白景山,劉靖軒,張 琴,王景梅,付愛(ài)雙,戈艷蕾
(1. 華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院;2. 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,河北 唐山 063000)
慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見(jiàn)的、可以預(yù)防和治療的疾病,通常與顯著暴露于有害顆?;驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常有關(guān)[1]。目前,近1 億中國(guó)人患有COPD[2],估計(jì)全球患病人數(shù)為4.6 億[3]。截至2030 年,據(jù)世界衛(wèi)生組織(World health organization, WHO)預(yù)計(jì),COPD 將成為全世界第三位主要死因[3]。但目前對(duì)COPD 病情評(píng)估及診治方面仍存在不足[4]。在中國(guó),慢性阻塞性肺疾病的人均每年直接醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)3 565 美元[5],據(jù)估計(jì),慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)占這些醫(yī)療成本的50%~75%[6]。AECOPD 不僅對(duì)COPD 患者造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),同時(shí)AECOPD 也可作為COPD 患者主要的預(yù)后指標(biāo)之一[7]。
在COPD 疾病進(jìn)展過(guò)程中,AECOPD 與高死亡率、巨大的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)密切相關(guān)[8]。每年22%~40%的COPD 患者至少發(fā)生一次急性加重,而9%~16%的患者不止發(fā)生一次[9]。早期準(zhǔn)確評(píng)估AECOPD 患者的病情是改善AECOPD 預(yù)后以及降低其死亡率的重點(diǎn)。目前臨床上存在多種應(yīng)用于AECOPD 病情評(píng)估的評(píng)分系統(tǒng),雖具有一定應(yīng)用價(jià)值,但均存在相對(duì)局限性。研究表明,超過(guò)75%的AECOPD 患者與呼吸道感染密切相關(guān)[10]。近年來(lái),借助AECOPD 相關(guān)炎癥標(biāo)志物對(duì)AECOPD 患者臨床診斷及早期識(shí)別重癥患者方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。本文旨在闡述常見(jiàn)血炎癥標(biāo)志物對(duì)AECOPD 早期病情嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)相關(guān)研究進(jìn)展。
目前,臨床上涌現(xiàn)出多種預(yù)測(cè)COPD 患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng),如mMRC 問(wèn)卷、CAT 評(píng)分、CCQ 評(píng)分、SGRQ 問(wèn)卷等。其中,mMRC 問(wèn)卷是臨床上應(yīng)用于COPD 患者病情評(píng)估較為廣泛的一種評(píng)分系統(tǒng),其優(yōu)勢(shì)在于簡(jiǎn)單、實(shí)用,可以指導(dǎo)COPD 患者治療[11]。但對(duì)于心功能不全的患者,mMRC 評(píng)估分級(jí)將受到一定程度的影響[11]。而CAT 評(píng)分在一定程度上避免僅反映患者單一癥狀,可以評(píng)估COPD患者生活質(zhì)量,但CAT 評(píng)分與mMRC 問(wèn)卷均是依據(jù)COPD 患者主觀癥狀進(jìn)行評(píng)估病情,所以CAT 評(píng)分與mMRC 問(wèn)卷具有相同的局限性。CCQ 評(píng)分側(cè)重于患者發(fā)病前24 h 內(nèi)的病情改變,可以及時(shí)有效評(píng)估COPD 患者病情嚴(yán)重程度以及精神狀態(tài)等,但在一定程度上具有主觀性,易受患者病情影響,準(zhǔn)確性較差[12]。此外,對(duì)于SGRQ 問(wèn)卷而言,不同于mMRC問(wèn)卷的簡(jiǎn)單實(shí)用,其問(wèn)卷內(nèi)容相對(duì)較多,不易用于病情較重的AECOPD 患者。國(guó)際呼吸初級(jí)保健組織(The international primary care respiratory group, IPCRG)指出CCQ 是最適合初級(jí)保健使用的評(píng)分,優(yōu)于CAT、mMRC、SCGQ等評(píng)分[12]。
