王 曉，陳秋玲，謝守霞，劉 誠，柏承文

（廣東省深圳市人民醫(yī)院·暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院·南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 深圳 518020）

經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）是目前創(chuàng)傷性最小、療效明顯、恢復(fù)快的冠狀動脈再通技術(shù)，已成為臨床治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。┑闹饕侄危?］。PCI 術(shù)后常規(guī)口服阿司匹林和P2Y12 受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），能協(xié)同降低血小板活化和聚集，減少支架內(nèi)血栓的形成。但DAPT 顯著降低冠心病患者血栓事件風(fēng)險的同時會增加消化道損傷、出血的風(fēng)險［2-3］。接受DAPT患者的年出血率為1.3%～4.6%，發(fā)生消化道出血時會影響預(yù)后，甚至增加死亡風(fēng)險［4］。當(dāng)患者在PCI術(shù)后急性期發(fā)生消化道出血時，抗栓治療方案是臨床醫(yī)師面臨的重大難題。目前，血栓彈力圖（TEG）被廣泛應(yīng)用于臨床檢測，可指導(dǎo)抗栓藥物方案調(diào)整，提高療效及降低出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。利用動態(tài)監(jiān)測TEG 評價PCI 術(shù)后發(fā)生致命性出血事件患者血小板功能，個體化指導(dǎo)患者抗栓藥物選擇和劑量調(diào)整的研究較少。為此，本研究中探討了TEG 對臨床藥師調(diào)整PCI 術(shù)后急性期合并上消化道出血（UGIB）患者抗栓治療方案的指導(dǎo)作用?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者，男，73 歲，身高160 cm，體質(zhì)量70.5 kg，體質(zhì)量指數(shù)27.54 kg/m2，因“胸痛半月”于2021年2月20日入院。半月前無明顯誘因出現(xiàn)胸痛，位置在胸骨周圍，為壓榨性疼痛，無他處放射痛，持續(xù)1～2 h，可自行緩解，伴胸悶，無大汗淋漓等，遂至外院就診。2月5日，外院冠狀動脈造影術(shù)（CAG）輔助檢查結(jié)果示，前降支近段70%狹窄，TIMI 血流3 級；回旋支遠(yuǎn)段50%狹窄，TIMI 血流3 級；右冠中段彌漫90%狹窄伴迂曲，TIMI 血流3級；擬干預(yù)右冠未能成功。外院診斷為冠心病，三支病變，美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級心功能Ⅲ級；高血壓3 級（很高危）；慢性腎功能不全慢性腎臟?。–KD）3 期。患者自發(fā)病以來精神、睡眠尚可，胃納欠佳，大小便正常，體質(zhì)量未見明顯增減。高血壓史10年余，最高收縮壓170～180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），予培哚普利叔丁胺片（8 mg、1天1次、口服）+硝苯地平控釋片（30 mg、1 天1 次、口服）治療，血壓控制可。診斷“慢性腎功能不全CKD 3 期”5年余。近4年來多次因“消化道出血”住院，并予輸血治療。2021年2月20日，于我院就診。診斷：急性冠脈綜合征，不穩(wěn)定型心絞痛，心功能Ⅲ級（NYHA 分級）；高血壓3 級（很高危）；CKD 3 期。體格檢查示，體溫36.3 ℃，脈搏58 次/分，呼吸頻率20 次/分，血壓158/62 mmHg。神志清楚，雙肺可聞及少許濕羅音，心律齊。

1.2 治療經(jīng)過

入院第1 天（2021年2月20日），輔助檢查示，肌酐（Cr）125 μmol/ L，凝血功能、肝功能、血常規(guī)等指標(biāo)均未見異常。心電圖示，竇性心律，未見異常。予阿司匹林腸溶片（100 mg、每天1 次、口服）+ 硫酸氫氯吡格雷片（75 mg、每天1次、口服）行DAPT，阿托伐他汀鈣片（20 mg、每晚1 次、口服）調(diào)脂，培哚普利叔丁胺片（8 mg、每天1次、口服）+苯磺酸氨氯地平片（5 mg、每天1次、口服）降壓，泮托拉唑腸溶片（40 mg、每天1 次、口服）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。

