吳石威，寧麗娟，劉 湘△

（1. 湖南省湘潭市中心醫(yī)院，湖南 湘潭 411100； 2. 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，安徽 合肥 230061）

近年來(lái)，隨著供體和受體選擇、移植前處理、感染、移植物抗宿主?。℅VHD）等并發(fā)癥防治方法的不斷改善，患者移植后存活率升高。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）成為各種血液、腫瘤和先天性疾病的重要治療方法［1-2］。根據(jù)國(guó)際血液和骨髓移植研究中心的提供數(shù)據(jù)，行造血干細(xì)胞移值（HSCT）術(shù)患者每年超60 000例［3］。來(lái)自供體的免疫細(xì)胞攻擊健康的受體組織如胃腸道、肝臟、皮膚和肺，導(dǎo)致GVHD，表現(xiàn)為急、慢性，是主要的致死性并發(fā)癥之一，極大地限制了HSCT的有效性［4］。急性GVHD（aGVHD）的發(fā)病率因若干臨床變量而存在差異，HSCT 受者累計(jì)發(fā)病率為40%～80%，其中胃腸道aGVHD 的累計(jì)發(fā)病率為60%［5］。除嚴(yán)重腹瀉和嘔吐外，臨床癥狀還包括腹痛、痙攣、惡心、胃腸道出血和吞咽困難，可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收不良、脫水、嚴(yán)重的電解質(zhì)損失和體質(zhì)量減輕［6］。使用免疫抑制劑產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)，嚴(yán)重惡化HSCT 受者的營(yíng)養(yǎng)狀況，影響存活［7-8］。故營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)改善HSCT 患者的預(yù)后至關(guān)重要。本研究中分析了臨床藥師參與1 例allo -HSCT 后繼發(fā)腸道aGVHD 患兒營(yíng)養(yǎng)治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患兒，6 歲，身高112 cm，體質(zhì)量18.2 kg，體質(zhì)量指數(shù)14.51 kg/ m2。因“急性粒細(xì)胞性白血病部分分化型（M2型）化療后1.5年，擬行臍血移植”于2019年4月19日入院。入院予“氟達(dá)拉濱+ 白消安+ 環(huán)磷酰胺”強(qiáng)化清髓預(yù)處理后，4月27日行臍帶血移植，移植后出現(xiàn)重度植入前綜合征（PES），給予糖皮質(zhì)激素等治療后好轉(zhuǎn)，中性粒細(xì)胞植入（簡(jiǎn)稱粒系植入）后仍有重度胃腸道aGVHD，表現(xiàn)為惡心嘔吐、反復(fù)腹瀉、消化道出血、腸梗阻等。6月8日，患兒粒系植入可，經(jīng)對(duì)癥治療后皮疹、腹瀉、消化道出血等癥狀均較前好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)出HSCT 病房行下一階段治療。轉(zhuǎn)出時(shí)，體格檢查示，患兒目前仍有不全性腸梗阻及消化道出血，持續(xù)胃腸減壓中，神志清，精神一般，全身皮膚未見(jiàn)可見(jiàn)陳舊性皮疹，咽部無(wú)充血，雙肺聽(tīng)診呼吸音清，未聞及明顯干濕羅音，腹部無(wú)壓痛。轉(zhuǎn)入診斷：急性粒細(xì)胞性白血??；臍血移植術(shù)后；急性移植物抗宿主??；消化道出血；巨細(xì)胞病毒感染；腸梗阻。

1.2 治療經(jīng)過(guò)