上述評(píng)分系統(tǒng)主要采用COPD 患者臨床癥狀進(jìn)行病情預(yù)測(cè),其特異性普遍較差。上述評(píng)分系統(tǒng)無(wú)法早期預(yù)測(cè)AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度,延誤患者治療時(shí)機(jī)。同時(shí),由于對(duì)于AECOPD 定義缺乏特異性,其他呼吸系統(tǒng)疾病也可以出現(xiàn)AECOPD 臨床表現(xiàn),導(dǎo)致許多AECOPD 患者延誤就醫(yī)時(shí)機(jī)。因此,利用與AECOPD 病情相關(guān)的炎癥標(biāo)志物進(jìn)行早期預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重程度,識(shí)別危重癥患者成為研究熱門(mén)。
AECOPD 是一種臨床除外診斷,目前臨床上診斷主要取決于臨床表現(xiàn),缺乏可靠的臨床診斷和早期預(yù)測(cè)病情的指標(biāo)。因此,AECOPD 客觀可靠的生物標(biāo)志物對(duì)于指導(dǎo)臨床診斷及治療尤為重要。獲取生物標(biāo)志物的樣本最常見(jiàn)的為血液,盡管痰、尿液等樣本中也可能含有有用的生物標(biāo)記物[13]。但由于慢性阻塞性肺疾病患者病史較長(zhǎng),氣道以及尿道經(jīng)常存在細(xì)菌,干擾檢驗(yàn)準(zhǔn)確性,易造成假陽(yáng)性結(jié)果[14]。其次,痰、尿液等樣本對(duì)COPD 患者的敏感性有限[15]。此外,血液樣本獲取相對(duì)簡(jiǎn)捷,在一定程度上可減少外界因素干擾,同時(shí)因?yàn)锳ECOPD 大多數(shù)基于呼吸道出現(xiàn)感染而發(fā)生的,臨床上尋找與AECOPD相關(guān)的常見(jiàn)血炎癥標(biāo)志物成為重點(diǎn)[6]。
2.1 降鈣素原(Procalcitonin, PCT) PCT 作為降鈣素的前體,具有116個(gè)氨基酸糖蛋白,正常情況下在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞中由前體物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)化酶分解生成的,穩(wěn)定性好[16]。當(dāng)發(fā)生細(xì)菌感染時(shí),細(xì)菌作為抗原刺激單核細(xì)胞釋放內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子及白介素-6 等細(xì)胞因子,進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞與薄壁細(xì)胞(脂肪細(xì)胞)黏附,使脂肪細(xì)胞合成釋放PCT。當(dāng)發(fā)生急性感染時(shí),PCT水平顯著升高,其動(dòng)力學(xué)速度快于超敏C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)和血沉(Erythrocyte sedimentation rate, ESR)[16],因此降鈣素本質(zhì)是一種急性期蛋白。PCT在細(xì)菌感染中升高,而出現(xiàn)病毒感染等其他炎癥條件下PCT 不會(huì)出現(xiàn)升高[17]。因此,降鈣素原是一種很有價(jià)值的生物標(biāo)記物,目前用于不同環(huán)境下的細(xì)菌感染診斷[18]。COPD 患者通常在出現(xiàn)呼吸道感染時(shí)發(fā)生急性加重[19],其中細(xì)菌占40%~60%,病毒占30%左右,非典型細(xì)菌占5%~10%,PCT 在區(qū)分由細(xì)菌引起的AECOPD 和其他病因引起的AECOPD 方面意義重大[20]。
目前,有研究表明,PCT可用于細(xì)菌性與非細(xì)菌性AECOPD 的鑒別及早期識(shí)別AECOPD 患者病因[21]。2006年常春等[22]分別對(duì)COPD穩(wěn)定期及急性加重期患者進(jìn)行PCT 檢測(cè),發(fā)現(xiàn)當(dāng)PCT 的臨界點(diǎn)為0.155 μg·L-1,診斷AECOPD 患者存在細(xì)菌感染時(shí)敏感性最高。同時(shí),GROLIMUND E 等[23]發(fā)現(xiàn),在由細(xì)菌等感染導(dǎo)致的AECOPD住院患者中,最佳入院PCT閾值為0.25 μg·L-1。DAUBIN C 等[24]通過(guò)大樣本臨床研究,得出了更嚴(yán)格的臨界值0.1 μg·L-1。且常春等[22]研究表明,PCT 升高與老年AECOPD 患者革蘭氏陰性菌感染密切相關(guān),雖然此研究樣本量存在不足,但在一定程度上表明PCT 可指導(dǎo)AECOPD 患者臨床治療[22]。
PCT 升高程度與疾病感染嚴(yán)重程度密切相關(guān),在早期識(shí)別危重患者方面有一定作用。2012 年,F(xiàn)ALSEY A R 等[25]通過(guò)一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),PCT 升高程度與AECOPD 患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān),同時(shí)研究表明因COPD 急性加重住院的患者罹患肺炎風(fēng)險(xiǎn)大幅升高,并不能僅依據(jù)PCT 低值除外細(xì)菌感染。近期,黃穎俊等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究,發(fā)現(xiàn)PCT 升高程度與AECOPD 患者病情程度相關(guān)。