入院第2 天（2021年2月21日），9：25 行冠脈造影，并于右冠狀動脈植入2枚支架，術(shù)中共用肝素鈉注射液8 000 IU。

入院第4 天（2021年2月23日），生命體征平穩(wěn)，患者訴昨日夜間陣發(fā)性腹痛，當(dāng)日晨嘔吐黃綠色嘔吐物，伴排黑便，無胸悶、胸痛等，精神稍差。急查血紅蛋白（Hb）83 g/L，血小板計數(shù)（PLT）200×109/L，紅細(xì)胞比容（HCT）27.1%，隱血試驗(yàn)（OB）陽性，凝血功能正常。電子胃鏡示，胃角可見1 個大小約4 mm×8 mm 的潰瘍灶，表覆白苔，取病理活檢后予鈦夾鉗夾治療，胃竇黏膜充血水腫，紅白相間，以紅色為主。經(jīng)內(nèi)鏡下止血治療，當(dāng)天予以禁食、停用DAPT 藥物、靜脈質(zhì)子泵抑制劑（PPI）及輸血對癥支持治療。臨床藥師建議，完善TEG檢測，根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整抗栓方案。

入院第5 天（2021年2月24日），生命體征平穩(wěn)，腹痛癥狀減輕，2月23日未排大便。臨床藥師根據(jù)結(jié)果，建議暫不重啟抗栓方案，醫(yī)師采納。

入院第10天（2021年3月1日），患者未再訴腹痛及排黑便，生命體征平穩(wěn)。復(fù)查OB 陰性，尿素氮（BUN）6.51 mmol/L，Cr 115.2 μmol/L，Hb 85 g/L。臨床藥師根據(jù)TEG 結(jié)果，建議重啟抗栓方案為阿司匹林腸溶片（100 mg、每天1 次、口服）以避免支架內(nèi)血栓形成，醫(yī)師采納。

入院第14 天（2021年3月5日），患者生命體征平穩(wěn)。復(fù)查OB 陰性，BUN 4.72 mmol/L，Cr 118.4 μmol/L，Hb 95 g/ L。臨床藥師建議，抗栓方案調(diào)整為阿司匹林腸溶片（100 mg、每天1 次、口服）+ 硫酸氫氯吡格雷片（75 mg、每天1次、口服），醫(yī)師采納。

入院第18 天（2021年3月9日），患者生命體征平穩(wěn)，予以出院。出院前復(fù)查血小板抑制率控制較好，以出院前抗栓方案帶藥出院。治療期間TEG 各指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果見表1。

表1 患者治療期間血栓彈力圖各指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果Tab.1 Monitoring results of various indicators of thromboelastography during the treatment of the patient

2 討論

2.1 出血風(fēng)險評估

本例患者不穩(wěn)定型心絞痛診斷明確，可使用全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）評分及危險分層級別（CRUSADE）評分為對患者進(jìn)行缺血危險分層，以及非ST段抬高急性冠脈綜合征患者院內(nèi)的出血風(fēng)險評估［5］。GRACE 評分為93 分，缺血危險分層為低危；CRUSADE評分為38 分，出血危險分層為中危，院內(nèi)出血風(fēng)險為8.6%。結(jié)果提示，患者發(fā)生院內(nèi)出血風(fēng)險不高［6］。

2.2 發(fā)生UGIB 藥物因素分析及其相關(guān)發(fā)生機(jī)制

CRUSADE 評分結(jié)果提示，本例患者院內(nèi)出血風(fēng)險并不高，但仍在術(shù)后第2 天發(fā)生了UGIB?？紤]為該患者具有發(fā)生消化道出血高危風(fēng)險，危險因素包括自身狀態(tài)（高齡）、伴發(fā)疾病（腎功能不全、既往反復(fù)消化道出血史）及用藥（雙聯(lián)抗血小板藥物及術(shù)中使用肝素）等。結(jié)合患者術(shù)后凝血功能及PLT正常，基本排除肝素導(dǎo)致的凝血功能異常而出血。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)/不良事件關(guān)聯(lián)性評價法（五步法）評價阿司匹林與氯吡格雷的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果為“很可能”。結(jié)合DAPT 的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果，以及發(fā)生出血事件后的TEG 檢測結(jié)果，該患者發(fā)生UGIB 的藥物因素很可能與DAPT有關(guān)。

