孫磊 李梅

骨骼不僅具有支撐身體的重要作用,還完成運(yùn)動(dòng)、貯備礦鹽、造血、保護(hù)內(nèi)臟器官、調(diào)節(jié)能量代謝等重要功能[1]。骨組織主要由骨基質(zhì)和多種細(xì)胞構(gòu)成,前者主要為鈣、磷、鎂等礦物質(zhì)和Ⅰ型膠原等蛋白質(zhì),后者包括成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、襯細(xì)胞和骨細(xì)胞等。骨骼不停進(jìn)行著時(shí)空耦聯(lián)的骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)過程,即骨重建過程,以修復(fù)和更新骨骼;骨重建過程和骨骼細(xì)胞的活性受遺傳、環(huán)境、衰老、內(nèi)分泌激素和力學(xué)因素的復(fù)雜調(diào)控[2]。

遺傳性骨病是一大類引起骨骼發(fā)育、生長異?；蚬侵亟ㄊШ獾膹?fù)雜多樣疾病[3]。早在上世紀(jì)60年代,遺傳性骨病被認(rèn)為是一組具有臨床和遺傳異質(zhì)性的疾病,當(dāng)時(shí)稱為“骨骼內(nèi)在疾病”。直至上世紀(jì)70年代,McKusick及Scott教授聯(lián)合放射學(xué)、臨床遺傳學(xué)和兒科專家,對遺傳性骨骼疾病、相關(guān)綜合征進(jìn)行了命名與分類。遺傳性骨病種類繁多,目前采用二代測序技術(shù),已發(fā)現(xiàn)有400多種基因突變導(dǎo)致的400多種遺傳性骨病[4]。其中,遺傳性代謝性骨病主要包括骨骼礦化不足性疾病、骨基質(zhì)蛋白代謝異常性疾病、骨轉(zhuǎn)換異常性疾病及骨質(zhì)硬化性疾病幾大類,包括低血磷性佝僂病(HR)、維生素D依賴性佝僂病(VDDR)、成骨不全癥(OI)、Paget’s骨病、骨硬化癥(OPT)等多種[5]。本文旨在解析常見遺傳性代謝性骨病的危害、臨床和分子診斷要點(diǎn)、疾病治療進(jìn)展,以提高臨床醫(yī)生對遺傳性代謝性骨病診治的認(rèn)識(shí)。

一、遺傳性代謝性骨病的危害

遺傳性骨病多從小發(fā)病,可累及全身或局部骨骼,導(dǎo)致骨骼發(fā)育異常、生長障礙、骨質(zhì)疏松、骨骼畸形、骨質(zhì)硬化等多種異常表現(xiàn),可伴有或不伴有多種骨骼外表現(xiàn)。疾病可引發(fā)骨骼疼痛、輕微外力下骨折、進(jìn)行性骨骼畸形、身材矮小,具有較高的致畸性和致殘性[5]。

絕大多數(shù)遺傳性代謝性骨病患病率低,屬于罕見疾病,臨床醫(yī)生和患者對疾病認(rèn)知度非常低,導(dǎo)致疾病常常被誤診或延遲診斷,多數(shù)疾病被誤認(rèn)為難以治療,導(dǎo)致疾病治療遲滯、病情進(jìn)行性加重,引發(fā)一系列不良后果,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。不僅如此,由于相當(dāng)多的遺傳性代謝性骨病為常染色體或X染色體顯性遺傳,疾病易遺傳至下一代,呈現(xiàn)家族性聚集,威脅人群健康。

二、遺傳性代謝性骨病的臨床特點(diǎn)

由于遺傳性代謝性骨病患病率低、疾病較為罕見且種類繁多,臨床醫(yī)生常常對其認(rèn)知不足,從而導(dǎo)致誤診、誤治。建議臨床醫(yī)生,如遇到自幼起病,且常常具有疾病陽性家族史,有骨骼發(fā)育異常、反復(fù)骨折、生長障礙、骨骼畸形,伴有骨外表現(xiàn)或血鈣磷、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)異常、骨骼影像學(xué)異常改變的患者,需要考慮遺傳性代謝性骨病的可能。常見遺傳性代謝性骨病的臨床特點(diǎn)如下:

1.HR:是多種基因突變導(dǎo)致成纖維生長因子23(FGF23)代謝異常,血清FGF23水平增高,腎小管磷排泄過多,導(dǎo)致低磷血癥、骨骼礦化障礙的疾病[6]。主要表型特點(diǎn)包括近端肌肉無力、步態(tài)蹣跚、身材矮小、四肢彎曲畸形、反復(fù)骨折等,還伴有出牙延遲、牙周膿腫等表現(xiàn),影像學(xué)具有特征性改變,如方顱、膝外翻/內(nèi)翻、長骨遠(yuǎn)端呈杯口狀或毛刷狀改變等[7]。

