陳真云,李曉紅,李 虹,段傳菊,牛洪朋,胡瀟瑩,李秀敏

(臨沂市腫瘤醫(yī)院婦科,臨沂 276000)

惡性附件區(qū)腫瘤是常見女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,臨床發(fā)病率在乳腺癌和宮頸癌之后,但死亡率居首位[1]。附件區(qū)腫瘤通常早期沒有癥狀,且缺乏早期篩查方法,很難診斷出臨床期別較早的患者。卵巢癌患者5年生存率徘徊在40%左右,近年來,隨著手術(shù)質(zhì)量的提高、化療及靶向治療的規(guī)范應(yīng)用,5年生存率可提高到50%左右[2-3]。2020年美國(guó)放射學(xué)會(huì)(Amerian College of Radiology,ACR)公布卵巢-附件影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(ovarian-Adnexal Reporting and Data System,O-RADS)的超聲風(fēng)險(xiǎn)分層與管理的專家共識(shí)指南,根據(jù)病灶結(jié)構(gòu)形態(tài)及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線,將附件超聲所見風(fēng)險(xiǎn)從正常到高度惡性風(fēng)險(xiǎn)的范圍分為6類(O-RADS 0～5)[4]。血清學(xué)指標(biāo)糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)、卵巢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型(risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA)在惡性附件區(qū)上皮性癌診斷中是重要參考依據(jù),并在療效監(jiān)測(cè)中占有重要位置[5]。本研究應(yīng)用O-RADS分類結(jié)合HE4、CA125、ROMA對(duì)良惡性附件區(qū)腫塊進(jìn)行檢查,評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用價(jià)值和診斷效能,以期為臨床診斷提供參考,精準(zhǔn)指導(dǎo)治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2020年10月至2022年5月臨沂市腫瘤醫(yī)院院收治的338例附件區(qū)腫塊患者。患者均進(jìn)行了O-RADS分類和CA125、HE4檢測(cè)并計(jì)算ROMA指數(shù),行手術(shù)治療并有病理結(jié)果?；颊吣挲g7～85歲,平均(48.59±16.40)歲,中位年齡49.50歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)一檢測(cè)程序;(2)超聲分析腫塊性質(zhì)的診斷預(yù)測(cè),并報(bào)告O-RADS分類;(3)患者均進(jìn)行CA125、HE4檢測(cè)并計(jì)算ROMA指數(shù);(4)患者均有手術(shù)病理結(jié)果及免疫組化分析。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)化療藥物干擾;(2)患有其他系統(tǒng)性疾病或原發(fā)惡性腫瘤。

1.2 超聲檢查 患者仰臥位,用彩色多普勒超聲診斷儀(美國(guó)GELOGIQE8、E9)腹部凸陣探頭,頻率調(diào)整到1～6MHz,并將圖像調(diào)整到最佳狀態(tài),觀察附件區(qū)腫塊的位置、形態(tài)、大小、腫塊有無包膜及分隔、分隔的厚薄、內(nèi)部回聲、腫塊有無乳頭狀突起及血流信號(hào),觀察有無盆腔積液及網(wǎng)膜、腹膜轉(zhuǎn)移灶。轉(zhuǎn)換腔內(nèi)探頭,暴露會(huì)陰部,將頻率調(diào)整至5～9MHz,觀察內(nèi)容同上。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 由2名從事婦科腫瘤超聲診斷并且經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資主治以上醫(yī)師對(duì)338例附件區(qū)腫瘤進(jìn)行O-RADS分類;附件區(qū)病變≥2個(gè)并病灶圖像特征表現(xiàn)不同時(shí),根據(jù)病灶不同特征、不同分類級(jí)別,首先分析超聲表現(xiàn)較復(fù)雜病灶,然后逐級(jí)分析其他病灶圖像特征,以級(jí)別高的作為同一例患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù);病灶聲像圖特征表現(xiàn)相似,為同一類別病灶時(shí),則對(duì)較大病灶圖像特征進(jìn)行分析。術(shù)后病理結(jié)果報(bào)告證實(shí)為低度惡性及交界性時(shí),歸為惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)范疇。

