閔潔 曾天舒

脂肪萎縮性糖尿病是脂肪營養(yǎng)不良綜合征的表現(xiàn)之一[1]。既往認為,除HIV相關(guān)性脂肪營養(yǎng)不良外,脂肪營養(yǎng)不良綜合征發(fā)病較為罕見,患病率約為3.07/100萬人[2]。然而,近期一項隊列研究結(jié)果顯示該疾病的遺傳患病率可能高達1/7 000[3]。這表明臨床實踐中脂肪萎縮性糖尿病比既往認知的更加常見,存在誤診或漏診可能。脂肪萎縮單基因糖尿病是胰島素作用缺陷性單基因糖尿病的一種[4]。單基因糖尿病只占糖尿病的1%～5%,其臨床特征與1型或2型糖尿病存在重疊,誤診率高,而脂肪萎縮性糖尿病的診斷難度更大。本文重點討論該類疾病。

一、發(fā)病機制

1.脂肪萎縮及胰島素抵抗

脂肪組織不但是儲能倉庫,而且是重要的內(nèi)分泌器官,其通過分泌瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子調(diào)控能量代謝及胰島素敏感性等。脂肪營養(yǎng)不良綜合征患者由于遺傳或獲得性病因使得脂肪細胞存在發(fā)育、分化和(或)凋亡異常,導(dǎo)致全身或局部脂肪萎縮。因白色脂肪組織儲脂能力下降,脂質(zhì)外溢誘發(fā)脂毒性,并引起異位脂質(zhì)沉積(包括肝臟、胰腺及肌肉等),瘦素水平降低導(dǎo)致食欲亢進及能量攝入過多,最終導(dǎo)致胰島素抵抗及高血糖等代謝紊亂[5]。胰島素抵抗程度與脂肪萎縮程度正相關(guān),故全身性脂肪萎縮致代謝紊亂比部分萎縮時嚴重[6]。

2.基因突變與脂肪萎縮

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個調(diào)控脂肪細胞分化或凋亡的基因突變參與先天性全身性脂肪營養(yǎng)不良綜合征(CGL)發(fā)生。目前報道了4種CGL亞型,分別由AGPAT2(CGL1型)、BSCL2(CGL2型)、CAV1(CGL3型)和CAVIN1(CGL4型)的基因缺陷引起,其中CGL1型和2型相對較常見。目前報道了8種家族性部分性脂肪營養(yǎng)不良(FPLD)亞型,部分分別由LMNA(FPLD2型)、PPARG(FPLD3型)、PLIN1(FPLD4型)、CIDEC(FPLD5型)和LIPE(FPLD6型)的基因缺陷引起,其中FPLD2型相對較常見[5]。

二、臨床評估及診斷

脂肪萎縮性糖尿病的診斷須結(jié)合病史、脂肪分布特點和代謝特征綜合判斷,必要時須進行基因檢測以明確診斷。

1.臨床特征的識別

任何合并全身或局部脂肪組織缺失的糖尿病都應(yīng)懷疑脂肪萎縮性糖尿病可能。部分患者脂肪萎縮程度較輕或呈漸進性發(fā)展,糖尿病或成為脂肪營養(yǎng)不良的前哨特征[7]。有以下特征的糖尿病患者應(yīng)懷疑脂肪萎縮性糖尿病可能:(1)基本特征:合并全身或局部脂肪組織缺失;(2)發(fā)病年齡:6月齡以前確診糖尿病或30歲以前確診糖尿病+胰島自身抗體陰性[8];(3)家族史:有糖尿病、胰島素抵抗或急性胰腺炎[繼發(fā)于高甘油三酯(TG)血癥]家族史;(4)體格檢查:靜脈突出、肌肉肥大、顯著黑棘皮表現(xiàn)(與肥胖不成比例)、多毛、痤瘡、類庫欣、肢端肥大及衰老外觀;(5)實驗室檢查:嚴重胰島素抵抗[空腹胰島素高于22 μU/ml或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)負荷后胰島素高于350 μU/ml或胰島素使用>200 U/d(2 U·kg-1·d-1)]、顯著高TG血癥(生活方式干預(yù)后TG>5.65 mmol/L、合并發(fā)疹性黃瘤等)、轉(zhuǎn)氨酶升高、蛋白尿、空腹瘦素水平降低(脂肪萎縮明顯時)[8-9]。

從單基因糖尿病診斷角度,30歲以前發(fā)生高血糖或診斷糖尿病的患者,有以下情況應(yīng)懷疑有無糖尿病相關(guān)綜合征或青少年的成人起病型糖尿病:(1)臨床診斷1型糖尿病,缺乏自身免疫證據(jù)、有明顯遺傳傾向且確診3年后C肽水平可測得;(2)臨床診斷2型糖尿病,無顯著肥胖且有非肥胖糖尿病家族史[8]。從這個角度對糖尿病進行分型診斷,有利于提高臨床醫(yī)生對脂肪萎縮性糖尿病的診斷意識。

