李天翊 童安莉

心肌病是心肌結(jié)構(gòu)和功能異常,且不能用冠心病、高血壓病、瓣膜病及先天性心臟病解釋這些異常的疾病。按照形態(tài)及功能表型可分為擴(kuò)張性心肌病(DCM)、肥厚性心肌病(HCM)、限制性心肌病、致心律失常性右室心肌病以及未分類型心肌病。其中未分類型心肌病又包括Takotsubo心肌病(TCM)和左室致密化不全[1]。兒茶酚胺(CA)水平過高可引起全身各器官、系統(tǒng)損害。在心血管系統(tǒng)方面,CA可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷,引起兒茶酚胺心肌病(CICMP)。多種病因如應(yīng)激事件、副神經(jīng)節(jié)瘤(PGL)、哮喘患者長期過度使用吸入型β受體激動劑、巴氯芬戒斷等均可能導(dǎo)致CICMP[2]。PGL是一種合成和分泌大量CA的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,根據(jù)2022年第5版WHO的病理分類[3],PGL分為交感神經(jīng)PGL和副交感神經(jīng)PGL,位于腎上腺的嗜鉻細(xì)胞瘤屬于交感神經(jīng)PGL。PGL可導(dǎo)致內(nèi)源性CA分泌過多,是最常見的引起CICMP的內(nèi)分泌疾病,既往研究顯示8%～11%PGL患者存在CICMP[4-5]。本文將主要圍繞副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)的CICMP(CICMPP)進(jìn)行綜述。

一、CICMPP的病理生理學(xué)機(jī)制

CA過量對心肌的影響根據(jù)暴露時(shí)間長短而有所不同,與包括DCM、HCM、TCM在內(nèi)的各種類型心肌病的發(fā)生有關(guān)。此外,CA過量也可能加重PGL患者本就存在的基礎(chǔ)心臟疾病。

急性CA暴露導(dǎo)致心肌細(xì)胞的β1腎上腺素能受體過度激活,增加心率及心肌收縮力,從而增加心肌耗氧量;同時(shí)激活冠狀動脈中的α1腎上腺素能受體,導(dǎo)致冠脈收縮、心肌供氧量下降。心肌供氧量與需氧量之間的不平衡導(dǎo)致心肌頓抑以及心臟功能障礙,臨床上常表現(xiàn)為Takotsubo心肌病[6]。持續(xù)的CA暴露導(dǎo)致心肌細(xì)胞上的β1、β2腎上腺素能受體脫敏。G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)和β-arrestin2蛋白形成復(fù)合物,介導(dǎo)β腎上腺素能受體與G蛋白脫耦聯(lián)并內(nèi)化[7]。此外,CA過量還可導(dǎo)致β2腎上腺素能受體耦聯(lián)的G蛋白由Gs轉(zhuǎn)換為Gi,發(fā)揮產(chǎn)生負(fù)性肌力作用[8]。心尖部β2/β1腎上腺素能受體比例較心底部更高,解釋了TCM中常見心尖部運(yùn)動減低的原因[9]。

CA過量也可以對心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的毒性作用。正常情況下CA通過兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶及單胺氧化酶代謝通路被降解;CA水平過高時(shí)上述通路過飽和,部分CA發(fā)生自氧化形成氨基色素(aminochromes)及aminoleutins,這一代謝過程伴隨活性氧自由基產(chǎn)生,導(dǎo)致心肌細(xì)胞質(zhì)及線粒體鈣過載,促進(jìn)氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、細(xì)胞死亡及心肌重構(gòu)[10]。