患兒入駐HSCT 病房期間，臨床醫(yī)師制訂腸外營(yíng)養(yǎng)配方1，對(duì)患兒進(jìn)行全腸外營(yíng)養(yǎng)支持。其中，總能量625 kcal（1 kcal ≈4.184 kJ），氨基酸21.25 g，糖脂比63∶37，總液量607 mL，輸注方式為單瓶輸注（表1）。6月8日，轉(zhuǎn)入普通病房，患兒體質(zhì)量16.3 kg、較前下降，白蛋白32.6 g/L，前白蛋白165 mg/L，低于正常值。針對(duì)患兒營(yíng)養(yǎng)不良等問(wèn)題，6月10日。臨床醫(yī)師請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師對(duì)患兒進(jìn)行綜合評(píng)估后，予調(diào)整腸外營(yíng)養(yǎng)支持配方2。其中，總能量927 kcal，氨基酸29.25 g，糖脂比63∶37，總液量797 mL，輸注方式為全合一輸注（表1）。臨床醫(yī)師采納。在腸外營(yíng)養(yǎng)治療過(guò)程中，臨床藥師定期對(duì)患兒的營(yíng)養(yǎng)治療情況進(jìn)行監(jiān)護(hù)，關(guān)注營(yíng)養(yǎng)相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)（表2）。7月14日，患兒經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持、免疫抑制、抗感染、止血、輸血小板、調(diào)節(jié)腸道菌群、止吐護(hù)胃等對(duì)癥治療后，腹瀉、消化道出血較前明顯好轉(zhuǎn)，胃腸道功能逐步恢復(fù)。復(fù)測(cè)體質(zhì)量17.5 kg，較前升高，白蛋白較前恢復(fù)（34.5 g/L）、前白蛋白正常（215 mg/L）。表明經(jīng)臨床藥師給予營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后，患兒營(yíng)養(yǎng)狀況改善，且未發(fā)生營(yíng)養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)，指標(biāo)較前改善，開(kāi)始由腸外營(yíng)養(yǎng)向腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)渡。HSCT患兒營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

表1 患兒腸外營(yíng)養(yǎng)支持方案Tab.1 Parenteral nutrition support plan for the child

表2 HSCT患兒腸外營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)監(jiān)測(cè)指標(biāo)Tab.2 Monitoring indicators of parenteral nutrition in the child with HSCT

圖1 HSCT患兒營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)間軸Fig.1 Timeline of nutritional therapy for the child with HSCT

2 討論

2.1 HSCT 患兒的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查

HSCT 患兒常需接受高劑量化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療），化療引起的系列不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐、黏膜炎、腹瀉、感染等）會(huì)影響患兒的營(yíng)養(yǎng)攝入，導(dǎo)致臨床不良結(jié)局?！赌[瘤患者營(yíng)養(yǎng)支持指南》指出，HSCT 患者入院時(shí)應(yīng)行營(yíng)養(yǎng)篩查，入院后每周監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)狀況、營(yíng)養(yǎng)攝取及消耗情況，保證每日充分的營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不足患者應(yīng)及時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)支持，避免體質(zhì)量進(jìn)一步丟失［9］。對(duì)于成年患者，如營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2022（NRS2002）工具在成年患者臨床應(yīng)用中效果良好，獲得美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ASPEN）、歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)（CSPEN）等多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可?？紤]兒童生長(zhǎng)發(fā)育的動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)等問(wèn)題，目前尚無(wú)世界公認(rèn)的兒童營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具［10］。歐洲兒科胃腸肝病及營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)于2010年推出重癥兒童營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（STAMP）量表［11-12］，以評(píng)估住院兒童是否存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，目前臨床應(yīng)用較為廣泛。因此，臨床藥師首先采用STAMP 量表對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，結(jié)果評(píng)分＞4分，提示患兒轉(zhuǎn)入普通病房時(shí)仍為營(yíng)養(yǎng)不良高風(fēng)險(xiǎn)，仍需繼續(xù)進(jìn)行積極的人工營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，以改善臨床結(jié)局。

