馬亞云,張三元 ,倪 妍

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 山西醫(yī)科大學(xué)附屬第九臨床醫(yī)學(xué)院 ,太原 030000)

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(endometrial stromal sarcoma,ESS)是來自于子宮內(nèi)膜結(jié)締組織成分的一種惡性腫瘤。本病最初是在1966年由Nourris和Taylor在Cancer雜志上提出,2020年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)根據(jù)病理組織學(xué)類型將其分為低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma,LG-ESS)和高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(high-grade endometrial stromal sarcoma,HG-ESS)。LG-ESS占所有原發(fā)性子宮惡性腫瘤的1%[1]。研究顯示,雌激素的長期刺激和LG-ESS發(fā)生有關(guān),使用雌激素類藥物、肥胖、糖尿病、初潮早、絕經(jīng)遲會增加LG-ESS的發(fā)病率。分子遺傳學(xué)改變也逐漸被發(fā)現(xiàn),最突出的分子遺傳改變是染色體重排引起的基因融合,最常見的JAZF1-SUZ12融合,其次是PHF1和JAZF1、EPC1、EPC2和MEAF6的融合,亦有MBTD1-PHF1、EPC1-SUZ12和EPC1-BCOR基因融合,融合基因?qū)τ诹私獍┌Y機制和開發(fā)有用的臨床生物標(biāo)志物和抗癌療法非常重要[2]。LG-ESS臨床表現(xiàn)癥狀無特異性,具有惰性、激素治療敏感性等特點,術(shù)前誤診率較高,確診需術(shù)后病理及免疫組化甚至分子診斷。本文就LG-ESS最新的研究進展進行綜述。

1 分子遺傳學(xué)改變

1.1 JAZF1-SUZ12 多梳抑制復(fù)合體2( polycomb Repressive Complex 2,PRC2)是重要的表觀修飾酶,核心亞基包括SUZ12、EED和EZH2。組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化( trimethylated histone H3 at lysine 27,H3K27me3)是最常見的組蛋白甲基化修飾之一,由PRC2產(chǎn)生,PRC2組成部分改變會出現(xiàn)H3K27me3表達失衡,使細胞增殖分化失控,從而引起腫瘤的發(fā)生[2]。JAZF1參與LG-ESS、前列腺癌、胃癌和肝細胞癌的進展。Piunti等[3]發(fā)現(xiàn)JAZF1是H4復(fù)合物核小體乙酰轉(zhuǎn)移酶( H4 complex nucleosome acetyltransferase,NuA4)的新亞基,在LG-ESS中,PRC2亞基SUZ12常與NuA4亞基JAZF1融合,JAZF1-SUZ12融合基因保留了NuA4和PRC2相互作用的能力,但破壞了PRC2成分的穩(wěn)定性,對PRC2組成、基因組占有率、組蛋白修飾、基因表達和細胞分化具有調(diào)控作用,降低了H3K27me3水平。所有發(fā)現(xiàn)都支持JAZF1-SUZ12融合基因通過改變PRC2功能引起腫瘤發(fā)生,目前沒有研究探討JAZF1-SUZ12融合基因是否改變NuA4復(fù)合物功能,但是JAZF1-SUZ12保留與NuA4相互作用的能力,組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶( histone acetyltransferase,HAT)也是基因表達染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,NuA4 HAT復(fù)合物對轉(zhuǎn)錄調(diào)控至關(guān)重要,因此,NuA4 HAT復(fù)合物與LG-ESS發(fā)生有無相關(guān)性還需進一步研究。

