曾 林，羅九寶，吉彩云，王 強(qiáng)，丹 娜

（1. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院，海南 海口 570208； 2. 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院，海南 海口 570311）

急性腦梗死（ACI）的治療關(guān)鍵在于盡早疏通閉塞血管、修復(fù)受損神經(jīng)組織，臨床采用靜脈或動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓等方法［1］。阿替普酶是治療ACI 的一線藥物，通過(guò)溶解血栓和開(kāi)通閉塞血管，改善腦部血流供給，挽救缺血半暗帶［2］。靜脈溶栓是治療急性期ACI的有效方法，但受治療時(shí)間窗及個(gè)體差異的影響，總體預(yù)后不佳。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂是一種保護(hù)神經(jīng)的復(fù)方制劑，參與受損腦組織的修復(fù)及減輕炎性反應(yīng)等過(guò)程［3］。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂能夠改善腦出血、顱腦損傷等所致神經(jīng)損害癥狀，但聯(lián)合靜脈溶栓用于ACI 治療的報(bào)道較少［4-5］。本研究中探討了靜脈溶栓聯(lián)合復(fù)方腦肽節(jié)苷脂治療ACI的臨床療效，以及對(duì)患者腦血流動(dòng)力學(xué)及腦氧代謝指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；發(fā)病時(shí)間≤4.5 h；首次發(fā)病，入院前未接受任何治療；有溶栓治療指征。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為2019-3），患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往顱腦外傷、顱內(nèi)感染、腦出血、腦血管畸形等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；心、肝、腎等臟器功能異常；合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染或惡性腫瘤；精神疾病或認(rèn)知障礙；臨床資料不全、不積極配合治療或中途退出本研究。

病例選擇與分組：選取中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院2020年1月至2021年12月收治的ACI 患者114例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和溶栓組，各57例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=57）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=57）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=57）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（±s，n=57）

注：NIHSS為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表。Note：NIHSS refers to the National Institutes of Health Stroke Scale.

項(xiàng)目性別（男/女，例）年齡（images/BZ_94_1792_1073_1817_1115.png±s，歲）發(fā)病時(shí)間（images/BZ_94_1792_1073_1817_1115.png±s，h）入院NIHSS評(píng)分（images/BZ_94_1792_1073_1817_1115.png±s，分）梗死面積（images/BZ_94_1792_1073_1817_1115.png±s，cm2）梗死部位（例）合并癥（例）小腦丘腦腦干腦室旁基底節(jié)高血壓高脂血癥糖尿病冠心病聯(lián)合組30/27 61.85±6.95 2.88±0.62 17.25±3.81 16.74±2.93 11 10 17 12 7 34 34 18 5溶栓組33/24 61.03±6.73 2.75±0.64 16.86±3.86 16.35±2.83 13 10 14 11 9 31 38 16 7 χ2/t值0.319 0.593 0.987 0.538 0.912 0.211 0.000 0.399 0.054 0.291 0.322 0.603 0.168 0.373 P值0.572 0.555 0.326 0.592 0.364 0.646 1.000 0.528 0.815 0.590 0.570 0.437 0.682 0.542

1.2 治療方法

兩組患者均予降壓、吸氧、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。溶栓組患者入院后開(kāi)通靜脈通路，予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格為每支50 mg）靜脈溶栓，按0.9 mg/kg 劑量給藥，最大劑量不超過(guò)90 mg，1 min 內(nèi)靜脈推注完畢總劑量的10%，60 min 內(nèi)靜脈滴注完成剩余90%；溶栓24 h 后無(wú)出血?jiǎng)t可口服阿司匹林腸溶片（Bayer Vital GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130339，規(guī)格為每片100 mg）100 mg/d，抗血小板治療。聯(lián)合組患者在溶栓組基礎(chǔ)上靜脈滴注復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液（吉林天成制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026472，規(guī)格為每支2 mL）12 mL，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，每日1次。兩組均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）應(yīng)用經(jīng)IE33 型顱多普勒超聲儀（荷蘭Philips 公司）檢查腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括腦中動(dòng)脈峰流速（Vp）、平均血流速（Vm）及阻力指數(shù)（RI）。2）使用DH - 50/ PSD - 10 型血?dú)夥治鰞x（南京攀事達(dá)電子公司）檢測(cè)腦氧代謝指標(biāo)，包括腦動(dòng)脈氧含量（CaO2）、腦動(dòng)靜脈氧含量差［D（a-jv）O2］、腦氧攝取率（ERO2）。3）采集患者治療前后的靜脈血各3 mL，離心（轉(zhuǎn)速為2 500 r/min）15 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，試劑盒購(gòu)于美國(guó)DSL公司。

療效判定［7］：顯效，NIHSS評(píng)分下降超過(guò)45%；進(jìn)步，NIHSS評(píng)分下降18%～45%；無(wú)變化，NIHSS評(píng)分下降不足18%；惡化，NIHSS評(píng)分升高?？傆行?顯效+進(jìn)步。

安全性：記錄患者頭暈、皮疹、乏力、出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=57］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=57］

表3 兩組患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=57）Tab.3 Comparison of cerebral hemodynamic indexes between the two groups（±s，n=57）

表3 兩組患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=57）Tab.3 Comparison of cerebral hemodynamic indexes between the two groups（±s，n=57）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05。表4和表5同Note：Compared with those before the treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 5）.

