代巖 王夢寒 張學(xué)東

摘要：隨著抗菌藥物廣泛應(yīng)用，其用藥不合理現(xiàn)象越發(fā)明顯，主要表現(xiàn)為用法用量或用藥時間不合理、適應(yīng)證不符、重復(fù)用藥、聯(lián)合用藥不合理等?？咕幬锊缓侠響?yīng)用會增加不良反應(yīng)發(fā)生率及細(xì)菌耐藥的風(fēng)險。本文就抗菌藥物的不合理應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

關(guān)鍵詞：抗菌藥物；不合理應(yīng)用；耐藥；相互作用；感染；安全用藥

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0060-04

Current Situation and Development on Irrational Application of Antibacterial Drugs

Dai Yan，? ?Wang Meng-han，? ?Zhang Xue-dong

（Research and Development Department， Autobio Diagnostics Co.， Ltd.，? Zhengzhou 450000）

Abstract： With the wide application of antibiotics， the irrational use of antibiotics is gradually obvious， mainly manifested in the irrational usage and dosage or using time， inconsistent indications， repeated use of drugs， irrational combination of drugs， etc. Irrational use of antibiotics will increase the incidence of adverse drug reaction and the risk of antibiotic resistance. This paper reviews the irrational use of antibiotics in order to provide references for clinical medication.

Key words： antibiotics;? ?irrational use;? ?drug resistance;? ?interaction;? ?infection;? ?safe medication

抗菌藥物具有較強(qiáng)的抑菌、殺菌作用，可有效治愈各類細(xì)菌感染性疾病，降低病死率[1]。目前，抗菌藥物在疾病治療尤其是炎性疾病的治療中發(fā)揮重要作用，但其臨床應(yīng)用不合理現(xiàn)象仍較為明顯，存在用法用量或用藥時間不當(dāng)、無適應(yīng)證用藥、聯(lián)合用藥不合理等問題，威脅患者的安全，同時也導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性不斷增強(qiáng)，且向高度耐藥及多重耐藥的趨勢發(fā)展[2-5]。本文將對抗菌藥物的不合理應(yīng)用、抗菌藥耐藥等方面進(jìn)行綜述，以期為抗菌藥物合理應(yīng)用及開發(fā)提供參考。

1 抗菌藥物概述

在2000多年前的塞爾維亞、中國、希臘和埃及就有使用產(chǎn)生抗生素的微生物來治療開放性傷口的歷史[6]。1928年Alexander Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素，1940年Florey等研究者首次將青霉素培養(yǎng)液進(jìn)行提純，青霉素正式開始應(yīng)用于臨床，開啟抗菌藥物的新時代。目前，抗菌藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，成為治療感染性疾病不可或缺的藥物。但本該作為人類對抗惡性感染疾病的“最后底牌”的抗菌藥物，逐漸淪為被隨意使用的“普通藥片”，不合理應(yīng)用及耐藥現(xiàn)象日益突出。據(jù)統(tǒng)計，在接受抗菌藥物治療的住院患者中，抗菌藥物不合理應(yīng)用至少占20% [7]。世界衛(wèi)生組織（WHO）所設(shè)定的住院患者抗菌藥使用率最高為30%，而我國，約70%住院患者使用抗菌藥[8]。2020年WHO發(fā)布的《全球抗菌藥物耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)（GLASS）報告》，報告數(shù)據(jù)來自全球66個國家6.4萬多個監(jiān)測點200萬患者，數(shù)據(jù)顯示許多細(xì)菌感染對現(xiàn)有治療藥物的耐藥性愈來愈強(qiáng)，全球的細(xì)菌耐藥性問題越來越嚴(yán)重，加強(qiáng)耐藥菌感染的治療問題亟待解決。

2 抗菌藥物不合理應(yīng)用分析

2.1 對一些基本概念的誤解

很多人將消炎藥、抗生素和抗菌藥的認(rèn)識有誤差，三者并不等同[9]。相對于來自天然的抗生素，抗菌藥物還包括化學(xué)合成的藥物，如喹諾酮類，磺胺類等[10]。而抗生素也不是單指抗菌藥物，抗生素除了能夠抗菌外，在免疫抑制方面如環(huán)孢素等及抗腫瘤方面如絲裂霉素、博來霉素等也發(fā)揮一定作用。抗炎藥有非甾體抗炎藥如阿司匹林等和甾體類抗炎藥如地塞米松等[11]。感染及非感染均能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，而抗菌藥僅適用于由感染引起的炎癥，消炎藥適用于非感染引起的炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，另外，對由病毒引起的炎癥需用抗病毒藥?？咕幬锊缓侠響?yīng)用可能會誘發(fā)病原菌耐藥，損害人體健康，導(dǎo)致二重感染等，消炎藥不合理應(yīng)用，可能導(dǎo)致人體對藥物耐受，因此，醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征，而非專業(yè)人員要在醫(yī)護(hù)人員的指導(dǎo)下合理用藥。

