王明婷,李天爽,王亦丹,王雅萍

[南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院),南京 210006]

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是導(dǎo)致不良圍產(chǎn)結(jié)局增加的重要原因之一[1]。全球范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)顯示,GDM的患病率呈逐年增長趨勢[2]。妊娠期高血糖可增加發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險,如巨大兒、子癇前期、心血管疾病等[3-4]。臨床數(shù)據(jù)顯示,早期干預(yù)可明顯改善妊娠結(jié)局[5-7],降低妊娠期高血壓、巨大兒、胎膜早破、早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)的發(fā)生率[8],進(jìn)而有效減少妊娠風(fēng)險,保護(hù)母嬰安全。目前臨床常用的GDM診斷方法主要篩查孕中晚期GDM,缺乏早期檢測和評估的方法。本研究基于生化指標(biāo)建立GDM發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型,并通過內(nèi)部驗證評估模型可靠性,旨在為臨床早期發(fā)現(xiàn)GDM提供篩查工具。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年4月至2023年2月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)產(chǎn)檢并分娩的231例GDM孕婦和253例正常孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn):自然受孕、單胎、年齡18～35歲,于我院行正規(guī)產(chǎn)前檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):人工受孕,雙胎,未進(jìn)行正規(guī)產(chǎn)檢,孕前有糖尿病、高血壓、甲狀腺功能異常、乙肝病毒攜帶等病史。GDM診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)國際糖尿病與妊娠研究協(xié)會(The International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups,IADPSG)[9]口服75g葡萄糖耐量試驗空腹、餐后1h和餐后2h血糖分別以5.1、10.0mmol/L和8.5mmol/L為診斷界值,任意血糖值達(dá)到或超過以上標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。

1.2 方法 收集兩組研究對象的年齡、身高、孕前體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI),以及我院首次產(chǎn)檢生化指標(biāo)中的血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、血小板平均體積(MPV)、血小板比積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、尿酸、血清肌酐、ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)、空腹血糖值。模型變量確定后,將病例按7∶3比例隨機分成訓(xùn)練集及驗證集。訓(xùn)練集中,將各臨床變量進(jìn)行單因素分析,結(jié)合單因素分析結(jié)果及專業(yè)知識,納入多因素logistic回歸模型,篩選有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行列線圖模型的構(gòu)建。使用區(qū)分度和符合度校驗此列線圖的效能。區(qū)分度由一致性指數(shù)(concordance index,C-index)量化。符合度采用Bootstrap自抽樣法抽樣1000次,對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證,并進(jìn)行一致性測試。應(yīng)用臨床決策曲線評估列線圖模型的臨床實用性。

2 結(jié) 果

2.1 訓(xùn)練集及驗證集基本特征比較 484例孕婦中,訓(xùn)練集339例,驗證集145例。訓(xùn)練集中48.1%為GDM,驗證集中46.9%為GDM。訓(xùn)練集與驗證集的基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組隊列基本特征

2.2 GDM危險因素分析及列線圖模型建立 訓(xùn)練集中,通過單因素分析識別GDM危險因素。將P<0.05的變量納入多因素logistic分析。多因素分析結(jié)果顯示,血紅蛋白、血小板平均體積、血清肌酐、堿性磷酸酶、空腹血糖值是GDM發(fā)生的獨立危險因素(表2)。結(jié)合這五個獨立的預(yù)測因子構(gòu)建列線圖模型(圖1)。

圖1 GDM預(yù)測模型的列線圖

表2 訓(xùn)練集單多因素分析

2.3 列線圖模型的驗證 GDM預(yù)測模型中訓(xùn)練集和驗證集的C-index分別為0.829(95%CI為0.785～0.871)和0.817(95%CI為0.745～0.888)(圖2A、B)。訓(xùn)練集和驗證集中,校準(zhǔn)圖顯示實際觀測值與預(yù)測結(jié)果之間具有良好的一致性,見圖2C、D。同時行決策曲線分析(decision curve,DCA),訓(xùn)練集中,患者院內(nèi)GDM發(fā)生的閾值概率處于0～1時,應(yīng)用列線圖的凈獲益水平明顯高于“不干預(yù)”和“全干預(yù)”方案,提示該列線圖模型具有較好的臨床適用性;驗證集中,該模型仍具有較佳的臨床適用性,見圖2E、F。