2.VDDR:為常染色體隱性遺傳疾病,由基因突變造成腎小管上皮細(xì)胞25-羥維生素D(25OHD)-1α羥化酶的遺傳缺陷,合成1,25(OH)2D減少或維生素D受體缺陷,引發(fā)低鈣血癥、骨骼礦化障礙的疾病[8]?；颊叱３＞哂薪思∪鉄o力、步態(tài)蹣跚、身材矮小、出汗、牙齒發(fā)育遲緩、方顱、胸骨突出、肋骨串珠、膝外翻/內(nèi)翻、手足搐搦、喉痙攣、心肌病、脫發(fā)等表現(xiàn)。影像學(xué)具有佝僂病的特征性改變。

3.OI:也稱為“脆骨病”,由多種基因突變導(dǎo)致骨基質(zhì)蛋白——I型膠原數(shù)量減少或結(jié)構(gòu)異常,以骨脆性增加、骨密度降低、反復(fù)骨折、進(jìn)行性骨骼畸形為特點(diǎn)的疾病[9]?？砂橛兴{(lán)鞏膜、聽力下降、心臟瓣膜病變、關(guān)節(jié)韌帶松弛等骨骼外表現(xiàn)。由于OI致病基因已有20余種,疾病的基因型與表型具有明顯的異質(zhì)性[9]。

4.Paget’s骨病:為多種基因突變導(dǎo)致局部骨組織的破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞活性明顯增加,骨吸收與骨形成顯著加快的疾病,X線片可見病變骨骼呈膨脹樣改變,骨小梁粗亂,大量編織骨形成的改變,核素顯像顯示病變部位骨骼異常放射性濃聚,血清骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平異常升高。臨床常常表現(xiàn)為骨痛、骨畸形變和骨折,如病變累及頭顱骨骼,可出現(xiàn)聽力下降、視網(wǎng)膜病變等顱神經(jīng)受壓表現(xiàn)[10]。

5.OPT:也稱為“大理石骨病”,是一組罕見的、可遺傳的以破骨細(xì)胞骨吸收活性減低為特征的代謝性骨病,導(dǎo)致過于密集的骨骼結(jié)構(gòu),引發(fā)骨脆性增加,患者易發(fā)生骨折并出現(xiàn)骨骼畸形,伴有不同程度的骨髓造血功能衰竭[11]。影像學(xué)檢查結(jié)果提示骨骼密度顯著高,可見骨中骨等改變、骨微結(jié)構(gòu)受損等特點(diǎn)。

對于疑診遺傳性代謝性骨病的患者,建議進(jìn)行出生情況、家族史、現(xiàn)病史的詢問,了解患者是否有骨痛、骨折史,詳細(xì)詢問生長速度、活動(dòng)能力,了解患者是否有鞏膜顏色異常、牙齒發(fā)育異常、聽力下降、心臟和腎臟受累等情況。建議完成細(xì)致體格檢查,測量患者身高、體重,評(píng)估是否有骨骼畸形、藍(lán)鞏膜、聽力下降等骨外表現(xiàn),建議完成血尿鈣磷、血清25OHD、甲狀旁腺激素、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平檢測。同時(shí),建議完善骨骼X線片、骨密度檢查,必要時(shí)完成骨骼CT、MRI、外周定量CT掃描或骨掃描,以評(píng)估骨骼受累的范圍與輕重。根據(jù)以上病史采集、體格檢查及輔助檢查信息,醫(yī)生可作出遺傳性代謝性骨病的臨床診斷。

三、遺傳性代謝性骨病的分子診斷進(jìn)展

隨著分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)展,一代Sanger測序、二代靶向測序、全外顯子測序、全基因組測序、單細(xì)胞測序技術(shù)不斷更新迭代,使得遺傳性代謝性骨病的致病基因突變逐漸明晰。由于絕大多數(shù)遺傳性代謝性骨病屬于單基因疾病,隨著其分子診斷水平提高,疾病診斷逐漸進(jìn)入分子診斷時(shí)代。隨著轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)和表觀遺傳學(xué)的研究不斷深入,伴隨細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、模式動(dòng)物研究不斷拓展,遺傳性代謝性骨病的分子機(jī)制不斷被揭示。

1.HR:具有多種遺傳模式,其中X-連鎖HR為PHEX基因突變所致,常染色體顯性遺傳HR為FGF23突變所致,常染色體隱性遺傳HR為DMP1、ENPP1突變所致[12]。

2.VDDR:致病基因?yàn)镃YP27B1(編碼1α羥化酶)、VDR(編碼維生素D受體)、CYP3A4突變[13]。

3.OI:常染色體顯性遺傳的OI致病基因?yàn)棰裥湍z原編碼基因COL1A1、COL1A2或IFITM5突變所致,X染色體連鎖顯性遺傳的致病基因?yàn)镻LS3,常染色體隱性遺傳OI的致病基因有多種,包括CRTAP、LEPRE1、PPIB、BMP1、FKBP10、SERPINH1、SERINF1、WNT1等[14]。

4.Paget’s骨病:致病基因?yàn)镾QSTM1、TNFRSF11A(編碼RANK)、TNFRSF11B(編碼OPG)或VCP突變等[15-16]。

5.OPT:分為常染色體顯性遺傳和隱性遺傳,前者致病基因?yàn)長RP5和CLCN7基因突變,后者為TCIRG1、CLCN7、OSTM1、SNX10、PLEKHM1、TNFSF11(編碼RANKL)或TNFRSF11A(編碼RANK)突變所致[17]。

明確分子診斷不僅有助于遺傳性代謝性骨病的確診,有利于疾病的精細(xì)分型、預(yù)后判斷和藥物個(gè)體化療效評(píng)估,而且有助于產(chǎn)前遺傳咨詢,促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育。此外,遺傳性代謝性骨病的分子診斷和致病機(jī)制的解析,對于未來尋找疾病的關(guān)鍵治療靶點(diǎn),改變疾病為不治之癥的命運(yùn)具有重要意義。

四、遺傳性代謝性骨病的藥物治療策略

遺傳性代謝性骨病不同于其他遺傳性疾病,由于其致病機(jī)制主要引發(fā)多種鈣磷代謝紊亂或骨重建異常,針對這些關(guān)鍵病理生理改變,多數(shù)遺傳性代謝性骨病目前已有針對表型的有效治療策略。

1.HR:研究顯示補(bǔ)充由磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀構(gòu)成的中性磷溶液,聯(lián)合骨化三醇等活性維生素D制劑,能夠有效糾正低磷血癥,促進(jìn)骨骼礦化,因而改善患者骨痛、乏力、骨折癥狀,減輕骨骼畸形的發(fā)生。

2.VDDR:鈣劑及活性維生素D治療,有助于減輕患者的低鈣血癥,改善骨骼礦化障礙。建議依據(jù)患者血鈣和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平,使用相對大劑量的活性維生素D治療VDDR。

3.OI:盡管尚無針對骨骼Ⅰ型膠原代謝異常的有效治療藥物,但研究顯示雙膦酸鹽、特立帕肽等骨質(zhì)疏松治療藥物能夠通過抑制骨吸收或促進(jìn)骨形成,增加骨密度,降低骨折風(fēng)險(xiǎn),改善疾病癥狀[18]。

4.Paget’s骨病:研究顯示雙膦酸鹽類藥物,尤其是唑來膦酸等靜脈制劑,能夠顯著降低破骨細(xì)胞活性,抑制骨丟失,減輕Paget’s骨病患者的骨骼疼痛,延緩受累部位骨骼病變進(jìn)展[19]。

5.OPT:目前OPT的主要治療是多學(xué)科監(jiān)測和癥狀管理,包括應(yīng)用鈣劑、維生素D制劑預(yù)防低鈣血癥,對癥治療癲癇發(fā)作、視神經(jīng)壓迫等癥狀,尚無有效藥物減輕患者骨骼病變或延緩疾病進(jìn)展。

五、遺傳性代謝性骨病的前沿治療進(jìn)展

隨著對多種遺傳性代謝性骨病分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入,針對疾病關(guān)鍵靶點(diǎn)或信號(hào)通路的治療策略逐漸被發(fā)現(xiàn),新型治療策略較以上常規(guī)藥物治療可能具有更好的療效。近年來,有研究顯示小分子藥物或新型生物靶向治療藥物可能對多種遺傳性代謝性骨病有效。例如,針對HR的關(guān)鍵機(jī)制——體內(nèi)排磷因子FGF23過多,新近研發(fā)的FGF23特異性單克隆抗體——布羅索尤,能夠顯著升高血磷水平,改善骨骼礦化,減輕佝僂病的表現(xiàn)[20]。對于OI,新型小分子藥物硬骨抑素LOOP3核酸適配子能夠有效增加動(dòng)物模型骨形成,提高骨密度,降低骨折風(fēng)險(xiǎn),預(yù)計(jì)不久有望用于OI的治療[21]。關(guān)于OPT,造血干細(xì)胞移植適用于重癥伴骨髓衰竭的患者,此外,小干擾RNA治療重癥OPT已進(jìn)行臨床前研究,有望成為一種新型治療策略。

遺傳性代謝性骨病種類繁多,分子機(jī)制各異,由于篇幅有限,本文難以清楚闡述每種遺傳性代謝性骨病的診治進(jìn)展,但仍建議深入了解每種遺傳性代謝性骨病的分子診斷和發(fā)病機(jī)制,這不僅有助于精準(zhǔn)診療,而且有望尋找新的治療靶點(diǎn)。此外,由于多種遺傳性骨病實(shí)際上是常見骨骼疾病的天然模型,如OI是骨質(zhì)疏松性骨折的疾病模型,探究疾病的分子機(jī)制,有望為骨質(zhì)疏松癥等常見代謝性骨病的診治帶來新的曙光[22-23]。因此,我們要提高對多種遺傳性代謝性骨病的認(rèn)知,不斷提升疾病的臨床和分子診斷水平,深入研發(fā)新型治療策略,為患者的骨骼健康保駕護(hù)航。