阿司匹林為不可逆性的環(huán)氧合酶（COX）抑制劑，其導(dǎo)致消化道出血的機(jī)制包括如下2個方面。一是對正常消化道黏膜有直接刺激作用，可破壞消化道黏膜屏障；二是抑制COX，減少前列腺素合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜的修復(fù)。因此，阿司匹林可通過全身作用和局部作用引起胃腸道黏膜損傷。氯吡格雷為不可逆性的ADP 受體抑制劑，其不直接損傷胃腸道黏膜，但可能會影響胃腸道黏膜損傷的愈合［7］。

2.3 個體化抗血小板治療方案調(diào)整

2.3.1 概述

本例患者在PCI 術(shù)后第2 天即發(fā)生UGIB，Hb 下降＞5 g/dL，予電鏡下止血對癥處理，同時停用雙聯(lián)抗血小板藥物。但PCI術(shù)后急性期停藥可能造成支架內(nèi)血栓形成，甚至發(fā)生心源性猝死、急性心肌梗死再發(fā)作等不良事件。因此，本例患者應(yīng)何時及如何重啟抗血小板藥物，是一個難以解決的治療矛盾問題。目前，國內(nèi)外指南對該問題的推薦意見尚未統(tǒng)一［2，7-10］。2018年，歐洲專家建議，對于Hb 下降超過5 g/dL 的患者，建議行ADP 受體抑制劑治療或停用DAPT，一旦出血停止，重新評估抗栓方案［8，10］。國內(nèi)最新的專家共識建議，有明顯消化道出血（Hb下降＞3 g/dL或需住院治療，但未引起血流動力學(xué)紊亂），可考慮首先停用阿司匹林，如出現(xiàn)危及生命的活動性出血，可停用所有抗血小板藥物［9］。病情穩(wěn)定后，在確保安全的情況下盡快恢復(fù)DAPT，一般3～5 d后恢復(fù)氯吡格雷，5～7 d后恢復(fù)阿司匹林。

2.3.2 重啟抗栓治療時機(jī)

各指南對于DAPT 期間發(fā)生消化道出血的抗栓方案推薦不一，但有研究顯示，可通過測定血小板功能來評估患者的血小板功能狀態(tài)，為該類患者的救治提供更精準(zhǔn)的個體化方案［11-12］。傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室凝血檢查主要針對凝血過程中某個孤立的部分，血小板的功能測定則可評估抗栓藥物的抗血小板聚集程度［13］。我院目前尚未開展血小板功能測定的金標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)透射比濁法，能實(shí)現(xiàn)血小板功能測定的檢查項(xiàng)目僅TEG。TEG可從凝血、血小板聚集、纖溶等方面動態(tài)觀察凝血的全過程，通過血小板纖維蛋白凝塊強(qiáng)度來評估抗血小板藥物的療效，預(yù)測缺血事件和出血風(fēng)險的概率，從而為該類需平衡出血及缺血矛盾的臨床決策提供客觀數(shù)據(jù)。

阿司匹林非競爭性抑制COX - 1，從而抑制AA 轉(zhuǎn)化為血栓素A2（TXA2）。氯吡格雷能和血小板表面的ADP 受體當(dāng)中的P2YAc 相結(jié)合，使ADT 位置點(diǎn)明顯降低，進(jìn)而起到對腺苷酸環(huán)化酶的阻斷作用。而TEG 測定的AA 抑制率、ADP 抑制率及MA（ADP），正好能反映患者服藥后血小板的抑制程度。依據(jù)目前國內(nèi)的相關(guān)專家共識建議，使用TEG 測定方法，阿司匹林的治療范圍為AA 抑制率≥80%，氯吡格雷的治療范圍為31 mm ≤MA（ADP）≤47 mm［13］。