因此,PCT檢測(cè)對(duì)于AECOPD 患者而言,可以確定是否存在呼吸道感染,尤其是革蘭氏陰性菌感染,進(jìn)而可以指導(dǎo)AECOPD 患者抗生素使用,有助于AECOPD 患者個(gè)性化治療,可以減少抗生素的濫用情況。同時(shí),PCT 與AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),特別是在嚴(yán)重感染時(shí)診斷價(jià)值很高,有望早期識(shí)別危重癥患者,及時(shí)啟動(dòng)相關(guān)治療措施,從而降低死亡率。但PCT檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較高,HEYLAND D K等[27]一項(xiàng)Meta分析評(píng)估了PCT對(duì)于AECOPD 患者成本,PCT 檢測(cè)需100~300 元。目前,國(guó)內(nèi)根據(jù)地區(qū)差異不同,PCT 檢測(cè)大約需要80 元且已納入醫(yī)保范圍。雖然,相比其他常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)費(fèi)用較高,但考慮到AECOPD 患者的預(yù)期凈收益,我們認(rèn)為這是一個(gè)可以接受的成本。
2.2 嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophils,EOS) EOS是免疫系統(tǒng)中釋放抗菌顆粒并產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞,在抵抗寄生蟲(chóng)和參與過(guò)敏反應(yīng)中發(fā)揮作用。在有哮喘、過(guò)敏性鼻炎和銀屑病等炎癥性疾病的患者中,EOS 水平會(huì)升高。目前,有研究表明,當(dāng)COPD 患者出現(xiàn)急性加重時(shí),約30%患者血中EOS 出現(xiàn)不同程度升高[28]。但是,EOS 如何浸潤(rùn)C(jī)OPD 患者的氣道機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究[29]。有研究表明,從痰、支氣管肺泡灌洗和支氣管活檢樣本中檢測(cè)到COPD 急性加重期患者氣道中EOS水平升高,由此可見(jiàn),EOS升高與AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)[30]。近期,韓慧珊等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)嗜酸性粒細(xì)胞與AECOPD患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)研究,結(jié)果表明EOS 水平與AECOPD 患者病情相關(guān),同時(shí)EOS 明顯升高可提示AECOPD 患者預(yù)后不佳。EOS水平升高可能會(huì)加大AECOPD 患者病情惡化、住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。
EOS 與AECOPD 疾病發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系,對(duì)預(yù)測(cè)AECOPD 患者病情預(yù)后有一定意義,借此可以建立預(yù)測(cè)AECOPD 病情預(yù)后相關(guān)模型,力求早期識(shí)別預(yù)后不佳患者,改善這部分患者的生存質(zhì)量。相比PCT 而言,EOS對(duì)于AECOPD 患者成本更低,更容易接受,雖然EOS 特異性較差,但對(duì)于AECOPD 患者,血EOS 增高在一定程度上可作為全身或者呼吸道局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素指征。因此,嗜酸性粒細(xì)胞需同其他炎癥標(biāo)志物相結(jié)合,提高對(duì)AECOPD 早期病情嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)的特異性及敏感性。
2.3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(Neutrophil lymphocyte ratio, NLR) COPD 以氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管慢性炎癥為特征性改變,對(duì)于AECOPD 而言,炎癥反應(yīng)是其發(fā)生與發(fā)展的核心機(jī)制之一,其中巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞較常見(jiàn)[32]。AECOPD最常見(jiàn)病因是呼吸道感染,導(dǎo)致氣道中性粒細(xì)胞聚集,氣道出現(xiàn)急性炎癥[33]。
NLR 作為一種簡(jiǎn)便且經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)方法,目前越來(lái)越多地用于預(yù)測(cè)全身炎癥反應(yīng),其升高與冠心病、糖尿病、多種惡性腫瘤等疾病的不良預(yù)后相關(guān)[34-35]。近年來(lái),多項(xiàng)研究表明NLR 與AECOPD 病情嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。劉菊敏等[36]的一項(xiàng)回顧性研究分別對(duì)比AECOPD 與COPD 穩(wěn)定期和同期健康人的NLR 水平,結(jié)果表明,AECOPD 患者血中NLR 水平明顯升高。此外,王麗芳等[37]回顧性研究發(fā)現(xiàn),與AECOPD 存活患者相比,死亡患者NLR 相對(duì)較高。NLR 水平與AECOPD 患者預(yù)后密切相關(guān),NLR水平升高提示AECOPD患者預(yù)后較差。