圖2 列線圖模型的驗證

3 討 論

隨著生活水平及環(huán)境的改變,臨床上患GDM的孕婦越來越多[10]。DOHaD理論[11]發(fā)現(xiàn),孕早期子宮內(nèi)高血糖環(huán)境可增加胎兒成年后發(fā)生肥胖、糖尿病等疾病的風(fēng)險[12-13],但目前臨床缺乏GDM早期篩查與評估的工具。

國內(nèi)一項研究[14]發(fā)現(xiàn),孕早期血紅蛋白大于135g/L,GDM發(fā)病風(fēng)險增加,且GDM患病率隨著血紅蛋白的升高而增加;人體鐵儲備與血紅蛋白水平正相關(guān),GDM患者孕期鐵攝入量增加,血清鐵蛋白、血紅蛋白水平高于正常孕婦。因此,孕期監(jiān)測血清鐵蛋白及血紅蛋白水平,可提高對GDM的早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防[15-16]。另一方面,孕婦鐵儲備高,孕期體重增長快和體質(zhì)量指數(shù)增加,也會增加GDM患病率。孕婦孕期血容量增加、血液稀釋常導(dǎo)致生理性貧血,如只根據(jù)血清鐵蛋白和血紅蛋白篩查孕早期GDM,可能導(dǎo)致假陰性增加。孕婦孕早期基礎(chǔ)代謝增加,常出現(xiàn)生理性血糖下降,但GDM孕婦孕前空腹血糖及孕期空腹血糖均比正常孕婦高[17],且胎兒出生體重隨著空腹血糖的升高而增加[18]。研究報道[19],孕早期可通過降低口服50g葡萄糖耐量試驗、100g葡萄糖耐量試驗的截斷值診斷GDM,通過調(diào)整截斷值可對GDM早診斷,識別GDM高危人群,并通過飲食和藥物干預(yù),可改善妊娠結(jié)局,降低孕產(chǎn)婦和圍生期并發(fā)癥,但沒有說明如何調(diào)整截斷值。

既往有基于年齡、體質(zhì)量指數(shù)、種族、GDM及巨大兒史等母體因素組成的預(yù)測模型,對GDM的檢出率為61.6%,假陽性率為20%;如將脂聯(lián)素和性激素結(jié)合球蛋白加入GDM母體因素預(yù)測模型中,GDM檢出率將提升到74.1%,ROC曲線下面積為0.84[20],這與之前一項回歸分析預(yù)測模型計算的曲線下面積0.77相近[21]。研究還發(fā)現(xiàn),將公認(rèn)的GDM母體特征危險因素組成GDM預(yù)測模型,該模型對GDM的檢出率為60%,假陽性率為20%,優(yōu)于各母體因素單獨篩查結(jié)果,且將生物標(biāo)志物結(jié)合到模型中可提高GDM的檢出率[22]。本研究通過多因素logistic回歸模型將篩選的5項GDM獨立危險因素進(jìn)行整合,建立列線圖預(yù)測模型,并經(jīng)ROC曲線和符合度曲線驗證,顯示該列線圖具有良好的區(qū)分度及精準(zhǔn)度,通過DCA曲線評估該列線圖模型具有良好的臨床效益,臨床上可根據(jù)孕婦各項生化指標(biāo)的得分總和預(yù)測GDM的發(fā)生,并做出相應(yīng)干預(yù)措施。

綜上所述,基于血紅蛋白、血清肌酐、空腹血糖、血小板平均體積、堿性磷酸酶建立的GDM預(yù)測模型具有較好的預(yù)測效能。但本研究存在一些局限:來自一個中心,這可能限制結(jié)果的可推廣性;樣本量小,需更大樣本量證實預(yù)測模型;臨床數(shù)據(jù)來自我院首次產(chǎn)檢,如納入多中心更早期臨床數(shù)據(jù),將可更早地篩選和評估GDM。