-2］。由于機體長期受到高血糖影響，患者各器官組織受到的損傷在不斷加重，從微血管和神經損傷逐漸發(fā)展至大血管損傷和主要器官受損，常見的糖尿病并發(fā)癥有糖尿病視網膜病、糖尿病認知障礙、糖尿病心肌病、糖尿病腎病以及糖尿病足等［3-4］。對于糖尿病的治療并無特異性藥物，良好的生活方式協(xié)同藥物治療及對各類并發(fā)癥特異性針對治療仍是當前研究的重要方向。

表觀遺傳指的是在基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達發(fā)生可遺傳變化。表觀遺傳的現(xiàn)象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation）、基因組印記（Genomic imprinting）、母體效應（Maternal effects）、基因沉默（Gene silencing）、核仁顯性、休眠轉座子激活和RNA 編輯（RNA editing）等，在這些表觀遺傳現(xiàn)象中，尤其是DNA 甲基化和組蛋白修飾，在多種疾病中發(fā)揮著重要作用［2-3］。

溴結構域和超末端外（Bromodomain and extra terminal proteins，BET）蛋白家族是表觀遺傳讀取器，可通過溴結構域與組蛋白和主轉錄因子上的乙?；嚢彼釟埢Y合，調節(jié)基因轉錄，調控疾病的進程［4］。據研究報道，溴結構蛋白家族中的溴結構域蛋白4（Bromodomain-containing protein 4,BRD4）參與了糖尿病及其各類并發(fā)癥的進程［5-8］。因此進一步探索BRD4 的具體作用機制，可為未來治療糖尿病提供較好的治療策略。

1 溴結構域蛋白與糖尿病

BRD4 是BET 蛋白家族成員之一，是BET 蛋白家族中被研究最多的成員［9］。BET 是一類含有溴結構域（Bromodomain，BD）的蛋白，在人類中有61 個，是組蛋白和其他蛋白上乙酰化賴氨酸殘基的“閱讀器”。BET 家 族 由4 個 成 員 組 成：BRD2、BRD3、BRD4 及BRDT。BRD2、BRD3、BRD4 普遍表達，而BRDT 僅表達于男性生殖細胞。BET 蛋白含兩個保守的N 端溴代結構域（BD1 和BD2）、一個端外結構域（Extraterminal domain，ET）和一個羧基末端結構域（C-terminal domain，CTD）（圖1）。BDs是蛋白質-蛋白質發(fā)生相互作用的氨基酸疏水區(qū)域，可以作為表觀遺傳的“閱讀器”；ET結構域負責招募不同的蛋白質，這些蛋白質是轉錄復合物的組成部分；SEED 結構域是保守的區(qū)域，富含絲氨酸-谷氨酸-天冬氨酸；CTD 僅由BET 蛋白家族中的兩個成員（BRD4 和BRDT）擁有，這是招募正向轉錄延伸因子（Positive transcriptional elongation factor b，P-TEFb）所 必 需的［4］。BET 蛋白可與位于“超級增強子”或基因啟動子區(qū)域的組蛋白的乙?；嚢彼峤Y合，結合后BET蛋白通過CTD 結構域募集轉錄復合物調控基因轉錄。BET 蛋白作為基因轉錄的表觀調控因子，在細胞生長、分化及炎癥中具有重要的調控作用。同時，這些蛋白位于細胞核，調節(jié)許多細胞活動，包括基因轉錄、DNA 復制、細胞周期進程等［3-4］。有多項研究表明，BET蛋白家族參與了多種疾病的進程，如纖維化、白血病、癌癥及炎癥等［10-12］。