與PCT 相似,NLR 不僅可以反映AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后,而且簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)、成本低。但NLR 本質(zhì)是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值,在多種疾病中均表現(xiàn)出升高,其特異性較PCT 等炎癥標(biāo)志物差,無(wú)法指導(dǎo)AECOPD患者治療。
2.4 纖維蛋白原 纖維蛋白原與PCT 相似,也是一種急性期蛋白,對(duì)AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度具有良好預(yù)測(cè)價(jià)值。目前,纖維蛋白原正被美國(guó)食品和藥物管理局(Food and drug administration,F(xiàn)DA)和歐洲藥物管理局(European medicines agency,EMEA)考慮作為藥物開(kāi)發(fā)工具進(jìn)行資格認(rèn)證。根據(jù)纖維蛋白原作為急性期蛋白的作用,其水平在多種炎癥疾病出現(xiàn)病情惡化時(shí)急劇升高。當(dāng)COPD 出現(xiàn)急性加重時(shí),纖維蛋白原短時(shí)間可出現(xiàn)激增。HYUN D G 等[38]進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn),利用血纖維蛋白原及EOS 進(jìn)行分組,結(jié)果表明,纖維蛋白原升高程度與AECOPD 患者病情密切相關(guān),隨著纖維蛋白原升高,AECOPD患者加重頻率增加,預(yù)后較差。ZHOU B 等[39]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于纖維蛋白原與COPD 嚴(yán)重程度的濃度依賴(lài)性關(guān)聯(lián)的Meta 分析,結(jié)果表明,纖維蛋白原升高程度與COPD 患者出現(xiàn)急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外,美國(guó)NHANES Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果表明,COPD 患者肺功能受損與纖維蛋白原濃度相關(guān),高纖維蛋白原濃度增加了COPD 患者出現(xiàn)急性加重及死亡風(fēng)險(xiǎn)[40]。此前,一項(xiàng)研究將五項(xiàng)研究數(shù)據(jù)匯集到一個(gè)共同的數(shù)據(jù)庫(kù)中,共有6 376 例COPD患者,研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)纖維蛋白原水平≥350 mg·dL-1提示COPD 患者在下一年病情惡化和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[41]。
因此,纖維蛋白原對(duì)于AECOPD 患者而言,樣本獲取簡(jiǎn)便,可以作為一種新型炎癥標(biāo)志物。同時(shí),纖維蛋白原相比NLR 等炎癥標(biāo)志物特異性較高,其濃度與AECOPD 患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。我們認(rèn)為可聯(lián)合纖維蛋白原建立相關(guān)AECOPD預(yù)測(cè)模型,及早識(shí)別重癥患者,早期改善患者預(yù)后,減少不必要的醫(yī)療資源消耗。但與PCT 不同,纖維蛋白原不足在于無(wú)法明確感染病原體,區(qū)分呼吸道感染是否存在細(xì)菌感染。
2.5 超敏C 反應(yīng)蛋白 CRP 是一種炎癥急性期蛋白,是全身炎癥和組織損傷的敏感生物標(biāo)志物。目前,CRP 已被廣泛用于傳染病的監(jiān)測(cè)和預(yù)后。炎癥、感染及組織損傷等均會(huì)引起CRP水平升高,CRP升高程度與炎癥因子作用強(qiáng)度密切相關(guān)。有研究證實(shí),CRP 可以被視為COPD 急性加重的指標(biāo),但并不能準(zhǔn)確判斷AECOPD 是否由細(xì)菌感染引起。最初,HURST J R 等[42]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究測(cè)試可能與COPD 急性加重相關(guān)的36 種潛在血清生物標(biāo)志物,研究證明CRP是36種生物標(biāo)志物中最具選擇性的,可用于早期識(shí)別COPD 急性加重和評(píng)估疾病嚴(yán)重程度,研究認(rèn)為CRP 可用于COPD 急性加重的診斷與病情嚴(yán)重程度評(píng)估。此外,超敏C 反應(yīng)蛋白與降鈣素原具有協(xié)同作用,可以減少AECOPD 患者在治療過(guò)程中的抗生素濫用情況。ULRICH R J 等[43]的一項(xiàng)回顧性研究表明,當(dāng)C 反應(yīng)蛋白≥40 mg·L-1時(shí),應(yīng)用抗生素獲益最大,可以減少AECOPD 患者住院時(shí)長(zhǎng)及死亡率。