2.2 初始腸外營(yíng)養(yǎng)治療方案的分析

2.2.1 營(yíng)養(yǎng)治療途徑選擇

營(yíng)養(yǎng)支持治療時(shí)，在腸道功能基本正常情況下，應(yīng)優(yōu)先考慮口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（ONS）或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在兒童HSCT 期間是可行的，較腸外營(yíng)養(yǎng)更能降低GVHD 發(fā)病率、住院時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間，產(chǎn)生更多臨床獲益［9，13-14］。但ESPEN 指南指出，對(duì)于HSCT 患者，當(dāng)有嚴(yán)重的黏膜炎、頑固性嘔吐、腸梗阻、嚴(yán)重吸收不良、長(zhǎng)期腹瀉或有癥狀的GVHD時(shí)，可選擇腸外營(yíng)養(yǎng)，且allo-HSCT 患者可能需要更頻繁和更長(zhǎng)時(shí)間的腸外營(yíng)養(yǎng)治療［14］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照和對(duì)照試驗(yàn)表明，與標(biāo)準(zhǔn)腸外營(yíng)養(yǎng)支持相比，由藥師參與調(diào)控的個(gè)體化腸外營(yíng)養(yǎng)方案在體質(zhì)量增加和縮短住院時(shí)間方面具有優(yōu)勢(shì)［14］。本例患兒存在嚴(yán)重急性腸道GVHD、消化道出血、不完全性腸梗阻、反復(fù)腹瀉，故選用全腸外營(yíng)養(yǎng)支持（TPN）途徑進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療。轉(zhuǎn)入普通病房后，臨床藥師綜合評(píng)估患兒的臨床狀況，選擇繼續(xù)進(jìn)行個(gè)體化的全腸外營(yíng)養(yǎng)支持，同時(shí)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)支持配方。

2.2.2 給予全合一方式腸外營(yíng)養(yǎng)

全合一方式給予腸外營(yíng)養(yǎng)是指將人體需要的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、電解質(zhì)、微量元素、維生素等營(yíng)養(yǎng)素按一定比例配制于輸液袋中成為全營(yíng)養(yǎng)混合液（TNA），經(jīng)腸外途徑用于患者。較單瓶輸注或多瓶串輸更有利于營(yíng)養(yǎng)管理，可減少代謝并發(fā)癥，降低感染風(fēng)險(xiǎn)，提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用，同時(shí)可整合靜脈用藥，有助于液體管控［15］。本例患兒轉(zhuǎn)入普通病房前腸外營(yíng)養(yǎng)支持方案將脂肪乳、脂溶性維生素與其他營(yíng)養(yǎng)素分開(kāi)輸注，不利于營(yíng)養(yǎng)素的有效利用，且易增加不良風(fēng)險(xiǎn)；臨床藥師詢問(wèn)患兒前期腸外營(yíng)養(yǎng)用藥史，結(jié)合近期實(shí)驗(yàn)室營(yíng)養(yǎng)相關(guān)檢查指標(biāo)（如血糖、血脂、肝腎功能、電解質(zhì)等）無(wú)明顯異常，判斷患兒近段時(shí)間腸外營(yíng)養(yǎng)治療耐受可，故將營(yíng)養(yǎng)方案調(diào)整為全營(yíng)養(yǎng)混合液，經(jīng)中心靜脈以全合一的方式滴注。臨床醫(yī)師采納。

2.2.3 能量和氨基酸目標(biāo)需要量分析

少量證據(jù)顯示，腸道GVHD 患者的能量消耗有所增加［8］。但指南推薦，對(duì)于allo-HSCT 患兒接受腸外營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)的目標(biāo)能量需要量少，大多針對(duì)成年患者。ASPEN 在兒科重癥患者的營(yíng)養(yǎng)支持指南中建議，通過(guò)間接量熱法（IC）確定能量需求，并指導(dǎo)每日能量目標(biāo)的處方，若IC 不能實(shí)施，則建議使用Schofield 方程式來(lái)估算能量消耗。但多項(xiàng)隊(duì)列研究表明，大多數(shù)公布的預(yù)測(cè)方程都不準(zhǔn)確，可能導(dǎo)致意外的過(guò)度喂食或喂食不足［16］?！吨袊?guó)兒科腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》（以下簡(jiǎn)稱《兒科指南》）指出，對(duì)于6歲兒童，每日能量推薦用量為40～60 kcal/（kg·d），脂肪用量為1～2 g/（kg·d），建議使用20%脂肪乳劑，選擇中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，如有條件，也可選擇橄欖油／大豆油混合制劑），碳水化合物8～10 g/（kg·d），且葡萄糖攝入應(yīng)占非蛋白熱卡的60%～75%，同時(shí)注意電解質(zhì)、維生素等微量營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充［17］。該患兒轉(zhuǎn)入時(shí)體質(zhì)量16.3 kg，初始營(yíng)養(yǎng)方案提供的能量為625 kcal/（kg·d），已不能滿足患兒的能量需要，需調(diào)整配方。