圖1 溴結構域蛋白4（BRD4）分子結構模式圖

根據文獻報道，BET 蛋白在糖尿病中有重要作用，其可通過參與糖尿病的血管生成調控疾病的發(fā)展［13］。在1 型糖尿?。═ype1diabetes，T1D）中，胰島細胞中的衰老相關分泌表型（Senescence-associatedsecretory phenotype，SASP）受BET 蛋白的轉錄調控，BRD4 在SASP 活性調控區(qū)域結合，促進SASP 因子的轉錄激活和分泌，進而加快疾病進程［14］。在2 型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2D）中，BET蛋白通過調控炎癥因子的表達促進疾病的發(fā)生發(fā)展［15］。因此，設計和合成靶向BRD4 的藥物，在糖尿病的治療中有重要意義。

2 BRD4在糖尿病并發(fā)癥中的作用

2.1 BRD4 與糖尿病心肌病 糖尿病心肌病是糖尿病的并發(fā)癥之一，是體內糖脂代謝失調的結果。體內代謝機制的紊亂導致氧化應激增加和多種炎癥途徑的激活，這些炎癥途徑介導細胞和細胞外損傷、病理性心臟重塑以及舒張和收縮功能障礙［16］。在糖尿病患者中，心血管疾病是導致患者死亡的主要原因。糖尿病心肌病發(fā)病機制復雜，涉及心肌細胞代謝紊亂、鈣穩(wěn)態(tài)失調、胰島素抵抗、氧化應激、心肌細胞自噬與凋亡、心肌纖維化及心室重塑等，各個因素相互作用促進疾病的進程［17］。因此，需要明確各個機制具體的靶點以指導臨床。有數(shù)據表明，組蛋白去乙?；赣绊懶募〖毎牟±砩磉^程，包括心肌細胞肥大、纖維化、炎癥和上皮-間質轉化，在組蛋白乙酰轉移酶的調控下，BET蛋白識別乙?；慕M蛋白，進而調控細胞增殖、凋亡和炎癥的基因表達［18］。文獻報道，BRD4 的高表達參與了心肌病理性肥厚過程［19］。

有研究報道，BRD4 在糖尿病心肌病的發(fā)展過程中有重大意義［5］。當用高糖（High glucose，HG）刺激H9C2 細胞48 h 后，BRD4 蛋白表達水平增加。同時，心肌肥大標志物、心鈉素、細胞骨架蛋白α-肌動蛋白和纖維化相關基因上調，包括轉化生長因子-β（Transforming grouth factor-β，TGF-β）、SMAD 家族成員3、結締組織生長因子和Ⅰ型膠原蛋白等。這項研究也揭示了HG 刺激下AKT 通路會被顯著激活。然而，服用特定的BRD4 抑制劑JQ1，AKT 通路激活被抑制，心肌肥大標志物及纖維化蛋白的表達也相應減弱［5］。在鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）誘導的糖尿病心肌病小鼠模型中，使用BRD4 抑制劑JQ1，心臟纖維化被抑制，且心臟功能也得到了改善［20］。進一步研究發(fā)現(xiàn)高糖刺激的心肌成纖維細胞BRD4 表達上調。同時，高糖狀態(tài)下，Caveolin-1蛋白表達被抑制，Caveolin-1是小窩蛋白的主要結構蛋白，是TGF-β1信號轉導的負調控因子。使用JQ1后，恢復了Caveolin-1 的表達，抑制了TGF-β1/Smad3 信號通路，Caveolin-1直接將小窩蛋白支架結構域組分與TGF-β Ⅰ型受體（Transforming growth factor-β Ⅰreceptor，TβRⅠ）結合，通過TGF-β 受體降低Smads的下游信號傳導，進而減輕心臟的纖維化，進一步表明BRD4 參與了糖尿病心肌病的發(fā)生過程［20］。最新實驗數(shù)據表明，糖尿病小鼠心臟中BRD4 上調抑制了PINK1/Parkin 介導的線粒體自噬，導致受損線粒體積聚，并隨后損害心臟結構和功能［7］。這些效應依賴于BRD4 驅動的轉錄重組和PINK1 的抑制。小分子溴結構域抑制劑JQ1 抑制BRD4 溴結構域后，可改善線粒體功能，修復糖尿病心臟的心臟結構和功能［7］。這些研究均表明，BRD4參與了糖尿病心肌病進程，抑制BRD4 是治療糖尿病心肌病的有效策略。