1.2 PHF1 LG-ESS中第二常見的遺傳改變涉及染色體帶6p21,PHF1基因位于其中,能和JAZF1、EPC1、EPC2和MEAF6多個基因發(fā)生融合,PHF1基因編碼一個多克隆群蛋白,該蛋白是組蛋白H3-賴氨酸-27( Histone h3-lysine-27,H3K27)特異性甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的組成部分之一,PHF1能解讀組蛋白翻譯后修飾的信息并參與到基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程,具有一個TUDOR結(jié)構(gòu)域、兩個PHD鋅指結(jié)構(gòu)域以及一個擴展的同源性結(jié)構(gòu)域,這些識別結(jié)構(gòu)域使其在表觀遺傳調(diào)控和維持基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮重要的作用[4]。PHF1與PRC2之間相互結(jié)合,能影響EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性,對組蛋白H3K27的甲基化水平和HOX基因的轉(zhuǎn)錄抑制產(chǎn)生影響。此外,PHF1通過TUDOR結(jié)構(gòu)域能識別H3K36me3和H3tK27me,N端的PHD鋅指結(jié)構(gòu)域識別PRMT5-WDR77所催化的對稱性二甲基化H4R3位點,C端PHD結(jié)構(gòu)域能結(jié)合DDB1蛋白( H2AK119ub1的催化酶復(fù)合物CRL4B的重要組成部分)。PHF1在體內(nèi)和體外都能促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移,發(fā)現(xiàn)其表達水平在多種人類腫瘤組織中明顯上調(diào)。

現(xiàn)在認為融合基因驅(qū)動LG-ESS中的腫瘤發(fā)生,雖然確切的機制尚不清楚,但特定位點的異常乙酰化過程和(或)甲基化過程被認為是關(guān)鍵因素。LG-ESS中失調(diào)的基因中超過50%是SUZ12的直接靶標(biāo)。這些結(jié)果表明LG-ESS的不同重排之間存在共同的致病機制[5]。

2 診 斷

2.1 病理學(xué)診斷 LG-ESS腫瘤大小不等,多數(shù)直徑5～10cm,典型切面為黃褐色(偶因含有大量纖維間質(zhì)而呈灰白色),魚肉樣,常見出血、壞死和囊變區(qū)。可位于黏膜下或肌壁間,位于黏膜下時可見宮腔內(nèi)息肉樣腫塊;位于肌壁間時表現(xiàn)為不規(guī)則結(jié)節(jié),肌壁浸潤明顯,肌壁內(nèi)或子宮旁靜脈表現(xiàn)為“舌狀”肌層浸潤或血管內(nèi)“蠕蟲樣”瘤栓。顯微鏡下腫瘤細胞片狀生長,胞質(zhì)稀少,核一致,細胞異型性小,核分裂象少(一般<5個核分裂象/10高倍視野下(high power field,HPF)。Moore等[6]指出一些子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤在子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)和LG-ESS之間表現(xiàn)出“混合”特征,該腫物的肌層浸潤程度小于LG-ESS,但大于ESN(浸潤灶最大直徑距離腫瘤邊界<3mm,且浸潤灶應(yīng)≤3個),應(yīng)將這些腫瘤歸為LG-ESS。LG-ESS還可表現(xiàn)為廣泛的形態(tài)學(xué)分化,最常見的為LG-ESS伴平滑肌樣分化,需注意病理學(xué)鑒別。

2.2 組織學(xué)診斷 LG-ESS中CD10、雌激素受體( estrogen receptor,ER)以及孕激素受體( progesterone receptor,PR)常呈彌漫性陽性,最新發(fā)現(xiàn)的子宮內(nèi)膜間質(zhì)標(biāo)記IFITM1也有表達,Cyclin D1和desmin一般陰性或僅為局灶陽性,而SMA、h-caldesmon一般陰性。ER和PR表達率分別為76%、81.2%[7],CD10在LG-ESS的診斷中較為敏感但特異性不高;當(dāng)LG-ESS伴平滑肌分化時可表達SMA、Desmin、Caldesmon,LG-ESS中若SMA、Desmin、Caldesmon其中一種陽性率大于30%就可診斷為LG-ESS伴平滑肌分化;當(dāng)LG-ESS伴性索樣分化區(qū)可表達Inhibin、Calretinin、Melan-A和CD99。因此相關(guān)鑒別中應(yīng)采用一組而不是單個免疫組化標(biāo)記。