二、CICMPP的臨床表現(xiàn)及診斷

1.PGL的篩查和診斷

對于既往無PGL病史的非缺血、非瓣膜性心肌病患者,即使無頭痛、心悸、大汗、高血壓等典型PGL表現(xiàn),也建議篩查是否存在PGL。一項(xiàng)納入了163例的文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例的CICMPP患者缺乏PGL的典型表現(xiàn),存在經(jīng)典頭痛、心悸、大汗三聯(lián)征表現(xiàn)的患者僅占4%;盡管65%的患者存在高血壓,但僅有10%的患者出現(xiàn)高血壓急癥。在切除PGL后,96%患者的心肌病變得到改善;若不進(jìn)行手術(shù),44%的患者出現(xiàn)死亡或需進(jìn)行心臟移植[11],這顯示出了早期診斷PGL對于提高CICMPP患者預(yù)后結(jié)局的重要性。

對于懷疑CICMPP患者,推薦進(jìn)行血、尿CA及其代謝產(chǎn)物檢測,其中任一項(xiàng)水平大于3倍正常上限患者高度懷疑PGL,需進(jìn)一步完善胸腹部及盆腔CT進(jìn)行診斷。此外,131I-間碘芐基胍(131I-MIBG)顯像、生長抑素受體顯像及18氟-脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)等功能顯像也有助于PGL的定位診斷[10]。血、尿CA及其代謝產(chǎn)物水平在1～3倍正常上限的患者則應(yīng)在停用可導(dǎo)致血CA升高的藥物后進(jìn)行復(fù)測。值得一提的是,各種原因引起的心力衰竭(簡稱心衰)都可能導(dǎo)致CA釋放增加,血、尿CA水平升高,而造成假陽性。Viquerat等[12]發(fā)現(xiàn)心衰患者血去甲腎上腺素(NE)水平高于非心衰人群[(665±510)pgl/ml比(184±135)pg/ml,P<0.001],但尚未超過3倍正常上限;其腎上腺素水平和非心衰人群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對于PGL患者,靜息心率≥115次/min、靜息收縮壓≥180 mmHg、血糖≥8.0 mmol/L、發(fā)病年齡≤40歲,如存在≥3種上述PGL相關(guān)癥狀/體征時(shí),則更易出現(xiàn)CICMPP[14]。

2.CICMPP的分型和診斷

CICMPP根據(jù)形態(tài)及功能表現(xiàn)可表現(xiàn)為TCM(42.9%)、DCM(38.7%)、HCM(6.1%)、心肌炎(4.9%);其中TCM又可以分為存在心尖部室壁運(yùn)動異常的典型TCM以及存在其他部位室壁運(yùn)動異常的不典型TCM;不典型TCM中以存在心底部室壁運(yùn)動異常的“倒置”TCM最多見[11]。

(1)TCM:相比DCM及HCM,TCM被認(rèn)為是一種急性的CICMPP表現(xiàn)。一項(xiàng)包含107例PGL相關(guān)TCM患者的研究發(fā)現(xiàn),相比其他TCM人群(如由情緒應(yīng)激因素、其他急性內(nèi)科或外科疾病等誘發(fā)TCM的人群),PGL相關(guān)TCM患者的起病年齡更小[(47.1±15.9)歲比(66.4±13.1)歲]。常見的臨床表現(xiàn)包括胸痛、暈厥、呼吸困難等。盡管71%～95%的患者均可能出現(xiàn)肌鈣蛋白水平升高,但升高程度通常低于急性冠脈綜合征,且和左室受損程度不平行[6]。心電圖上可表現(xiàn)為STEMI樣表現(xiàn)、ST段壓低、T波倒置或T波高尖、竇性心動過速等。超聲心動圖中表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)明顯下降[(25.5±11.3)%],同時(shí)存在節(jié)段性室壁運(yùn)動減低,其中心尖型(典型TCM)占43.9%,心底型(“倒置”TCM)占26.2%,全室壁型占20.6%。PGL相關(guān)TCM的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)71.8%,其中心源性休克發(fā)生率近40%,死亡發(fā)生率3.7%;復(fù)發(fā)率也更高(16.8%)[15]。不典型TCM相對于典型TCM起病年齡更輕、臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重、預(yù)后更差[16]。