2.2 BRD4 與糖尿病認知功能障礙 認知功能是指大腦對外界信息加工并反饋，包括記憶力、視空間定向、計算能力、執(zhí)行能力、語言理解和表達及應用等方面［21］。糖尿病認知功能障礙（Diabetes cognitive impairment，DCI）是以認知缺陷為主要特征的糖尿病慢性并發(fā)癥，是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，在T1DM 和T2DM 中均可發(fā)生［22］。由糖尿病引起的認知功能障礙發(fā)病率遠高于非糖尿病患者。近年關于DCI 的發(fā)病機制有很多報道，包括糖脂代謝紊亂、中樞胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）、氧化應激、炎癥反應、血腦屏障受損、內質網應激等［22］。氧化應激被認為是糖尿病認知功能障礙發(fā)生和發(fā)展的潛在機制。目前，有研究［23］發(fā)現(xiàn)，BRD4在糖尿病認知障礙中起重要作用，在該項研究中，糖尿病的認知功能障礙伴隨著海馬內NADPH 氧化酶4（NADPH oxidase 4，Nox4）表達升高，NFE2 相關因子2（NFE2-related factor 2，Nrf2）/血紅素氧化酶1（Heme oxygenase 1，HO-1）軸受損，使用JQ1 治療恢復了Nox4-Nrf2氧化還原失衡，減輕了海馬的氧化損傷、炎癥和凋亡，促進了神經元存活。超氧化物歧化 酶（Superoxide dismutase，SOD）和 丙 二 醛（Malondialdehyde，MDA）作為氧化應激的檢測指標，在STZ 誘導的糖尿病認知障礙大鼠模型中，可以觀察到海馬中SOD 活性顯著下降及MDA 水平顯著升高［23］。使用JQ1 后，不僅降低MDA 水平和增加SOD活性，減輕氧化應激損傷，還下調了炎性細胞因子（IL-1β、TNF-α）水平。該項結果表明，糖尿病認知功能障礙大鼠在接受JQ1 治療后，神經元存活和認知功能均有所改善。在糖尿病大鼠海馬中，Nrf2/HO-1 水平顯著降低，Nox4 表達增加［23］。因此，海馬中Nox4-Nrf2 氧化還原平衡的恢復可能是糖尿病認知功能障礙的有效治療策略。JQ1 治療可逆轉糖尿病認知障礙，表明BRD4 可能是治療糖尿病認知障礙的重要靶點。

2.3 BRD4 與糖尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變是糖尿病引起的微血管并發(fā)癥之一，由于長期血糖控制不佳，體內代謝紊亂，誘發(fā)的炎癥可引發(fā)神經和視網膜細胞功能障礙、氧化應激、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）產生和視網膜血管滲漏導致視力模糊、視力下降等［24］。血管病變是視網膜并發(fā)癥的基礎，而血管內皮損傷是血管病變的主要原因，當血管內皮損傷后，則會導致微血管并發(fā)癥的產生，進而引起糖尿病視網膜病變［25］。糖尿病視網膜病變的病因是多因素的，最佳的治療方法是改善炎癥，減緩血管損傷，從而減輕光感受器細胞的功能障礙。近年來，糖尿病視網膜病變的發(fā)病率顯著增加，已成為視力損害和失明的主要原因［26-27］。

BRD4 可誘導視網膜炎癥，在視網膜變性中起作用。在STZ 誘導的糖尿病小鼠的視網膜病變中，pERK5和BRD4的表達均增加［28］。細胞外信號相關激酶5（Extracellular signal-related kinase-5，ERK5）是絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路的末端成員，可通過一系列磷酸化級聯(lián)反應誘導炎癥。ERK5 磷酸化后，pERK5 易位到細胞核，可誘導生長因子和炎性細胞因子的基因轉錄。BRD4 的結構中包含兩個溴結構域，可識別乙?；馁嚢彼釟埢M而調控基因轉錄，在視網膜和神經細胞功能障礙和變性中發(fā)揮作用。