O-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)[4,6]:0類,受外界或患者自身因素影響,無法完成檢查,不能進(jìn)行評(píng)價(jià);1類(惡性風(fēng)險(xiǎn)0),正常絕經(jīng)前卵巢,直徑≤30mm的卵泡或黃體;2類(惡性風(fēng)險(xiǎn)<1%),幾乎可以肯定的良性病變,包括出血性囊腫、子宮內(nèi)膜異位囊腫(卵巢部位)、系膜囊腫(輸卵管部位)和囊壁光滑的非單純性囊腫等;3類(惡性風(fēng)險(xiǎn)1%～10%),包括O-RADS 2類中囊腫直徑≥100mm,任意大小、不規(guī)則內(nèi)壁厚度<3mm的單房囊腫,內(nèi)壁光滑多房囊腫,直徑<100mm,CS(color score)評(píng)分1～3分,實(shí)性、光滑、任意大小,CS評(píng)分1分的病灶;4類(惡性風(fēng)險(xiǎn)10%～50%),腫塊直徑≥100mm、CS 1～3分或任意大小多房囊腫CS為4分;5類(惡性風(fēng)險(xiǎn)≥50%),高度惡性風(fēng)險(xiǎn),包括不規(guī)則實(shí)性病變、CS 3～4級(jí)的多房囊實(shí)性腫物、乳頭狀突起≥4個(gè)的單房囊腫、腹腔積液和(或)腹膜結(jié)節(jié)。將O-RADS≤3類判斷為良性(陰性),4、5類判斷為惡性(陽(yáng)性)。

1.4 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 清晨空腹采取靜脈血約5mL,3500r/min低溫離心10min,離心力2390g,分離血清2h內(nèi)行HE4、CA125檢測(cè),并計(jì)算ROMA指數(shù)。使用儀器型號(hào)為CobasE601(羅氏)的電化學(xué)發(fā)光法(ECLIA)嚴(yán)格按操作規(guī)程進(jìn)行檢測(cè)。HE4正常參考區(qū)間0～140pmol/L,CA125為0～35U/mL,檢測(cè)結(jié)果采用中位數(shù)形式進(jìn)行統(tǒng)計(jì),高于參考值判為惡性。ROMA指數(shù)計(jì)算[7]:未絕經(jīng):PI=-12.0+2.38×LN[HE4]+0.0626×LN[CA125];絕經(jīng)后:PI=-8.09+1.04×LN[HE4]+0.732×LN[CA125];ROMA值(%)=ePI/[1+ePI]×100%(PI:預(yù)測(cè)指數(shù),LN:自然對(duì)數(shù),e:自然對(duì)數(shù)底數(shù)),計(jì)算機(jī)自動(dòng)生成并界定未絕經(jīng)≥11.4%和絕經(jīng)≥29.9%為惡性。

2 結(jié) 果

2.1 超聲檢查及病理結(jié)果 338例患者的病灶直徑為10～450mm,平均(91.17±55.96)mm,195例病理證實(shí)為良性腫塊,143例為惡性腫塊。O-RADS分類:5類腫塊112例,其中102例證實(shí)為惡性;4類腫塊48例,惡性28例;3類腫塊155例,惡性13例;2類腫塊23例,均為良性,見表1。

表1 O-RADS分類與病理的對(duì)應(yīng)關(guān)系

2.2 超聲O-RADS在惡性附件腫塊中的檢出率 O-RADS 2、3、4、5類惡性腫瘤檢出率分別為0.00%(0/0)、8.39%(13/155)、58.33%(28/48)、91.07%(102/112),O-RADS的分類越高其惡性檢出率就越高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見表2。

2.3 CA125、HE4、ROMA水平在各附件腫塊患者惡性腫瘤檢出率 CA125≤35U/mL組惡性附件腫塊檢出率顯著低于CA125>35U/mL組(18.47% vs 74.83%,P<0.001)。HE4≤140pmol/L組的惡性檢出率低于HE4>140pmol/L組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(23.81% vs 96.51%,P<0.001)。ROMA指數(shù)陰性患者的惡性檢出率低于ROMA指數(shù)陽(yáng)性患者,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(18.52% vs 84.43%,P<0.001),見表2。

2.4 判斷良惡性附件腫塊的相關(guān)因素 單因素分析顯示,患者年齡、O-RADS分類、CA125、HE4檢測(cè)及ROMA指數(shù)對(duì)判斷附件腫塊良惡性有明顯相關(guān)性(P<0.001),而腫塊直徑大小對(duì)判斷附件區(qū)腫塊良惡性無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表2。將單因素分析有相關(guān)性的因素納入多因素分析,結(jié)果顯示,年齡、O-RADS分類、CA125、HE4是影響附件區(qū)腫塊良惡性判斷的獨(dú)立因素(P均<0.05),超聲O-RADS分類具有更高的診斷價(jià)值,見表3。

表2 影響338例附件區(qū)腫塊良惡性診斷的單因素分析結(jié)果

表3 影響338例附件區(qū)腫塊良惡性診斷的多因素分析結(jié)果

2.5 不同組別女性O(shè)-RADS分類、血清HE4、CA125水平及ROMA指數(shù)在卵巢癌診斷中的效能對(duì)比 O-RADS分類、血清CA125、HE4水平、ROMA指數(shù)及4項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)在惡性附件區(qū)腫塊組的陽(yáng)性率明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見表4。