(2)DCM:是PGL的重要并發(fā)癥之一,臨床可出現(xiàn)左心室功能障礙或雙心室功能障礙的表現(xiàn),如充血性心衰、肺水腫、心源性休克等。在遺傳綜合征相關(guān)的PGL患者和轉(zhuǎn)移性PGL患者中DCM相對更為常見[11]。心電圖上可存在ST-T改變以及左束支傳導(dǎo)阻滯。超聲心動圖中表現(xiàn)為左室舒張末期容積增加、左室直徑增加、收縮功能障礙、肺動脈壓輕度升高[6,18]。若PGL能及時(shí)進(jìn)行手術(shù)切除,DCM大多數(shù)情況下是可逆的;但如果PGL未得到及時(shí)診斷,DCM則可能逐漸進(jìn)展為慢性、不可逆的病變[19]。

(3)HCM:對于PGL患者,長期未控制的高血壓可導(dǎo)致HCM,臨床通常表現(xiàn)為活動后呼吸困難、疲憊、胸痛等,嚴(yán)重的可出現(xiàn)端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難。心電圖呈現(xiàn)左心室肥厚、左房增大的相應(yīng)特點(diǎn),可出現(xiàn)深而窄的Q波及胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良。超聲心動圖可見心室壁向心性肥厚、心腔直徑正?；蚩s小、二尖瓣前葉收縮期前向運(yùn)動、左室流出道壓力梯度增加、室間隔及后壁增厚、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常[6,18]。

以上三種類型的CICMPP在臨床表現(xiàn)上有不同之處,也有共同之處。如都可出現(xiàn)心悸、胸痛、呼吸困難等臨床表現(xiàn),心電圖可表現(xiàn)為相似的ST-T改變,也均可能出現(xiàn)竇性心動過速、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、室上性心動過速、室性心動過速等心律失常表現(xiàn),肌鈣蛋白等心臟生物標(biāo)志物輕至中度升高,超聲心動圖出現(xiàn)室壁運(yùn)動異常、射血分?jǐn)?shù)減低等表現(xiàn),冠狀動脈造影通常沒有明顯的血管阻塞[18-19]。若PGL患者出現(xiàn)以上表現(xiàn)則診斷為CICMPP。

三、CICMPP治療

1.針對心臟病變的治療

在CICMPP的急性和亞急性階段需要積極治療。對于存在高血壓危象的患者,應(yīng)考慮靜脈使用酚妥拉明或亞寧定,聯(lián)合硝普鈉、尼卡地平等;當(dāng)心血管狀態(tài)穩(wěn)定后,可換為酚芐明口服[6]。

對于CICMPP相關(guān)心源性休克,應(yīng)注意區(qū)分左心室流出道梗阻(LVOTO)或原發(fā)性泵衰竭。在LVOTO的治療中β受體阻滯劑的作用至關(guān)重要,但在沒有使用α受體阻滯劑的PGL患者中禁忌使用β受體阻滯劑[20-21]。通常認(rèn)為對于存在肺水腫的急性心衰失代償期患者需要進(jìn)行充分利尿,但CICMPP患者常常因有效循環(huán)血容量減少或心衰而存在低血壓,此時(shí)應(yīng)充分評估患者的容量狀態(tài)指導(dǎo)液體復(fù)蘇,謹(jǐn)慎使用血管活性藥物如去甲腎上腺素、腎上腺素等和多巴酚丁胺,因其可能引起PGL危象,并可能通過引起左室流出道阻塞導(dǎo)致心源性休克[18]。有研究顯示在TCM患者中使用左西孟旦安全有效[22],但尚缺乏針對PGL相關(guān)心肌病的研究。

對于心衰的治療可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEi)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑(已使用α受體阻滯劑前提下)。一項(xiàng)研究報(bào)道1例CICMP患者的心衰癥狀和體征在卡托普利給藥8小時(shí)內(nèi)得到改善,在卡托普利和α受體阻滯劑治療兩周后射血分?jǐn)?shù)從46%升高到65%[23]。此外,硝酸甘油也有助于減少心室充盈壓及后負(fù)荷[17]。