2.3 分子檢測 LG-ESS的分子遺傳學(xué)逐漸被發(fā)現(xiàn),與病理學(xué)和免疫組化相輔相成。對于少數(shù)病理學(xué)和免疫組化檢測難以鑒別確診者,可通過熒光原位雜交技術(shù)( fluorescence in situ hybridization,FISH)或靶向RNA測序檢測相關(guān)的融合基因。最常見的JAZF1-SUZ12基因融合,其次是PHF1和JAZF1、EPC1、EPC2和MEAF6的融合。MBTD1-PHF1、EPC1-SUZ12和EPC1-BCOR基因融合亦可見。Bai等[8]發(fā)現(xiàn)105例LG-ESS患者,其中63例中檢測到JAZF1基因改變,總體陽性率為60.6%(63/104)。Brahmi等[9]在一項42例ESS的病例中,35.7%可見JAZF1重排。分子檢測雖然對鑒別診斷具有較高價值,但由于費用問題,不推薦所有患者實施,僅推薦某些通過病理學(xué)及免疫組化難以明確診斷疑似LG-ESS患者。

3 分期

LG-ESS目前廣泛采用2009 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟( International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)[10]依據(jù)腫瘤組織起源、生物學(xué)行為及轉(zhuǎn)移情況等特點制定的分期標(biāo)準。見表1。

表1 2009年子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤FIGO分期

4 治療

4.1 手術(shù)治療

4.1.1 保留生育功能的手術(shù) 目前LG-ESS的主要手術(shù)方式是全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù),對于年輕有生育要求的患者,是否可行保留生育能力的手術(shù)目前仍存較大爭議,《2022NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南》[11]建議對確診的患者行全子宮±雙附件切除術(shù)。Dai等[12]報道1例保留生育能力手術(shù)的患者術(shù)后經(jīng)多次復(fù)發(fā),最后受孕失敗。但也有部分患者術(shù)后成功受孕,陳明明[13]報道了7例LG-ESS患者,3例有妊娠意愿,均成功受孕,且全部新生兒出生后均未見畸形及發(fā)育異常;2例患者分別于產(chǎn)后3月、4月出現(xiàn)復(fù)發(fā)后,行子宮+雙附件切除術(shù);1例行剖宮產(chǎn)術(shù)后患者無病生存,并成功妊娠2次,因無生育計劃2次均行人工流產(chǎn)術(shù)。目前此類報道較少,對于早期、強烈要求保留生育能力的患者應(yīng)在充分評估疾病、告知患者及家屬術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險、受孕率下降等情況下可行保留生育能力手術(shù)治療,初始手術(shù)應(yīng)行邊緣清晰完整的腫瘤切除,術(shù)后密切隨訪,一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā),應(yīng)立即行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)。

4.1.2 保留卵巢 LG-ESS廣泛表達ER和PR,雙側(cè)卵巢切除術(shù)可去除卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險,同時消除可能刺激腫瘤生長的內(nèi)源性激素的產(chǎn)生?！?022NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南》[11]建議ER/PR陽性者需切除雙附件。Bai 等[14]報道,保留卵巢患者復(fù)發(fā)率極高,切除與保留卵巢的復(fù)發(fā)率分別為15.6% 和72.7%,但總生存率未見明顯差異。Nasioudis 等[15]一項meta分析研究681例LG-ESS患者,其中接受雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)的490例患者和未接受雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)的191例患者的5年總生存率分別為96.2%和97.1%,未見明顯差異。因此,保留卵巢會增加LG-ESS患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率,但對于總生存期目前無明顯差異,對于早期、ER/PR陰性、強烈要求保留卵巢患者可考慮保留卵巢,術(shù)后需密切隨訪。