XMD8-92 是一種小分子抑制劑，源于polo 樣激酶1（Polo-like kinase 1，PLK1），可 阻 斷ERK5 和BRD4 上的乙酰賴氨酸結合并終止下游的炎癥活動。XMD8-92 治療可明顯改善糖尿病介導的視網膜炎癥發(fā)生、VEGF 生成和氧化應激。閉鎖連接蛋白-1（Zonula occludens-1，ZO-1）是一種與視網膜血管通透性相關的緊密連接蛋白，高血糖會損害視網膜血管系統(tǒng)中緊密連接蛋白ZO-1的表達和分布，從而影響血管通透性。目前研究已證明糖尿病顯著降低視網膜中的ZO-1。接受XMD8-92 治療阻止了糖尿病小鼠ZO-1 的降解。XMD8-92 與BRD4 的乙酰賴氨酸結合部分相互作用，中斷了BRD4 依賴性的炎性細胞因子和生長因子的產生，同時它也與ERK5 的雙腎上腺皮質激素樣激酶2、Polo 樣激酶4和非受體酪氨酸激酶1 部分結合，抑制pERK5 向細胞核的移位和ERK5 依賴性炎癥的誘導，XMD8-92在糖尿病引起的視網膜病變中發(fā)揮較好的治療效果，可明顯改善糖尿病介導的視網膜炎癥、VEGF 生成和氧化應激［28］。這些結果表明，抑制ERK5 和BRD4 是一個治療糖尿病視網膜病變的新治療靶點，但BRD4 在糖尿病視網膜病變發(fā)病中的作用機制有待進一步闡明。

2.4 BRD4 與糖尿病椎間盤退變 椎間盤退變性疾病是常見的脊柱外科疾病，但其發(fā)病機制復雜，目前尚未明確。椎間盤由髓核、纖維環(huán)和軟骨終板這幾個部分組成。主要的營養(yǎng)途徑有兩種：第一種是終板途徑；第二種是纖維環(huán)途徑。若其中涉及的相關基因出現(xiàn)問題，則會促進椎間盤發(fā)生病變［29］。椎間盤退變主要特征為在多種病理因素刺激下多種分子介導的髓核細胞數(shù)目減少，細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）代謝失衡［30］。有研究［31］表明，糖尿病的發(fā)生可能會引起椎間盤退行性病變（Intervertebral disc degeneration，IVDD），并且也表明了BRD4 可能是調控糖尿病椎間盤退行性病變的靶點。BRD4 作為BET 蛋白家族成員，已被證明與慢性炎癥有關。髓核細胞的ECM 代謝是一個動態(tài)過程，基質金屬蛋白酶-13（Matrix metalloproteinase-13，MMP-13）是髓核細胞（Nucleuspulposus cells，NPC）ECM 代謝的主要分解代謝因子之一。有研究［31］表明，在糖尿病髓核組織以及晚期糖基化終末產物（Advanced glycationendproducts，AGEs）處理的NPC中BRD4 和MMP-13 的表達升高。為了進一步探索BRD4 與MMP-13 之間的聯(lián)系，分別構建了體內外IVDD 模型［31］。在AGES 處理的NPC 體外模型中，MMP-13 表達上調，同時激活了MAPK 和NF-κB 炎癥信號通路以及自噬。之后分別使用p38 抑制劑SB202190、NF-κB 抑制劑BAY-11-7082、自噬激動劑Rapa和自噬抑制劑3-MA處理AGES誘導的NPC，發(fā)現(xiàn)使用P38及NF-κB的抑制可降低MMP-13的表達，同時自噬激動劑Rapa抑制了MMP-13水平，而自噬抑制劑3-MA上調了AGEs-BSA處理的NPC中MMP-14的表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在敲除或抑制BRD4 后，不僅抑制p38 和JNK 以及NF-κB 信號通路的激活，也促進NPC 中的自噬。同時發(fā)現(xiàn)無論是在體內還是體外抑制BRD4 的活性，均下調MMP 的表達水平，并改善糖尿病引起的IVDD。糖尿病NPC 中MMP-13 受MAPK、NF-κB 信號通路和自噬調節(jié)［31］。同時，BRD4 是MAPK、NF-κB 信號通路和自噬上游的調節(jié)因素。因而，BRD4 可作為未來治療糖尿病誘發(fā)的椎間盤退行性疾病的治療靶點。