表4 惡性附件區(qū)腫塊組與良性附件區(qū)腫塊組女性的檢測(cè)結(jié)果對(duì)比(n)

2.6 超聲O-RADS分類、CA125、HE4及ROMA指數(shù)及四者聯(lián)合鑒別附件腫塊良惡性的ROC曲線 以手術(shù)后病理結(jié)果為診斷依據(jù),按超聲O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及4者聯(lián)合評(píng)價(jià)附件區(qū)腫塊的良惡性,繪制ROC曲線,計(jì)算曲線下面積分別為0.915(95%CI為0.882～0.947)、0.782(95%CI為0.730～0.834)、0.783(95%CI為0.728～0.837)、0.811(95%CI為0.761～0.862)、0.945(95%CI為0.919～0.970)。提示O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及4者聯(lián)合均能較好地區(qū)分附件區(qū)腫塊的良惡性,但四者聯(lián)合能更好地判斷良惡性,對(duì)卵巢附件腫塊性質(zhì)有很好的鑒別診斷作用,見圖1。

圖1 超聲O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及4者聯(lián)合鑒別良惡性附件區(qū)腫塊的ROC曲線

3 討 論

附件區(qū)腫瘤是女性常見惡性生殖器腫瘤之一,晚期惡性附件區(qū)腫瘤的死亡率高,附件區(qū)癌的高死亡率與其發(fā)病位置隱匿有關(guān),一旦發(fā)現(xiàn)通常臨床期別較晚[8]。據(jù)2021年全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告,2020年中國(guó)新發(fā)卵巢癌55342例,死亡37519例,70%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期[9-10]。因此,重視對(duì)附件區(qū)腫塊的早期篩查和診斷,對(duì)提高惡性附件腫塊生存率有重要的臨床意義。

女性附件區(qū)惡性腫瘤篩查是實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的一項(xiàng)策略,Edward[11]報(bào)道了英國(guó)附件區(qū)腫塊篩查合作試驗(yàn),應(yīng)用超聲和CA125篩查能較早發(fā)現(xiàn)卵巢附件區(qū)癌,并顯著降低死亡率。Kobayashi等[12]報(bào)道,對(duì)日本無癥狀絕經(jīng)后婦女按1∶1隨機(jī)分為篩查組(TVS聯(lián)合CA125組)和對(duì)照組(未做干預(yù)),平均隨訪9.2年。隨訪結(jié)束后續(xù)篩查,篩查組診斷卵巢附件區(qū)癌Ⅰ期患者占63%,對(duì)照組僅占38%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。附件區(qū)腫塊首選影像學(xué)檢查為超聲檢查,可對(duì)附件區(qū)腫塊做出準(zhǔn)確判斷,不僅可指導(dǎo)手術(shù)時(shí)機(jī),減少手術(shù)創(chuàng)傷,還可作為術(shù)后長(zhǎng)期隨訪的檢查方法[13-14]。2008年Timmerman等[15]提出了IOTA簡(jiǎn)單規(guī)則、2009年Amor等[16]提出的婦科影像學(xué)報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(gynecologic imaging reporting and data system,GI-RADS)等不同附件區(qū)腫塊的超聲分類方法,由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、方法各異,均沒有統(tǒng)一規(guī)范應(yīng)用于附件腫塊分類的診斷。2018年,ACR以白皮書形式在超聲征象術(shù)語(yǔ)詞典的基礎(chǔ)提出了O-RADS,O-RADS作為一種新的卵巢附件腫塊分類方法,占有非常重要的意義。邱春花等[17]對(duì)271例附件區(qū)腫塊進(jìn)行O-RADS分級(jí)判斷,O-RADS 3、4、5分級(jí)的惡性腫瘤的檢出率分別為1.6%(2/126)、28.7%(27/94)、70.6%(36/51)。

本研究中心分析了338例附件區(qū)腫塊患者的O-RADS 2、3、4、5類的惡性腫塊檢出率分別為0.00%(0/0)、8.39%(13/155)、58.33%(28/48)、91.07%(102/112),結(jié)果提示與ACR定義的O-RADS 2、3、5分類的惡性風(fēng)險(xiǎn)相符,4類為58.33%,較ACR定義的10%～50%偏高,分析原因和顆粒細(xì)胞瘤及交界性腫瘤納入惡性腫塊組相關(guān)。對(duì)良、惡性附件區(qū)腫塊患者O-RADS 2、3、4、5類惡性腫塊檢出率進(jìn)行比較,惡性組明顯增高(χ2=204.097,P<0.001),O-RADS的分類越高其惡性檢出率就越高。因此,O-RADS分類是判斷附件腫塊性質(zhì)的重要診斷措施,有很高的診斷效能。進(jìn)一步將O-RADS分類≤3界定為良性,4、5類為惡性,以病理檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn),共有30個(gè)良性病灶誤判為惡性,其中4類病灶20個(gè),5類病灶10個(gè),可能是由于附件腫塊的圖像比較復(fù)雜,部分特殊類型惡性附件區(qū)腫塊缺乏特征性超聲征象,不易與良性腫塊區(qū)分[18]。O-RADS的分類對(duì)判斷附件區(qū)腫塊的惡變率跨度較大,單純依靠超聲檢查存在一定的漏診和誤診,為了提高卵巢附件區(qū)惡性腫瘤的診斷率,減少不必要的手術(shù),聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢查明確病灶性質(zhì)非常有必要。