4.1.3 LG-ESS淋巴清掃 LG-ESS盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)仍存爭議,對于Ⅰ期LG-ESS患者,系統(tǒng)淋巴結(jié)切除沒有足夠指征。Zhou等[16]報道,除影像學(xué)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)異常外,對所有Ⅰ期LG-ESS患者沒有必要行淋巴結(jié)清掃。在Ⅱ期及以上LG-ESS病例中,盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險不可忽略,《2009年FIGO子宮肉瘤診治指南》[10]將有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LG-ESS患者分級為Ⅲc期,這提示淋巴結(jié)狀況對患者預(yù)后有顯著的不利影響,行淋巴結(jié)切除術(shù)可提高患者無病生存期。對早期LG-ESS患者沒有必要行淋巴結(jié)清掃,對晚期、有可疑淋巴結(jié)腫大的患者建議術(shù)中探查必要時行淋巴結(jié)清掃。

4.2 內(nèi)分泌治療 LG-ESS是激素敏感性低度惡性腫瘤,對于Ⅰ期患者,術(shù)后可隨訪觀察;對于Ⅱ～Ⅳ期患者,術(shù)后推薦內(nèi)分泌治療[17]。(1)芳香化酶抑制劑:《2022NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南》[11]推薦芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitors,AIs)作為LG-ESS的首選內(nèi)分泌治療方案。Als(如來曲唑或阿那曲唑等):芳香化酶可催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,Als可通過抑制或滅活芳香化酶來降低體內(nèi)雌激素水平,但Als用藥時限尚無定論。德國及奧地利婦產(chǎn)科學(xué)會2019版子宮肉瘤指南[18]推薦Als(來曲唑2.5mg/d或阿那曲唑1mg/d),但是否需要使用5年目前尚存在爭議。(2)高效孕激素:孕激素與PR結(jié)合,抗雌激素活性減少基質(zhì)子宮內(nèi)膜增殖。德國及奧地利婦產(chǎn)科學(xué)會2019版子宮肉瘤指南推薦醋酸甲羥孕酮(MPA)劑量為200mg/d或250mg/d,醋酸甲地孕酮(MA)劑量為160mg/d,用藥時限尚無具體定論。Comert 等[19]研究顯示孕激素治療與復(fù)發(fā)率低顯著相關(guān)。地諾孕素可增強p27表達從而抑制細胞周期,但長期大劑量孕激素治療不僅引起體重增加,也可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴重的抑郁癥及血栓栓塞[20]。(3)GnRH-a:《2022NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南》[11]將 GnRH-a作為本病術(shù)后輔助治療的其他類推薦。其在絕經(jīng)前婦女中抑制垂體卵巢軸,目前有少量GnRH-a聯(lián)合孕激素或Als的報道。由于缺乏大樣本研究,暫無明確用藥時間推薦。(4)選擇性雌激素受體拮抗劑(selective estrogen receptor degraders,SERDs):激素治療的LG-ESS復(fù)發(fā)時病灶中可能存在高級別轉(zhuǎn)化。研究顯示[21],編碼ER的ESR1基因突變導(dǎo)致ER表達減少,從而引起對激素治療耐藥的發(fā)生,當(dāng)對AIs等耐藥后,改用選擇性雌激素受體拮抗劑(selective estrogen receptor degraders,SERDs)治療(如氟維司瓊)也可達到長期的疾病控制。

4.3 化療 目前評估化療在LG-ESS中作用的研究較少,不推薦作為術(shù)后的常規(guī)輔助治療,主要用于不能耐受手術(shù)的晚期及復(fù)發(fā)患者的姑息治療,化療方案包括吉西他濱/多西紫杉醇、多柔比星/異環(huán)磷酰胺、多柔比星/達卡巴嗪等,無最佳化療方案推薦。Seagle等[22]回顧分析了2414例患有LG-ESS的女性,其中115例LG-ESS(115/2414,4.8%)接受了術(shù)后輔助化療,結(jié)果顯示輔助化療對LG-ESS患者預(yù)后無明顯改善。