2.5 BRD4 與糖尿病腎病 糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是由糖尿病引起的微血管并發(fā)癥之一，是目前導致終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）的首要病因。DN 發(fā)病機制較為復雜，遺傳因素、代謝紊亂、炎癥因子與細胞因子、氧化應激和自噬均是其影響因素，各個因素相互作用推進疾病的發(fā)生發(fā)展［32-33］。糖尿病腎病的主要特征是大量的蛋白尿、腎小球硬化水平逐漸升高及腎小球濾過率降低，最終發(fā)展為ESRD。當人體患有糖尿病，腎臟則處于高血糖狀態(tài)，這會破壞腎小球基底膜的結構完整性，繼而擴大系膜間隙，導致腎小球白蛋白滲漏。同時，腎小管和間質結構也發(fā)生了改變，使腎功能下降。糖尿病腎病典型的病理特征是腎小球基底膜增厚，間質纖維化和腎小管萎縮，同時伴有炎癥細胞浸潤。高血糖在DN 的發(fā)生發(fā)展中起至關重要的作用，長期的高糖狀態(tài)導致代謝機制紊亂，從而激活體內多種信號通路。因此，嚴格控制血糖水平對治療DN是必要的。研究報道，在高糖誘導的足細胞損傷中，BRD4 表達上調，BRD4 過度表達加重了高糖誘導的足細胞損傷和抑制了Nrf 相關因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應元件（Antioxidant response element，ARE）的轉錄活性［34］。Nrf2 可通過激活血紅素加氧酶和NADPH 醌氧化還原酶1的轉錄保護細胞免受氧化損傷。當通過小干擾RNA或其化學抑制劑（JQ1）抑制BRD4，可顯著抑制HG 誘導的細胞凋亡和活性氧（Reactive oxygen superoxide，ROS）的產生。同時，BRD4 抑制促進Nrf2 核轉位，上調Nrf2/抗氧化反應元件（Antioxidant response element，ARE）的轉錄活性，表明BRD4 參與了糖尿病腎病的進程［6］。在高糖刺激的人腎小球系膜細胞株（Human renal mesangial cells，HMCs）中，BRD4表達上調，促進增殖相關基因（Myc protooncogene，c-Myc）、α-平滑肌肌動蛋白（Alpha smooth muscle actin, α-SMA）、Ⅳ型 膠 原（Collagen type-Ⅳ，Collagen-Ⅳ）等蛋白的表達。在使用JQ1 后，BRD4 的功能被抑制，c-Myc、α-SMA、Collagen-Ⅳ蛋白表達被下調。該研究還表明，BRD4是HG 介導NF-κB 活化的重要因素，NF-κB 炎癥信號通路被激活后釋放的細胞因子及炎癥介質進一步促進腎小球系膜細胞肥大和基質擴張，從而進一步加重腎臟損傷，但JQ1 處理后，NF-κB 亞基中的P65核轉位明顯減少［34］。上述研究均表明，BRD4在糖尿病腎病中具有重要的研究意義，其可作為進一步治療糖尿病腎病的重要靶向。