根據(jù)《兒科指南》，6 歲兒童氨基酸每日用量為1～2 g/（kg·d），可使用成人平衡型氨基酸［17］。文獻(xiàn)［8］指出，腸道GVHD 患者的蛋白質(zhì)需求可能增加，如長(zhǎng)期使用大劑量的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致增加對(duì)蛋白質(zhì)的需求，以及由于黏膜表面損害或發(fā)炎可造成黏膜滲出而失去蛋白質(zhì)，建議存在營(yíng)養(yǎng)不良和嚴(yán)重并發(fā)癥（如GVHD）的患者蛋白質(zhì)目標(biāo)需要量為1.8～2.5 g/（kg·d）；癥狀輕微、無(wú)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良則為1.5～1.8 g/（kg·d）。腸外營(yíng)養(yǎng)配方1 中氨基酸供應(yīng)量為21.25 g，對(duì)于存在嚴(yán)重腸道GVHD、低蛋白血癥的患兒，氨基酸供應(yīng)量可能不足。

2.3 腸外營(yíng)養(yǎng)治療方案調(diào)整

轉(zhuǎn)入普通病房后，臨床藥師會(huì)診協(xié)助，調(diào)整腸外營(yíng)養(yǎng)支持方案，臨床醫(yī)師采納會(huì)診意見(jiàn)。腸外營(yíng)養(yǎng)配方2提供的能量為927 kcal，氨基酸為29.25 g，葡萄糖用量為9 g/（kg·d），脂肪用量為1.8 g/（kg·d），葡萄糖提供的熱量占非蛋白熱卡的63%，同時(shí)繼續(xù)補(bǔ)充電解質(zhì)、維生素等微量營(yíng)養(yǎng)素，能滿足患兒需要［17］。

多種油脂肪乳是由大豆油、中鏈脂肪乳、橄欖油、魚油（ω-3多不飽和脂肪酸）和維生素E 物理混合成的脂肪乳劑，通過(guò)添加ω-3多不飽和脂肪酸調(diào)整ω-3與ω -6 脂肪的比例。研究表明，ω -3 多不飽和脂肪酸可作為免疫調(diào)節(jié)因子，通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮損傷的產(chǎn)生及通過(guò)改善總體免疫功能來(lái)下調(diào)炎性反應(yīng)，減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴，有助于降低HSCT 后并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，對(duì)于allo - HSCT 患者使用ω - 3 脂肪酸可能在減少嚴(yán)重GVHD方面獲益。此外，添加ω-3脂肪酸還可能有助于維持脂質(zhì)攝入熱量的比例和三酰甘油的最佳水平，維持肝功能，減少感染并發(fā)癥等［8，18］。因此，臨床藥師將原方案中的脂肪乳替換成添加了含ω - 3多不飽和脂肪酸的多種油脂肪乳，使患兒獲益。