脂肪營養(yǎng)不良綜合征患者合并高脂血癥、高血壓病、MAFLD、多囊卵巢綜合征(PCOS)、不孕癥、腎臟疾病、心臟病風險增加,故糖尿病合并上述疾病時,亦應(yīng)排查脂肪萎縮性糖尿病可能。

2.相關(guān)檢測

(1)基本檢測:應(yīng)圍繞糖尿病分型診斷、胰島素抵抗和心血管代謝并發(fā)癥等進行展開。包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖尿病相關(guān)抗體、空腹胰島素、空腹C肽、OGTT、胰島素釋放試驗、血脂、肝功能等。并發(fā)癥評估方面還應(yīng)完善肝臟彩超、瞬時彈性成像、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)、性激素及性腺影像學(xué)評估等。脂肪缺失嚴重患者可出現(xiàn)瘦素水平降低,但其不作為脂肪營養(yǎng)不良的診斷標準[10]。

(2)脂肪分布及其他特點評估:尤其注意評估四肢和臀部有無脂肪萎縮和(或)肌肉肥大,同時注意評估有無局部脂肪堆積。雙能X線吸收法(DEXA)、MRI及CT掃描都可用于脂肪定量及分布的評估。部分類型脂肪營養(yǎng)不良特征如下:

CGL1型為常染色體隱性遺傳。臨床特征為全身性脂肪缺乏,肌肉發(fā)達、肢端肥大樣特征、臍突出、黑棘皮征(腋窩、頸部、腹股溝、肘部和腹部)。眼眶、手掌、足底及關(guān)節(jié)機械支撐性脂肪可保留[2]。CGL1型患者出生起即可發(fā)生脂肪缺失和胰島素抵抗,但常到兒童期或成年早期出現(xiàn)糖尿病等代謝異常時才確診[2]。

CGL2型亦為常染色體隱性遺傳,但比CGL1型脂肪缺失更加嚴重(支撐性脂肪缺失),智力受損常見。由于胰島素抵抗更重,CGL2型糖尿病發(fā)病較早[2]。

FPLD2型為常染色體顯性遺傳,表現(xiàn)為兒童或青春期起出現(xiàn)四肢及臀部脂肪萎縮伴頭頸部及腹部脂肪堆積,即類庫欣外觀。此外,可有小腿肌肉肥大及靜脈突出[2]。FPLD2型(尤其女性患者)可較早出現(xiàn)胰島素抵抗,導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。

(3)基因檢測:基因檢測對脂肪萎縮單基因糖尿病的診斷尤為重要,準確的基因診斷有助于預(yù)后判斷及家系風險管理。目前,一代測序和二代測序技術(shù)(NGS)均可用于臨床疑診單基因糖尿病的患者。然而基因型和臨床表型之間缺乏簡單對應(yīng)關(guān)系,故對臨床及實驗室評估后高度懷疑單基因糖尿病的患者進行基因檢測更具價值[8]。

3.鑒別診斷

由于糖尿病發(fā)病年齡較早,脂肪萎縮單基因糖尿病應(yīng)與1型糖尿病、早發(fā)2型糖尿病以及其他單基因糖尿病相鑒別。尤其是FPLD脂肪缺失不明顯并伴部分脂肪堆積時,較易誤診為2型糖尿病。血糖控制不佳的其余類型糖尿病患者亦可出現(xiàn)消瘦和嚴重高TG血癥,但高血糖控制后體重有所恢復(fù)且TG水平降低。此外,由于肢端肥大樣外觀,CGL可能與肢端肥大癥/巨人癥混淆;而FPLD因四肢纖細伴腹部和頭頸部脂肪堆積較易被誤診為庫欣綜合征。

脂肪萎縮性糖尿病還應(yīng)與胰島素受體缺陷、胰島素信號傳導(dǎo)缺陷導(dǎo)致的其他嚴重胰島素抵抗綜合征相鑒別,如A型胰島素抵抗綜合征、矮妖精貌綜合征(Donohue綜合征)、Rabson-Mendenhall綜合征和SHORT綜合征等。

三、治療

由于胰島素抵抗及合并的心臟代謝并發(fā)癥,脂肪萎縮性糖尿病的治療常須要多學(xué)科協(xié)作(如內(nèi)分泌科、胃腸外科、整形外科等)以減輕患者代謝異?；?qū)ι硇蔚慕箲]。本文主要介紹高血糖及胰島素抵抗的生活方式干預(yù)及藥物治療。

1.生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是治療脂肪萎縮性糖尿病的基石,應(yīng)予以充分重視。

(1)醫(yī)學(xué)營養(yǎng)干預(yù):大多數(shù)脂肪營養(yǎng)不良患者應(yīng)遵循宏量營養(yǎng)素平衡膳食。適當限制能量攝入,每日供能占比為:碳水化合物50%～60%、脂肪20%～30%、蛋白質(zhì)20%[10]。推薦攝入富含膳食纖維復(fù)合碳水化合物,糖尿病及糖尿病前期患者每日纖維膳食攝入≥35 g,如全谷物(非精加工)、蔬菜、豆類、堅果和完整水果[11]。膳食脂肪應(yīng)以富含順式單不飽和脂肪酸和長鏈n-3脂肪酸的植物為主(如橄欖油、菜籽油、堅果、種子)[10]。合并急性胰腺炎時應(yīng)予極低脂肪飲食。蛋白質(zhì)攝入應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整。此外,注意限制飲酒及吸煙以免加重肝臟及心血管并發(fā)癥[9]。