雖然CRP 被證明與全身炎癥及組織損傷嚴(yán)重程度相關(guān),但是其并不能區(qū)分細(xì)菌性和非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)。此外,不同于降鈣素原,超敏C反應(yīng)蛋白在嚴(yán)重感染早期短時(shí)間內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)升高。相比于PCT,CRP在檢測(cè)細(xì)菌感染時(shí)敏感性與特異性較差。
AECOPD常見(jiàn)血炎癥標(biāo)志物優(yōu)勢(shì)與不足見(jiàn)表1。
表1 AECOPD常見(jiàn)血炎癥標(biāo)志物優(yōu)勢(shì)與不足
近年來(lái),人們對(duì)常見(jiàn)血清炎癥因子的潛在臨床應(yīng)用越來(lái)越感興趣。尤其是降鈣素原、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、纖維蛋白原、超敏C 反應(yīng)蛋白等血清炎癥因子,經(jīng)眾多研究表明可以作為診斷標(biāo)志物、炎癥背景強(qiáng)度的指標(biāo)以及疾病臨床演變和預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。血清炎癥因子具有相對(duì)簡(jiǎn)單的推導(dǎo)和較低的相關(guān)成本,以及在實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療保健環(huán)境中的廣泛可用性,使其成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)。由此表明,上述血清炎癥因子在一定程度上可以用于AECOPD建立相關(guān)預(yù)測(cè)模型。
最初,LIU S F等[44]以CRP作為基礎(chǔ)建立了預(yù)測(cè)AECOPD 患者死亡率的模型,結(jié)果表明,隨CRP 濃度升高,AECOPD 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。CELLI B R等[45]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于建立AECOPD 死亡率預(yù)測(cè)模型的大樣本回顧性研究,最終證實(shí)利用PCT、CRP等炎癥因子建立的AECOPD 預(yù)測(cè)模型具有良好臨床價(jià)值。STEER J 等[46]回顧性研究mMRC 評(píng)分基礎(chǔ)上利用嗜酸性粒細(xì)胞減少建立了經(jīng)典的DECAF評(píng)分,借此成功對(duì)AECOPD 病情嚴(yán)重程度及死亡率進(jìn)行預(yù)測(cè)。WU K Y 等[47]通過(guò)嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)AECOPD預(yù)測(cè)作用,建立了一個(gè)預(yù)測(cè)AECOPD 再次入院的CORE 評(píng)分系統(tǒng),臨床醫(yī)師可借助此評(píng)分系統(tǒng)早期識(shí)別存在再次入院風(fēng)險(xiǎn)的AECOPD 患者,爭(zhēng)取減少AECOPD 患者再入院頻率,減輕AECOPD 患者經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。
隨著醫(yī)療水平提升,社會(huì)老齡化問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重,導(dǎo)致COPD 患者出現(xiàn)急性加重的概率進(jìn)行性增加。由于AECOPD 病情進(jìn)展迅速,臨床上易錯(cuò)過(guò)早期識(shí)別AECOPD 患者病情評(píng)估的最佳時(shí)機(jī),通過(guò)常見(jiàn)血炎癥標(biāo)志物建立新型AECOPD 預(yù)測(cè)模型成為臨床的迫切需求。此外,常見(jiàn)血炎癥標(biāo)志物具有快速、簡(jiǎn)便易獲取、成本低等優(yōu)勢(shì),成為新型AECOPD預(yù)測(cè)模型的首選指標(biāo)。同時(shí),由于上述優(yōu)勢(shì),利用常見(jiàn)血清炎癥因子建立新型AECOPD 預(yù)測(cè)模型在臨床實(shí)踐過(guò)程中可以極大提高臨床醫(yī)師早期評(píng)估病情準(zhǔn)確率,可避免醫(yī)療資源浪費(fèi),從而緩解經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。綜上所述,借助血清炎癥因子建立AECOPD預(yù)測(cè)模型,及早對(duì)AECOPD 患者病情進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估,可降低患者死亡率,減少醫(yī)療資源浪費(fèi),改善其預(yù)后,進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。