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值Vp（cm/s）治療前55.38±4.36 55.65±4.42 0.418 0.677治療后71.32±5.73*64.58±5.29*6.383 0.000 Vm（cm/s）治療前30.58±2.53 30.62±2.61 0.379 0.705治療后39.54±3.46*36.68±3.29*4.716 0.000 RI治療前0.72±0.11 0.71±0.12 0.262 0.794治療后0.56±0.09*0.61±0.09*3.206 0.002

表4 兩組患者腦氧代謝指標(biāo)比較（±s，n=57）Tab.4 Comparison of cerebral oxygen metabolism indexes between the two groups（±s，n=57）

表4 兩組患者腦氧代謝指標(biāo)比較（±s，n=57）Tab.4 Comparison of cerebral oxygen metabolism indexes between the two groups（±s，n=57）

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值CaO2（%）治療前22.68±2.16 22.85±2.21 0.571 0.569治療后18.23±1.49*20.18±1.63*5.722 0.000 D（a-jv）O2（mL/L）治療前7.55±1.32 7.86±1.37 1.148 0.253治療后3.15±0.72*4.58±1.05*5.218 0.000 ERO2（%）治療前36.82±5.85 37.29±5.73 0.447 0.656治療后15.09±3.85*23.15±4.29*9.607 0.000

表5 兩組患者血清NGF和VEGF水平比較（±s，ng/L，n=57）Tab.5 Comparison of serum NGF and VEGF levels between the two groups（±s，ng/L，n=57）

表5 兩組患者血清NGF和VEGF水平比較（±s，ng/L，n=57）Tab.5 Comparison of serum NGF and VEGF levels between the two groups（±s，ng/L，n=57）

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值NGF治療前72.18±7.86 72.75±8.57 0.366 0.715治療后99.28±10.33*88.65±9.35*5.476 0.000 VEGF治療前180.81±36.96 176.89±35.11 0.789 0.432治療后265.79±43.89*228.06±41.02*4.389 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=57］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=57］

3 討論

靜脈溶栓是治療ACI的重要方式，通過(guò)靜脈輸注藥物，促進(jìn)血栓溶解，疏通閉塞血管，從而恢復(fù)梗阻部位血流灌注，保護(hù)神經(jīng)功能［8］。阿替普酶總體溶栓效果欠佳，尤其是對(duì)于大血管梗死患者，難以實(shí)現(xiàn)血管完全再通［9］。神經(jīng)保護(hù)是ACI 治療過(guò)程中的特殊治療手段，對(duì)改善患者預(yù)后極其重要。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂可作用于中樞神經(jīng)的多個(gè)靶向位點(diǎn)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)組織分化、再生和修復(fù)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［10］。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂能抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減少神經(jīng)元凋亡，從而改善神經(jīng)功能和認(rèn)知功能［11］。

ACI患者局部腦血管閉塞或狹窄，導(dǎo)致腦組織處于低血流狀態(tài)。經(jīng)顱超聲檢查能幫助評(píng)估腦血流情況，腦血管血流速度越低，說(shuō)明腦血循環(huán)功能越差，神經(jīng)缺血越嚴(yán)重［12］。腦氧代謝狀況是評(píng)估腦部血流灌注的重要手段，ACI患者腦組織血流量降低，腦氧代謝失衡，氧代謝率增加［13］。CaO2，D（a-jv）O2，ERO2是評(píng)價(jià)腦氧代謝的常規(guī)指標(biāo)，與神經(jīng)損害程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率明顯高于溶栓組，說(shuō)明復(fù)方腦肽節(jié)苷脂能促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，提高臨床療效。聯(lián)合組患者治療后的腦血流動(dòng)力學(xué)狀況及腦氧代謝指標(biāo)均明顯優(yōu)于溶栓組，說(shuō)明靜脈溶栓基礎(chǔ)上聯(lián)用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂有助于提高腦部血流速度，改善腦組織氧代謝，抑制神經(jīng)凋亡，為逆轉(zhuǎn)和修復(fù)受損神經(jīng)組織奠定基礎(chǔ)。

NGF 能改善神經(jīng)細(xì)胞物質(zhì)、能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)組織生長(zhǎng)及修復(fù)，保護(hù)缺血腦細(xì)胞；幫助建立側(cè)支循環(huán)，誘導(dǎo)缺血區(qū)域周圍新血管生成，提高腦組織血流狀況，進(jìn)一步改善神經(jīng)功能［14-15］。VEGF 是血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子，參與和誘導(dǎo)新血管生成，修復(fù)受損血管內(nèi)皮，維持血管正常內(nèi)皮功能［16］。ACI 發(fā)病后，VEGF 大量表達(dá)，通過(guò)刺激血管內(nèi)皮增殖，建立良好的側(cè)支循環(huán)，以保障缺血區(qū)域血流供給，減輕腦部缺血性損傷，避免神經(jīng)退化和萎縮［17］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后血清NGF和VEGF 水平均明顯高于溶栓組，提示復(fù)方腦肽節(jié)苷脂能促進(jìn)血管及神經(jīng)功能重建。

綜上所述，靜脈溶栓聯(lián)合復(fù)方腦肽節(jié)苷脂治療ACI的臨床療效良好，可有效提高患者的腦組織血流灌注，改善腦氧代謝狀況，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。但本研究中病例較少，且調(diào)查時(shí)間較短，后期研究需擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)觀察時(shí)間至半年及以上以觀察遠(yuǎn)期療效。