4.4 放療 放療在LG-ESS中的作用尚有爭議,Zhou等[23]回顧分析了114例LG-ESS患者,其中36例患者接受了放射治療,結(jié)果顯示輔助放療對患者DFS無明顯影響,輔助放療在LG-ESS中的臨床價值似乎有限。Sampath等[24]分析了國家癌癥數(shù)據(jù)庫中351例ESS患者,發(fā)現(xiàn)對于接受輔助放療的患者,5年的局部區(qū)域RFS明顯高于未接受輔助放療的患者(P<0.05),但是這些報告沒有區(qū)分高級和低級ESS。Wang等[25]共納入152例Ⅰ～Ⅱ期切除LG-ESS患者。40例患者接受輔助放療,RT劑量小于45Gy,112例患者未接受輔助放療,結(jié)果顯示輔助放療DFS和PFFS有顯著改善,未觀察到放療誘導(dǎo)的4～5級毒性,不良反應(yīng)可耐受?！?022NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南》[11]推薦對于Ⅱ～Ⅳa 期,外照射放療為2B級證據(jù);對于Ⅳb期,放療為姑息性治療。由于目前研究較少,建議權(quán)衡利弊,進行個體化治療,對于Ⅱ～Ⅳ期激素治療效果欠佳可耐受者,可給予放射治療。

4.5 靶向治療

4.5.1 Wnt 信號通路 JAZF1-SUZ12融合是LG-ESS腫瘤中最常見的融合,LG-ESS的基因表達譜顯示LG-ESS中失調(diào)的基因中有50%是SUZ12的直接靶標(biāo),并且多個基因的激活與Wnt信號傳導(dǎo)有關(guān)。經(jīng)典的Wnt途徑是Wnt/β-catenin途徑,即Wnt信號以β-catenin為關(guān)鍵節(jié)點調(diào)控下游通路,與正常子宮內(nèi)膜增生組織相比,Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在LG-ESS中被激活,該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能參與了LG-ESS的發(fā)生和進展[26]。LG-ESS失調(diào)基因中還可見SFRP4和SFRP1, SFRP4和SFRP1是Wnt信號通路的調(diào)節(jié)者。與正常子宮內(nèi)膜組織相比,SFRP4和SFRP1在LG-ESS中表達下降,提示W(wǎng)nt信號通路在腫瘤組織中激活[27]。現(xiàn)有證據(jù)表明,靶向調(diào)控Wnt通路和下游效應(yīng)子,可能對LG-ESS患者有益。

4.5.2 靶向蛋白質(zhì)降解 靶向蛋白質(zhì)降解(targeted protein degradation,TPD) 是一種利用細胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)以定向方式降解特定靶蛋白的技術(shù)。TPD主要包括蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)和分子膠兩種類型。本綜述主要講述PROTACs,但許多相同的原理同樣適用于分子膠。PROTACs是一種異雙功能的小分子或多肽化合物,通過連接基團將靶蛋白結(jié)合配體與E3泛素連接酶配體利用化學(xué)鍵連接而成,將E3連接酶“募集”到靶蛋白附近,并利用細胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng),實現(xiàn)靶蛋白的泛素化標(biāo)記和蛋白降解。PROTACs具有顯著優(yōu)勢,與靶標(biāo)的結(jié)合不需要很高的結(jié)合能力、較低的毒性、對靶標(biāo)更好的選擇性等。研究最多的靶標(biāo)是ER、AR、BTK、ALK、BCR-ABL和BRD4,PROTACs占總數(shù)的近30%。 其中有兩個靶標(biāo)(ER和AR)的PROTACs已進入了Ⅱ期臨床試驗,分別是ARV-110和ARV-471。已經(jīng)證明PROTACs能有效地降解融合蛋白,如間變性淋巴瘤激酶融合蛋白,并抑制由這些融合蛋白驅(qū)動的癌細胞的增殖[28]。最近有研究表明,靶向EED的 PROTACs 是表觀遺傳調(diào)控PRC2的核心亞基,不僅會降解EED,還會降解PRC2復(fù)合物的EZH2和SUZ12成分,從而抑制PRC2依賴性癌細胞的增殖[29]。異常融合基因會產(chǎn)生異常融合蛋白,融合蛋白是LG-ESS發(fā)展的驅(qū)動因素,因此,致病融合蛋白的降解和消除可成為一種有效的治療策略。