對于藥物治療效果不佳患者,可應(yīng)用體外生命支持技術(shù)如體外膜肺(ECMO)、主動脈球囊反搏(IABP)等輔助手段。Hekimian等[24]的研究統(tǒng)計(jì)了40例使用VA-ECMO治療PGL相關(guān)難治性心源性休克的患者,這些患者的中位LVEF僅為15%,其中93%患者存活。

2.針對腫瘤的治療

手術(shù)切除是唯一的根治方法。CICMPP患者的術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間通常比無心肌病的PGL患者長,需要至少6周,甚至幾個(gè)月才能進(jìn)行手術(shù)[20]。術(shù)前需要進(jìn)行多次超聲心動圖檢查以確定心功能穩(wěn)定。在切除PGL之前,應(yīng)確保高鈉飲食和液體攝入,以防止PGL切除后出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓。

手術(shù)之前需要使用α受體阻滯劑進(jìn)行充分的術(shù)前準(zhǔn)備,最常用的藥物包括酚芐明和多沙唑嗪,前者是一種非選擇性、非競爭性的α1和α2腎上腺素能受體阻滯劑,后者是一種選擇性、競爭性的α1腎上腺素能受體阻滯劑。有研究顯示,酚芐明和多沙唑嗪在術(shù)中血壓控制方面沒有差異,但酚芐明在預(yù)防術(shù)中血流動力學(xué)不穩(wěn)定方面更有效[25]。然而,也有研究發(fā)現(xiàn)與非選擇性α受體阻滯劑相比,使用選擇性α1受體阻滯劑的患者術(shù)前舒張壓較低,術(shù)中心率較低,術(shù)后血流動力學(xué)恢復(fù)較好,反應(yīng)性心動過速和術(shù)后持續(xù)低血壓等不良反應(yīng)較少[26]。

對于CICMPP患者建議在手術(shù)前使用上述兩種藥物中的一種,并逐漸增加劑量,直到達(dá)到血壓控制目標(biāo)。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)推薦將PGL術(shù)前血壓控制目標(biāo)設(shè)定為坐位≤130/80 mmHg,目標(biāo)心率為坐位60～70 bpm、站位70～80 bpm[27]。如若單獨(dú)使用α受體阻滯劑不夠,可加用鈣通道阻滯劑優(yōu)化血壓控制,但不推薦使用鈣通道阻滯劑單藥治療[6,10]。在阻斷α受體后,若未達(dá)到目標(biāo)心率,可聯(lián)用β受體阻滯劑,如美托洛爾、阿替洛爾等。

3.預(yù)后

對于不同類型的CICMPP,如接受適當(dāng)?shù)乃幬镏委煵⑶谐[瘤后,病情均可能可逆。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)TCM患者術(shù)前及術(shù)后左室功能的恢復(fù)情況相比于其他類型的CICMPP更好(術(shù)前左室功能恢復(fù)率69.4%比40.8%,P<0.05;術(shù)后左室功能恢復(fù)率97.7%比77.3%,P<0.05)[28]。

四、總結(jié)

CICMP是多種因素導(dǎo)致CA過量時(shí)引起的心肌病變,其中PGL是最常見導(dǎo)致CICMP的疾病。CICMPP是PGL的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,早期診斷對于臨床結(jié)局有重要影響,因此對于所有非缺血、非瓣膜性心肌病患者,即使無典型PGL表現(xiàn),也建議進(jìn)行PGL篩查。目前對于CICMPP尚無成熟的治療指南或路徑,急性期的主要治療目標(biāo)在于通過藥物或體外生命支持技術(shù)維持循環(huán)穩(wěn)定,待心臟功能改善并在充分的術(shù)前準(zhǔn)備后切除腫瘤,術(shù)后96%患者的心肌病變可以得到改善。