盡管ESPEN 指南中指出，缺乏充分且一致的臨床數(shù)據(jù)來(lái)提出使用谷氨酰胺改善HSCT 腫瘤患者臨床結(jié)局的建議［14］。但已有研究證明，補(bǔ)充谷氨酰胺可恢復(fù)胃腸黏膜的完整性并減少腫瘤治療期間的細(xì)菌移位，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)在消化道中的功能，還可促進(jìn)腸道愈合，并減輕GVHD的嚴(yán)重程度［8］。對(duì)于本例存在腸道aGVHD的患兒，補(bǔ)充谷氨酰胺可能有助于促進(jìn)其腸道黏膜修復(fù)，減少腸道蛋白丟失，改善消化道出血。因此，臨床藥師在調(diào)整腸外營(yíng)養(yǎng)配方時(shí)加入丙氨酰谷胺酰胺注射液，由于丙氨酰谷氨酰胺提供的氨基酸量不應(yīng)超過(guò)全部氨基酸供給量的20%。最終加入40 mL丙氨酰谷胺酰胺。

患兒的微量營(yíng)養(yǎng)素供給可參考《兒科指南》。存在腸道GVHD 的患者由于經(jīng)歷營(yíng)養(yǎng)和代謝紊亂，對(duì)微量營(yíng)養(yǎng)素的需求和代謝可能會(huì)改變，HSCT 中尚未確定微量營(yíng)養(yǎng)素的最佳劑量，應(yīng)根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果個(gè)體化調(diào)整。對(duì)于allo-HSCT 受者，尤其需要關(guān)注維生素C、維生素D、維生素B12、鋅、鎂和鐵的缺乏情況［8，18］。

2.4 營(yíng)養(yǎng)治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

臨床藥師在營(yíng)養(yǎng)支持中應(yīng)對(duì)患兒進(jìn)行積極的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。監(jiān)護(hù)要求：評(píng)估疾病狀態(tài)、生理狀態(tài)的變化；核實(shí)營(yíng)養(yǎng)液的配比合理性、安全性及具體使用情況；關(guān)注患兒的耐受性及潛在不良反應(yīng)，做好用藥教育和心理疏導(dǎo)，避免營(yíng)養(yǎng)相關(guān)導(dǎo)管和代謝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。HSCT患者腸外營(yíng)養(yǎng)的常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)至少應(yīng)包括能量和蛋白質(zhì)攝入、液體平衡、體質(zhì)量、電解質(zhì)、血糖、三酰甘油、肝腎功能等［19］。

2.5 小結(jié)

經(jīng)過(guò)調(diào)整腸外營(yíng)養(yǎng)治療方案，本例患兒體質(zhì)量、前白蛋白、白蛋白等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)較前明顯改善，且未發(fā)生相關(guān)藥品不良反應(yīng)。目前，患兒allo - HSCT 后繼發(fā)腸道aGVHD 后營(yíng)養(yǎng)治療的相關(guān)案例報(bào)道較少，未見(jiàn)相關(guān)臨床指南。陸姍姍等［20］采用全腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)1 例HSCT 后繼發(fā)腸道GVHD 的2歲患兒行腸外營(yíng)養(yǎng)治療，營(yíng)養(yǎng)狀況改善。本例患兒的營(yíng)養(yǎng)治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)不同之處在于，臨床藥師綜合分析相關(guān)文獻(xiàn)，首先選擇STAMP 量表對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查，制訂個(gè)體化腸外營(yíng)養(yǎng)方案，同時(shí)選擇具有調(diào)節(jié)炎癥作用的含ω - 3 多不飽和脂肪酸的多種油脂肪乳、谷氨酰胺配方，以及維生素、電解質(zhì)、微量元素等微量營(yíng)養(yǎng)素，以全合一的方式給予，最大限度地保證了營(yíng)養(yǎng)用藥的合理化與規(guī)范化，有助于營(yíng)養(yǎng)素的吸收利用，減輕不良風(fēng)險(xiǎn)，提高患兒獲益。但存在一定局限和不足，未對(duì)后續(xù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行全程營(yíng)養(yǎng)管理，仍需多樣本、多中心研究數(shù)據(jù)進(jìn)行論證，以及添加特殊營(yíng)養(yǎng)配方對(duì)此類患兒的獲益程度，缺乏從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對(duì)此類患兒的營(yíng)養(yǎng)治療進(jìn)行成本-效益分析等。