CA125作為一種高分子量的糖蛋白,可以提示癌細(xì)胞DNA擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn),并且其癌細(xì)胞內(nèi)腫瘤信號(hào)通路蛋白激酶B和促分裂素原活化蛋白激酶異常表達(dá),通常出現(xiàn)在卵巢上皮性腫瘤中,早期階段(Ⅰ期)附件區(qū)惡性腫瘤50%會(huì)升高,晚期卵巢附件區(qū)惡性腫瘤高達(dá)90%。但子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎等良性病變患者的血清CA125也高于正常值,單獨(dú)使用CA125檢測(cè)會(huì)存在假陽(yáng)性和陰性結(jié)果,假陽(yáng)性結(jié)果會(huì)導(dǎo)致不必要的手術(shù)措施[19]。本研究組單獨(dú)應(yīng)用CA125檢測(cè),其假陽(yáng)性率高達(dá)25.17%(36/143)?；蚪M學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究近幾年在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中得到飛速發(fā)展,HE4作為一種小分子分泌型糖蛋白,是目前較新的生物標(biāo)記物,在附件區(qū)惡性腫瘤患者血清中表達(dá)較高[20],本研究組惡性腫塊組的假陽(yáng)性率為3.49%(3/86)。ROMA根據(jù)患者月經(jīng)情況并依據(jù)血清CA125和HE4水平,對(duì)卵巢癌發(fā)生進(jìn)行有較好的預(yù)測(cè)功能,本研究組惡性腫塊組的假陽(yáng)性率為15.57%(19/122)。由于腫瘤細(xì)胞存在生物學(xué)特征的多樣性及復(fù)雜性,單一腫瘤標(biāo)志物的準(zhǔn)確性比較低,聯(lián)合檢測(cè)可以提高診斷的敏感性。邱春花等[21]利用CA125、HE4對(duì)O-RADS 4類腫塊良惡性進(jìn)行鑒別,血清CA125、HE4有助于超聲O-RADS 4類腫塊良惡性的鑒別診斷。本研究組對(duì)附件腫塊患者進(jìn)行CA125和HE4檢測(cè)并計(jì)算ROMA指數(shù),惡性組的CA125、HE4及ROMA指數(shù)均高于良性組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

本研究單因素分析結(jié)果顯示,年齡、O-RADS分類、CA125、HE4檢測(cè)及ROMA對(duì)判斷附件腫塊良惡性明顯相關(guān)(P<0.001),而腫塊直徑大小對(duì)判斷附件區(qū)腫塊良惡性無明顯相關(guān)性(P>0.05)。多因素分析結(jié)果顯示,年齡(P=0.005)、O-RADS分類(P<0.001)、CA125(P=0.002)、HE4(P=0.026)是影響附件區(qū)腫塊良惡性判斷的獨(dú)立因素,O-RADS分類具有更高的診斷價(jià)值。

對(duì)良惡性腫塊的O-RADS分類、血清HE4、CA125水平及ROMA指數(shù)及4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能進(jìn)行對(duì)比,惡性附件腫塊組陽(yáng)性率明顯增高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。按超聲O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及4者聯(lián)合繪制ROC曲線,計(jì)算曲線下面積分別為0.915(95%CI為0.882～0.947)、0.782(95%CI為0.730～0.834)、0.783(95%CI為0.728～0.837)、0.811(95%CI為0.761～0.862)、0.945(95%CI為0.919～0.970)。提示O-RADS分類、CA125、HE4、ROMA指數(shù)及四者聯(lián)合均能較好地區(qū)分附件區(qū)腫塊的良惡性,但四者聯(lián)合能更好地判斷良惡性,對(duì)附件腫塊性質(zhì)有很好的鑒別診斷作用。

總之,超聲O-RADS分類結(jié)合HE4、CA125及ROMA檢測(cè)是附件腫塊良惡性判斷的重要診斷依據(jù),有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值及預(yù)測(cè)效能,可降低漏、誤診率,避免不必要的創(chuàng)傷性治療,精準(zhǔn)指導(dǎo)治療,值得在臨床上推廣應(yīng)用。