(2)運動干預(yù):若無禁忌,患者應(yīng)進行適當運動。運動可能減少部分類型脂肪營養(yǎng)不良患者的局部脂肪堆積(如HIV相關(guān)性)[12]。合并心肌病的患者應(yīng)避免劇烈運動;合并重度肝脾腫大或溶骨性病變的CGL患者應(yīng)避免接觸性運動[9]。

2.高血糖及胰島素抵抗藥物治療

(1)二甲雙胍:作為2型糖尿病的一線治療藥物,已被大量研究證實可改善多種原因?qū)е碌囊葝u素抵抗。具體機制包括增加胰島素受體酪氨酸激酶活性、增強糖原合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)募集及活性。其還可促進游離脂肪酸的再酯化并抑制脂解,從而減輕脂毒性,間接增加胰島素敏感性[13]。此外,二甲雙胍還具有心血管代謝益處[14]。上述均為二甲雙胍治療脂肪萎縮性糖尿病提供了依據(jù)[15]。

(2)噻唑烷二酮類藥物(TZDs):可增加胰島素敏感性,還可增加脂聯(lián)素水平、減少肝臟糖異生;通過激活PPARG促進脂肪形成及脂質(zhì)儲存,故可能減輕脂肪萎縮缺陷。有研究發(fā)現(xiàn)TZDs可改善FPLD患者胰島素抵抗、MAFLD及PCOS等[5,9]。因靶向作用于PPARG,TZDs可使攜帶某些PPARG突變類型的FPLD3型患者獲益[16]。此外,由于吡格列酮兼具PPARα激動劑活性,故有利于降低TG水平[17]。然而,同樣由于其促進脂肪形成作用,有報道稱TZDs可能加劇FPLD(如FPLD2型)患者部分脂肪堆積,故其對脂肪營養(yǎng)不良患者益處短暫[5]。臨床使用時應(yīng)注意脂肪分布的再評估。TZDs用于CGL的證據(jù)較少[5]。

(3)胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA):近年來GLP-1RA由于其強效降糖和心腎保護作用備受關(guān)注,已有少量研究用于脂肪營養(yǎng)不良的治療(如FPLD2型和3型等),但證據(jù)尚不充分[5,9,18]。值得注意的是,由于GLP-1RA有潛在胰腺炎不良反應(yīng),尤其存在嚴重高TG血癥時,故有胰腺炎病史或重度高脂血癥患者應(yīng)避免使用。

(4)二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4i):其可抑制內(nèi)源性GLP-1的降解。在脂肪和肝臟,DPP-4i通過與整合膜蛋白caveolin-1相互作用,干擾下游AKT信號激活,從而改善局部炎癥及胰島素敏感性[13]。與GLP-1RA相似,DPP-4i也已被少量應(yīng)用于脂肪營養(yǎng)不良的治療(如FPLD2型等),其同樣可增加胰腺炎風險[5]。

(5)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i):其抑制腎葡萄糖重吸收,同時可改善大腦、肝臟等胰島素敏感性[13,19]。由于其帶來的心腎獲益,已被少量研究用于脂肪營養(yǎng)不良及其并發(fā)癥的治療[20]。

(6)胰島素:脂肪萎縮性糖尿病患者由于嚴重胰島素抵抗,胰島素治療時劑量常常很大。選擇高濃縮胰島素(如U-500等)可解決常規(guī)胰島素注射體積過大的問題,必要時可與增敏劑聯(lián)用[9]。值得注意的是,在脂肪萎縮或脂肪肥大部位注射胰島素均會影響其生物吸收[21]。此外,胰島素本身也可誘發(fā)注射部位脂肪萎縮。

3.其他治療

脂肪營養(yǎng)不良綜合征的其他基礎(chǔ)治療還包括瘦素替代治療、調(diào)脂、降壓、護肝等,必要時還可進行代謝手術(shù)治療、美容治療和單基因胰島素抵抗的精準治療。

四、總結(jié)

由于脂肪營養(yǎng)不良及其并發(fā)的代謝異常,脂肪萎縮性糖尿病患者發(fā)生心臟病、肝臟疾病、腎衰竭、急性胰腺炎和敗血癥的死亡風險增高[9]。對于那些起病年齡早、出現(xiàn)與肥胖和糖尿病程度不相稱的嚴重胰島素抵抗、高TG血癥、脂肪肝的患者尤其應(yīng)警惕是否存在脂肪萎縮可能。早期識別和診斷脂肪萎縮性糖尿病這類罕見病是預(yù)防和延緩患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的關(guān)鍵。