4.5.3 RNA相關(guān)藥物 既往有文獻報道,前列腺細胞中RNA驅(qū)動的TMPRSS2-ERG融合,其中嵌合RNA表達以序列依賴性方式誘導(dǎo)基因融合,Gupta等[30]報道子宮內(nèi)膜細胞類似于前列腺細胞,其中RNA可驅(qū)動JAZF1-SUZ12基因融合,細胞內(nèi)RNA(包含很多l(xiāng)ncRNA)與PRC2結(jié)合,這些RNA-PRC2對PRC2有調(diào)控作用,盡管RNA驅(qū)動的機制可能不是導(dǎo)致基因融合的唯一機制,但明確RNA調(diào)控PRC2的機制有助于研發(fā)RNA相關(guān)藥物,在基因治療中具有發(fā)展前景,為LG-ESS提供了新的治療方法。

5 預(yù)后和隨訪

LG-ESS總體預(yù)后良好。FIGO分期是主要的預(yù)后因素,Ⅰ～Ⅱ期患者5年總生存率超過90%,Ⅲ～Ⅳ期患者5年生存率僅40%～50%,但FIGO分期具有局限性。Ayhan 等[17]報道淋巴脈管受累、肌層侵犯深度、手術(shù)切緣陽性及絕經(jīng)后狀態(tài)可能對預(yù)后有影響,但證據(jù)不足,需要專門針對LG-ESS患者的個性化預(yù)測模型。Wu等[31]構(gòu)建了一種Nomogram預(yù)后預(yù)測模型,但其臨床應(yīng)用價值有待進一步驗證。Ki-67是一種增殖生物標(biāo)志物,其指數(shù)高與LG-ESS的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。Meng等[32]發(fā)現(xiàn)Ki-67指數(shù)是其獨立預(yù)后因素,預(yù)測LG-ESS復(fù)發(fā)的最佳臨界值為35%。LG-ESS有晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險,復(fù)發(fā)大多數(shù)發(fā)生于初治后10～20年,建議長期隨訪。對于Ki-67指數(shù)較高的患者,可考慮增加隨訪頻次或適當(dāng)?shù)妮o助治療。

6 結(jié)論與前景

LG-ESS最突出的分子遺傳學(xué)改變是染色體重排引起的基因融合,融合基因?qū)τ诹私獍┌Y機制和開發(fā)有效的抗癌療法非常重要,分子診斷可用于某些通過病理學(xué)及免疫組化難以明確診斷的疑診患者。目前分期普遍采用2009年FIGO分期,標(biāo)準手術(shù)治療方式是全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù),對于早期、有強烈生育要求的患者,在充分評估疾病、告知患者及家屬術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險、受孕率下降等情況下,可行保留生育能力手術(shù)治療,Ⅱ～Ⅳ期患者術(shù)后推薦激素治療,放化療在LG-ESS患者中效果欠佳,僅作為晚期及復(fù)發(fā)患者的姑息治療?；贚G-ESS患者的分子特征,發(fā)現(xiàn)了一些潛在的可操作靶點,有助于研發(fā)一些新的治療策略,但仍需進一步深入研究。目前針對LG-ESS 患者的一些個體化預(yù)后預(yù)測模型已建立,但臨床應(yīng)用價值有待進一步驗證。