3 以BRD4 為靶點的抗糖尿病及其并發(fā)癥的藥物

BRD4 參與了多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如腎細胞癌、乳腺癌、急性髓細胞白血病及結直腸癌等［35-37］。此外，其在非癌性疾病中也發(fā)揮重要作用，如炎癥、艾滋病及心血管系統(tǒng)疾病等。因此，開發(fā)針對BRD4 的小分子抑制劑是必要的，其可作為治療BRD4 相關疾病的重要靶向性藥物。目前已知的BRD4 小分子抑制劑主要有異惡唑類、喹啉類、四氫喹啉類、萘啶類、乙?；嚢彼犷愃莆锏龋?8］。JQ1 是第一個被報道且應用最為廣泛的BRD4抑制劑，JQ1可同時抑制BRD4的BD1和BD2，從而抑制BRD4識別乙?；馁嚢彼幔?8］。在結直腸癌（Colorectal cancer cells，CRC）中，CRC 的發(fā)生和進展依賴于活躍的Wnt 通路和異常的MYC 表達，MYC癌基因的轉錄依賴于BRD4。當使用這種細胞可滲透的小分子抑制劑JQ1 占據BRD4 的溴結構域，可阻止其與乙?；M蛋白結合，即可選擇性抑制MYC癌基因和MYC依賴基因的轉錄，從而為治療CRC 提供有效策略［11］。CPI-203，一種新型的溴結構域抑制劑，可選擇性抑制BRD4。處于潛伏期的人類免疫缺陷病毒1 亞型宿主的持續(xù)存在是治療艾滋病的主要障礙，目前使用的藥物沒有一種具有足夠的效力重新激活潛伏病毒或消除體內潛伏的人類免疫缺陷病毒1亞型宿主。CPI-203 可在潛在感染的細胞系中激活處于潛伏期的人類免疫缺陷病毒，同時減輕其誘發(fā)的“細胞因子風暴”［39］。

BRD4 參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。在STZ 誘發(fā)的大鼠糖尿病認知障礙模型中，糖尿病認知功能障礙伴隨NADPH 氧化酶4（Nox4）表達升高，海馬NFE2 相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）軸受損［23］。經BET/BRD 抑制劑JQ1 治療后，改善了小鼠認知能力，海馬氧化應激、神經炎癥和細胞凋亡減少，神經細胞形態(tài)也明顯改善，同時增加了p-AKT、Nrf2和HO-1的表達。JQ1處理可恢復Nox4-Nrf2 氧化還原失衡，減輕海馬氧化損傷、炎癥和凋亡［23］。

在STZ誘導的糖尿病性視網膜病變中，BRD4在小鼠視網膜中的表達量呈上調趨勢，BRD4 可誘發(fā)視網膜炎癥，在視網膜變性中發(fā)揮作用。炎癥作為糖尿病視網膜病的關鍵危害性因素，減輕其引起的神經和視網膜細胞功能障礙、氧化應激、VEGF 生成和視網膜血管滲漏等，是治療視網膜病變的有效方法。XMD8-92是一種小分子抑制劑，阻止了ZO-1的降解，ZO-1 是一種緊密連接蛋白，與視網膜中的血管通透性有關。研究表明，XMD8-92 可治療糖尿病介導的血管滲漏和毛細血管變性，為未來治療糖尿病視網膜病變提供新的治療途徑［28］。

糖尿病心肌病是糖尿病患者心力衰竭的主要原因，心肌纖維化及心肌細胞凋亡是該病的重要特征。有研究報道，BRD4 在心肌肥厚中具有重要作用［18］。在STZ 誘導的糖尿病心肌病體內實驗及HG誘發(fā)的H9C2 細胞糖尿病心肌病細胞模型和高脂肪飲食誘導的糖尿病性心肌病動物模型中，BRD4 均表達上調，在使用BRD4 抑制劑JQ1 后，心肌肥厚標志物、心房利鈉肽、細胞骨架蛋白α-肌動蛋白和纖維化相關基因表達量減少［5］。同時，在糖尿病心肌病動物模型中，JQ1 的使用抑制了BRD4 的功能，從而改善線粒體功能，修復糖尿病心肌病的心臟結構和功能［7］。因此，BET 抑制劑JQ1 治療糖尿病性心肌病有較好前景。