臨床藥師根據(jù)TEG 的檢測原理，建議使用該項(xiàng)目評估重啟抗栓方案時機(jī)。由表1 可知，停用DAPT 6 d后，復(fù)查AA 抑制率為45.0%，ADP 抑制率為67.2%，MA（ADP）為21.2 mm。此時患者的消化道出血已穩(wěn)定，且該患者的AA 抑制率未達(dá)共識推薦范圍，而ADP 抑制率及MA（ADP）仍處于較高ADP 抑制狀態(tài)，此時重啟ADP 抑制劑出血風(fēng)險較大，故停藥6 d 后先重啟阿司匹林單抗治療。停藥10 d 后，AA 抑制率為98.1%，ADP 抑制率為41.5%，MA（ADP）為48.3 mm。根據(jù)ADP 抑制程度，考慮重啟DAPT，建議抗栓方案調(diào)整為阿司匹林腸溶片（100 mg、每天1次、口服）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg、每天1次、口服）。阿司匹林和氯吡格雷均為不可逆性的抗血小板藥物，待新生血小板生成并進(jìn)入外周血后，血小板功能才能恢復(fù)。一般情況下，體內(nèi)血小板的生成大概需要8～20 d［14］。通過停用DAPT 后多次測定TEG，發(fā)現(xiàn)AA 抑制率、ADP 抑制率及MA（ADP）的變化與停藥后血小板功能恢復(fù)基本符合，提示本例患者TEG 的測定結(jié)果與此次出血事件的相關(guān)性較強(qiáng)。

2.3.3 重啟抗栓治療的藥物選擇

目前，各國推薦的DAPT 方案均為阿司匹林聯(lián)合ADP 受體抑制劑，但該患者有反復(fù)消化道出血史，重啟阿司匹林單抗治療會增加消化道出血風(fēng)險。國內(nèi)上市的口服抗血小板藥物中，西洛他唑和吲哚布芬從抗血小板作用機(jī)制上考慮，可替代阿司匹林作為DAPT 的其他選擇。西洛他唑?yàn)榭赡嫘缘牧姿岫ッ涪笠种苿缮哐“搴脱軆?nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，發(fā)揮抑制血小板聚集和舒張血管的作用。吲哚布芬通過可逆性抑制COX-1而發(fā)揮作用［15］。但國內(nèi)外權(quán)威指南或?qū)＜夜沧R尚未推薦上述兩藥可替代阿司匹林作為DAPT 藥物之一［7-10］，故臨床藥師仍建議阿司匹林作為DAPT 的藥物。本例患者此次發(fā)生消化道出血事件后的抗栓藥物方案調(diào)整，醫(yī)師均采納臨床藥師建議，且轉(zhuǎn)歸良好，出院前復(fù)查血小板抑制率控制較好。

2.4 小結(jié)

PCI 術(shù)后急性期出現(xiàn)危及生命的出血時需停用所有抗栓藥物，何時重啟抗栓方案，對臨床決策至關(guān)重要。目前，血小板功能檢測在抗血小板治療中的應(yīng)用仍存在較大爭議，相關(guān)注冊研究既有陽性結(jié)果［11，13］，也有陰性結(jié)果［16］。血小板功能檢測在抗血小板治療中的確切價值究竟如何，尚需更多的高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。本病例的治療過程中，臨床藥師通過查閱國內(nèi)外相關(guān)指南與專家共識，結(jié)合患者TEG 的檢測結(jié)果，為醫(yī)師提供了較科學(xué)的抗栓藥物調(diào)整方案，且患者轉(zhuǎn)歸較好。當(dāng)DAPT 期間發(fā)生出血事件時，臨床藥師需平衡患者栓塞及出血的風(fēng)險，結(jié)合科學(xué)的輔助檢查，盡力為患者提供個體化的抗栓方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥。