黃 奕,張衛(wèi)社,2

(1.中南大學湘雅醫(yī)院產科,長沙 410008;2.生命早期發(fā)育與疾病防控湖南省工程研究中心, 長沙 410008)

宮頸機能不全(Cervical Insufficiency/Cervical Incompetence,CI)指在孕37周前出現(xiàn)的無痛性、進行性宮頸管擴張,導致羊膜囊突出于宮頸口、胎膜早破,甚至是流產及早產。目前國際上常用診斷標準為2014年美國婦產科醫(yī)師協(xié)會(ACOG)提出,包括既往中孕期流產或早產病史、體格檢查見羊膜囊突出宮頸口、超聲檢查提示宮頸擴張或縮短(小于25mm)、非孕期宮頸擴張棒試驗等方面[1]。其中診斷效能由高到低依次為超聲、病史、非孕期試驗性操作[2]。據(jù)統(tǒng)計,CI與14.3%～65%的早產相關[3],我國2014年版《早產臨床診斷與治療指南》[4]指出的11類早產高危人群中,有4類與宮頸機能相關。由此可見,CI是早產中不可忽視的一項危險因素,重視對CI的預測,可提高預防早產的有效性。根據(jù)診斷標準,既往病史及非孕期試驗為既定因素無法預測,故本文將結合目前國內外研究結果,綜合討論妊娠中發(fā)生宮頸縮短及宮頸內口擴張而發(fā)生CI的預測因素。

1 臨床特征

1.1 病史因素

1.1.1 早產/流產史 目前認為早產史或流產史是發(fā)生CI的重要因素[5],且有部分診斷標準將其作為診斷CI的必備條件,這導致在初產婦人群中,CI僅作為回顧性診斷,可能因此錯失干預的時機。

1.1.2 子宮因素 包括宮頸病變手術(激光、環(huán)形電切、冷刀錐切)、宮腔手術(清宮術、鉗夾術)、子宮畸形等。任何一種宮頸手術都會增加CI的風險,其中冷刀錐切對CI發(fā)生的影響最顯著,與其錐切深度相關。錐切術后的6個月是宮頸長度恢復的最佳時間[6],在此期間妊娠的女性需重視宮頸機能的評估。具有宮腔手術史、多次生產、急產、第二產程延長史的女性發(fā)生CI的風險顯著增加[5,7],這可能與機械性擴張宮頸的次數(shù)和時間增加導致宮頸的結構改變相關。有研究認為,雙角子宮是CI的獨立危險因素[8],其導致的CI可能與組成宮頸的膠原蛋白成分異常有關,但需更充足的證據(jù)證明。

1.1.3 母體其他因素 CI發(fā)生的影響因素還包括種族、遺傳、年齡、身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)、既往疾病等。不同種族發(fā)生CI的風險有顯著差異(OR=1.21～2.89)[9],這可能與不同人種之間生殖道微生物組成不同或基因遺傳相關,但目前尚未發(fā)現(xiàn)與CI相關的一個確切基因。研究表明,非高齡孕產婦中,孕婦年齡增加與CI發(fā)生率降低相關[10],考慮可能與宮頸、性腺軸的發(fā)育有關,故對于這類群體應加強孕期監(jiān)測。有糖尿病、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)的患者發(fā)生CI的風險增加[5,11],且PCOS合并胰島素抵抗的患者發(fā)生CI終止妊娠的時間早于未合并胰島素抵抗的患者。研究表明孕產婦BMI每增加1kg/m2,CI發(fā)生風險增加約1.3倍[12]。也有研究發(fā)現(xiàn),肥胖患者CI發(fā)生率降低,可能與低BMI孕婦后天性膠原缺乏有關[13]。妊娠期陰道炎,即使無癥狀,也可通過引起陰道微生態(tài)改變,從而導致CI發(fā)生[14],因此孕期白帶檢查可能起到提示作用。近年有研究指出,與遺傳性血栓形成相關的MBL2基因多態(tài)性以及與之相關的低MBL水平可能增加因CI導致早產的風險[15],如能證實其對CI的影響,就可能對孕期血栓篩查和抗凝方案提供建議。母體相關其他危險因素還包括婚姻狀況(未婚與已婚婦女相比OR=0.87,95%可信區(qū)間0.80～0.95)、腎病病史(OR=2.26,95%可信區(qū)間1.40～3.64)、妊娠期貧血(OR=1.55,95%可信區(qū)間1.22～1.96)[5]。

1.1.4 胎兒數(shù) 雙胎妊娠及多胎妊娠孕產婦中CI發(fā)生率增加[16],這可能與宮腔內壓力增加,超過宮頸所能支撐的限度或羊膜囊對子宮的牽引力增加有關,也可能與輔助生殖技術受孕有關。

1.1.5 輔助生殖技術 通過輔助生殖技術受孕婦女的平均CL[(32.2±10.5)mm]顯著低于自然受孕婦女[(34.1±9.1)mm][17],這可能與促排卵藥物及雌激素的使用、反復宮腔操作史、多胎妊娠發(fā)生率增加、合并PCOS、生殖道或盆腔感染相關。從病史方面來看,CI的影響因素復雜,且不同因素之間相輔相成,將各因素總結如下(表1)。事實上,無法通過單一病史因素預測CI發(fā)生,需結合其他客觀指標以增強對CI的預測效能。

表1 各項病史因素對CI的影響

1.2 體格檢查 在臨床上廣泛應用于評估宮頸的體格檢查方法為Bishop評分,但該方法主觀性較強,不能準確評估CL及宮頸內口的改變,且不同醫(yī)師之間檢查結果存在差異,預測CI準確率不高,常結合其他實驗室檢查或超聲指標綜合評估宮頸。

2 影像學檢查

2.1 超聲檢查 相較于經(jīng)腹部及經(jīng)會陰超聲檢查,經(jīng)陰道超聲檢查(transvaginal ultrasound,TVU)的檢查探頭最接近宮頸,對宮頸的測量更準確,且不受腸道氣體、膀胱充盈、產婦肥胖等因素的影響,重復性高,不同觀察者得出結論之間差異較小,且不增加孕婦的感染率,能有效降低因CI導致的不良妊娠結局[2],是目前評估宮頸機能的有效手段。檢查包括宮頸形態(tài)、長度、彈性等多個參數(shù),綜合予以評估。

2.1.1 宮頸形態(tài)及長度 TVU所見宮頸的形態(tài)常用字母“T”、“Y”、“V”和“U”來描述,現(xiàn)可用于評估孕期宮頸內口擴張情況?！皩m頸漏斗”是指宮頸外口閉合時內口擴張導致羊膜囊向宮頸管突出的狀態(tài),“宮頸漏斗”的發(fā)生及其形態(tài)的變化同樣存在于足月分娩與早產中,且宮頸形態(tài)在超聲檢查中受檢查者個體判斷差異的影響較大,在多用于CI診斷而非預測,同時這項指標直接關系到CL的測量。通常來講,CL指宮頸管中保持閉合的部分。在正常妊娠期間,相較于CL在診斷CI中的價值[1,4,18],其在早期預測CI的發(fā)生方面相關研究較少。目前無足夠的證據(jù)表明,孕早期測量CL對將來CI的發(fā)生有預測作用。部分研究認為存在CI高危因素的女性,若孕16～24周監(jiān)測CL縮短為25～29mm,則其在隨后妊娠中發(fā)生CI的可能性增加[2],這類女性在孕期應加強超聲監(jiān)測及相關知識宣教。

由于孕產婦之間的個體差異,特定的截斷值不能適應孕產婦之間的個性化評估。部分學者提出了使用妊娠特定的百分位數(shù)來衡量宮頸機能[19],該方法與CL截斷值相比能識別出更多的CI孕產婦,增加基于CL為指征的宮頸環(huán)扎患者比例,但這一變化是否影響臨床結果尚需進一步研究。

妊娠期間CL的變化是一個動態(tài)的過程。研究表明在妊娠20～24周前,CL變化較小[19],此后隨著妊娠時間的延長呈非線性縮短。CL縮短速率、開始縮短的時間以及CL的初始數(shù)值都與CI發(fā)生相關,其中起始于妊娠早期且隨后快速縮短的宮頸變化模式導致不良結局的風險最高[20]。連續(xù)性測量CL將宮頸機能的評估由靜態(tài)升級為動態(tài),擺脫了以單一數(shù)值衡量宮頸機能的固化思維,對于具有CI高危因素的孕產婦來說更有意義。

進行TVU檢查CL的時機,母胎醫(yī)學會(Society for Maternal-fetal Medicine,SMFM)指南[18]推薦在16～24周之間進行一次宮頸評估,對于無癥狀及高危因素的女性不推薦常規(guī)在孕24周后監(jiān)測CL,對于評估CL的最佳時機與頻率尚無共識。有CI高危因素的女性,孕期定期監(jiān)測CL對CI的預測有較高的準確性。

總的來說,對于單胎妊娠,大量研究表明測量CL的獲益包括預測發(fā)生CI或早產的風險,以及依據(jù)測量結果采取有效的預防措施,TVU測量CL能預測孕35周前的早產。但目前并無充足的證據(jù)表明多胎妊娠能從常規(guī)CL篩查中獲益,為達成共識還需更多循證研究支持。

2.1.2 超聲彈性成像 超聲彈性成像主要類型包括應變彈性成像(strain elastography,SE)、聲輻射力彈性成像,聲輻射力彈性成像包括聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse imaging,ARFI)和剪切波彈性成像(shear-wave elastography,SWE),用于宮頸評估優(yōu)點在于能比測量CL更早發(fā)現(xiàn)宮頸變化。目前SE在臨床上應用最廣泛,近年逐漸被用于預測CI。但宮頸彈性成像不同的檢查者之間測量存在差異,且技術操作較復雜,目前該技術在我國尚未廣泛應用于產科臨床或孕前監(jiān)測。部分研究數(shù)據(jù)顯示[21],在孕中期孕產婦中,宮頸彈性成像的各項參數(shù)對CI均有一定的預測價值,且其預測效能優(yōu)于單獨的CL測量。ARFI和SWE的區(qū)別在于前者只提供對組織硬度的相對測量,在評估宮頸機能上應用較少,后者用于評估宮頸機能對CI所致的早產具有預測作用[22],且預測效能最高較單獨測量宮頸長增加4.5倍。SWE與SE相比,其主要優(yōu)點是測量相對獨立于操作者的力量,對于操作的統(tǒng)一性要求較低,需更多研究完善臨床數(shù)據(jù),將來可能被更多應用于臨床實踐。

2.1.3 彈性評分 超聲彈性評分是一種基于超聲測量的評分方法,一般來說,檢測的組織越軟,彈性評分越低。臨床實踐中彈性評分常見于宮頸病變的評估,目前于產科中應用較少。一項納入335例孕產婦的病例對照研究顯示[23],將彈性成像數(shù)據(jù)賦值組成的SP評分能有效預測CI,這表明彈性評分系統(tǒng)在預測CI方面具有潛力,需更多研究證實。見表2。

表2 SP評分表[23]

2.1.4 其他 羊水淤泥樣沉積物(Amniotic fluid sludge)存在是<28孕周發(fā)生CI的獨立危險因素[16]。其它指標還包括子宮宮頸角、宮頸灰度分析、宮頸指數(shù)、子宮下段厚度、孕中期子宮動脈血流、胎兒腎上腺大小等,但目前尚無證據(jù)表明這些指標預測CI的能力優(yōu)于CL,臨床上也較少應用。

2.2 磁共振成像 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)中的加權擴散成像和彈性成像可用于評估宮頸成熟度,提示MRI可能作為預測CI的一種方式。但相比于超聲檢查來說,MRI花費的成本和時間更長,且MRI預測CI需基于超聲篩查,故不考慮將其作為首選。

3 生化指標

3.1 宮頸/陰道分泌物 有研究[14]顯示,陰道菌群變化與CI發(fā)生相關,其中陰道群落類型(Community State Types,CST)IV類(乳桿菌相對豐度下降,厭氧菌相對豐度上升)與孕中期宮頸縮短的發(fā)生密切相關(OR=2.17,95%CI1.04～4.53),且不同人種的陰道優(yōu)勢菌群不盡相同。這可能導致不同地區(qū)之間CI的發(fā)生率有差異,制定適應我國人群的孕期宮頸機能評估策略非常重要。

3.2 其他指標 研究顯示[12],松弛素可能對CI的發(fā)生有一定預測價值,但目前國內外缺乏相關研究。其他指標,如胎兒纖維連接蛋白、甲胎蛋白、白介素-6、C反應蛋白等均對于早產有預測作用[24],但對于預測CI意義尚不明確。

4 雙胎妊娠

雙胎妊娠孕婦孕中期CL短于單胎妊娠[16]。不同于單胎妊娠,流產/早產史、母體年齡、BMI在雙胎妊娠CI中無顯著差異,最顯著的CI預測因素為CL,病史因素只有在排除了CL后才有預測價值[25]。CL在妊娠期間的變化趨勢在單雙胎妊娠中是相似的,但雙胎妊娠CL截斷值相比單胎妊娠更短,體現(xiàn)出特定百分位數(shù)以及CL的變化趨勢用于預測CI發(fā)生的優(yōu)勢和合理性,但在這方面針對于雙胎的國內相關研究不多。

雙胎妊娠中的絨毛膜性為有別于單胎妊娠的一個特征,有研究發(fā)現(xiàn)單絨雙羊較雙絨雙羊孕中期CL短,但另一研究顯示排除了并發(fā)癥后不同絨毛膜性之間的CL中位數(shù)無明顯差異[25],表明絨毛膜性本身也許對CI的發(fā)生影響不大,更需警惕其他并發(fā)癥引起的不良結局。

總的來說,雙胎妊娠的CI預測因素中,病史因素的重要性不及單胎妊娠,而是CL占主要地位,目前雙胎妊娠在宮頸彈性成像上的相關研究少,尚無充足的證據(jù)表明該技術能夠有效預測雙胎妊娠發(fā)生CI的風險。

5 聯(lián)合預測

上述諸多因素對CI的發(fā)生及其導致的早產都有一定預測作用,孕婦作為一個整體,在評估宮頸機能時將孕婦特征、實驗室檢查、超聲檢查結果相結合,對于CI的預測效能優(yōu)于單因素預測。研究表明,胎兒纖連蛋白為陽性時,預測模型中加入宮頸內口擴張>1cm的超聲檢查結果,能將發(fā)生CI導致早產的危險比從13.0提升至16.5;預測模型中加入CL≤15mm的超聲檢查結果,能將危險比提升至26.8[26]。將CL與母體年齡、種族因素聯(lián)合起來預測CI發(fā)生早產的曲線下面積(AUC=0.840)較單獨使用CL(AUC=0.782)或母體特征(AUC=0.714)提高[27]。2019年Park等[21]發(fā)現(xiàn),與單獨測量CL(AUC=0.5411)相比,CL聯(lián)合宮頸彈性指數(shù)、孕前BMI、測量CL時的孕周共同預測早產的效果最好(AUC=0.8201)。但對于雙胎妊娠而言,CL的預測價值不因加入孕產婦體重、年齡、種族等因素而發(fā)生改變[28]。

總之,在預測CI的發(fā)生中,詳細詢問病史、超聲測量CL及彈性成像是有效手段,體格檢查、生化指標相對來說預測效能較弱。CL在CI的預測上起到重要作用,CL所處的百分位數(shù)、CL的變化模式都能更好地對宮頸進行評估,綜合超聲檢查和病史因素能更加有效地識別出高危患者。超聲彈性成像是目前能早期預測CI的具有潛力的技術之一,現(xiàn)有證據(jù)尚不能回答該技術能否有效應用于我國人群及多胎妊娠。探究超聲彈性成像預測CI的價值、是否適用于多胎妊娠,有助于及早識別高危孕產婦,減少因CI導致的不良妊娠結局的發(fā)生?？紤]到超聲在孕期檢查的必要性、動態(tài)性及無創(chuàng)性,進一步提高超聲檢查CI的精確性并探究超聲新技術和檢查策略在CI中的應用可能具有廣闊的前景。