糖尿病腎病是糖尿病引起的慢性并發(fā)癥之一，也是全球性終末期腎病高發(fā)的重要病因。在HG 誘導的人腎系膜細胞HMCs 糖尿病腎病模型及HG 誘導的足細胞損傷模型中，BRD4 的表達水平明顯提高。在這兩種糖尿病腎病模型中，均給予JQ1治療，發(fā)現(xiàn)在使用JQ1 處理后，人腎系膜細胞HMCs 的增殖和肥大均被抑制［34］。同時HG 對足細胞的損傷也因JQ1 的使用，使Nrf2/ARE 抗氧化信號通路表達增強，從而對足細胞產生保護作用［6］。

1 型糖尿病是由于自身免疫缺陷導致的胰腺β細胞的進行性丟失和損傷。在非肥胖糖尿?。∟onobese diabetics，NOD）小鼠模型的T1D 中，β 細胞獲得一種衰老相關的分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP），它是促進疾病進程的主要驅動因素，研究表明，胰島細胞中的SASP 受BET蛋白的轉錄控制，包括BRD4［14］。通過對NOD胰島中關鍵β細胞SASP基因的染色質分析，發(fā)現(xiàn)BRD4在活性調控區(qū)域結合。使用BET 蛋白抑制劑iBET-762，其不僅降低了SASP 因子的轉錄激活和分泌，還降低了非細胞自主活性和DNA損傷［14］。

同時，在非肥胖糖尿病小鼠模型中，使用溴結構域小分子抑制劑I-BET151 進行治療，發(fā)現(xiàn)該抑制劑可預防或清除胰島炎。I-BET151還誘導胰島β細胞再生，誘導β 細胞分化/功能關鍵轉錄因子基因的增殖和表達。且使用表觀遺傳修飾劑I-BET151 治療NOD 小鼠僅2周，就可終生預防NOD 糖尿病的發(fā)展［40］。I-BET151 可通過NF-κB 途徑誘導胰腺MF 群體產生抗炎表型，促進β 細胞增殖［40］。溴結構域抑制劑的應用為未來預防T1D提供了新途徑。

臨床試驗數(shù)據表明，RVX-208 是一種選擇性BET 蛋白抑制劑，對炎癥、內皮功能障礙、血栓形成和血管鈣化相關的途徑起有益作用，通過選擇性抑制BET 蛋白誘導apoA-I 表達，導致體內葡萄糖濃度降低，還誘導了HDL脂質組成和HDL顆粒大小分布的顯著變化，促進脂類轉化，從而調節(jié)糖尿病前期患者HDL 脂質水平和糖代謝［41］。同時，二期臨床數(shù)據表明，在2 型糖尿病患者中RVX-208 對重大不良心血管事件產生有利影響［42］。

我們將有關治療糖尿病及其并發(fā)癥的溴結構域抑制劑進行歸納總結，見表1。BRD4 對糖尿病及其并發(fā)癥有重要的調控作用，JQI 是目前應用于研究該疾病最多的溴結構抑制劑，但JQ1半衰期短，毒副作用較大。因此探尋新穎且特異性較高的溴蛋白抑制劑是必要的，是未來治療糖尿病的重要靶向。溴結構域抑制劑的作用模式如圖2所示。

圖2 溴結構域抑制劑抑制BRD4調控基因轉錄的作用模式圖

表1 以BRD4為靶點的抗糖尿病及其并發(fā)癥的藥物

4 小結

BRD4 在糖尿病的幾大并發(fā)癥中具體作用機制尚不明確，但其在疾病中高表達促進了病理改變，加重組織器官損傷。在使用其抑制劑后，這一現(xiàn)象可明顯改善，但溴結構抑制劑應用于治療糖尿病的臨床試驗較少。目前，治療糖尿病還是基于對血糖水平的控制，尚無藥物可逆轉該疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，BRD4 可能是治療糖尿病的一個潛在靶點，深入探索其在糖尿病中的作用機理，可為未來治療糖尿病提供新的治療手段。