2.2 用藥時間、劑量、療程不合理

抗菌藥物根據(jù)藥效動力學(xué)特征分為濃度依賴型如β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類，時間依賴型如氨基糖苷類、喹諾酮類，時間依賴型且抗菌后效應(yīng)長（Postantibiotic effect， PAE）的藥物如四環(huán)素類[12]。應(yīng)根據(jù)患者實際情況及人體的生物節(jié)律性合理選擇給藥時間，研究表明人體的多種生理功能，如心輸出量、胃酸的分泌、肝藥酶活性、血漿蛋白量、尿和膽汁的排泄等均有明顯的晝夜節(jié)律性，不同時間服藥可能會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，進(jìn)而影響藥效，產(chǎn)生不良反應(yīng)。如與其他時間給藥相比，慶大霉素在14時給藥，腎內(nèi)血藥濃度最高，腎毒性最強(qiáng)，故應(yīng)避免在此時用藥。因此，時辰藥理學(xué)對臨床合理用藥有重要的指導(dǎo)作用[13-16]?？咕幬飸?yīng)用時，藥物劑量也要引起極大的重視，過量使用更容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者尤其是嬰幼兒、老人、妊娠期和哺乳期婦女等特殊人群的實際情況，抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)特點和病原菌的耐藥情況等綜合考慮，確定抗菌藥物的最佳給藥劑量及療程[17-18]。

2.3 聯(lián)合用藥不合理

抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果有協(xié)同、拮抗、相加或無關(guān)，其目的是增強(qiáng)療效，降低藥物不良反應(yīng)和藥物毒性等[19]。臨床未查明的嚴(yán)重感染，單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染，泛耐藥菌感染等通常會聯(lián)合用藥以達(dá)到治療目的。然而，由于缺乏全面的科學(xué)研究，且體內(nèi)外聯(lián)合藥敏結(jié)果存在差異，盡管臨床一般會根據(jù)病原菌檢測及藥敏試驗選擇抗菌藥物進(jìn)行個體化用藥，醫(yī)護(hù)人員在合理的選擇聯(lián)合用藥上仍有一定的困擾。另外，一些醫(yī)護(hù)人員或者患者，為達(dá)到快速、有效的治療目的，會超指征聯(lián)合用藥，這不僅可能增加藥物的毒副作用及不良反應(yīng)發(fā)生率，還可能導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生及其他無法預(yù)測的風(fēng)險?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》明確表示單一藥物可有效治療的感染不需聯(lián)合用藥。

綜上，為減少耐藥菌產(chǎn)生，臨床用藥時應(yīng)嚴(yán)格把控聯(lián)合用藥指征，避免超指征用藥，結(jié)合病原菌鑒定、聯(lián)合體外藥敏實驗結(jié)果及患者實際情況確定聯(lián)合給藥方案，并及時調(diào)整、不斷優(yōu)化聯(lián)合給藥方案，真正實現(xiàn)抗菌藥物的個體化治療。

2.4 藥物-藥物相互作用

多數(shù)抗菌藥物在臨床應(yīng)用中存在多種不良反應(yīng)，而藥物—藥物相互作用（Drug-drug interactions， DDI）的發(fā)生可能導(dǎo)致抗菌藥物或其聯(lián)合使用藥物的濃度發(fā)生變化，進(jìn)而影響藥物的療效或毒性。藥物對細(xì)胞色素P450酶（Cytochrome P450 proteins， CYP）如CYP3A4或轉(zhuǎn)運(yùn)體如P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）等的誘導(dǎo)或抑制作用是引起機(jī)體內(nèi)DDI的關(guān)鍵因素[20]。如強(qiáng)心藥地高辛是P-gp的底物，克拉霉素、羅紅霉素等為P-gp的抑制劑，當(dāng)?shù)馗咝僚c這些P-gp抑制劑合用時，可導(dǎo)致地高辛外排減少，血藥濃度增加50%～300%，極易導(dǎo)致地高辛中毒[21]。利福平是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可加速其底物如阿利吉侖代謝，明顯降低其血藥濃度，進(jìn)而影響其藥效[22]。DDI是一個復(fù)雜的問題，為提高臨床用藥的安全性，應(yīng)密切關(guān)注藥物配伍的合理性。

2.5 食物—藥物相互作用

食物—藥物相互作用（Food-drug interaction， FDI） 根據(jù)作用機(jī)制不同有藥劑學(xué)、藥代動力學(xué)的和藥效動力學(xué)的相互作用[23]。藥劑學(xué)相互作用是發(fā)生在胃腸道管腔的物理化學(xué)反應(yīng)， 如食物乳制品、鐵劑等中含多價金屬離子，能與一些抗菌藥物如四環(huán)素類、喹諾酮類等發(fā)生螯合反應(yīng)[24]。藥代動力學(xué)相互作用發(fā)生在藥物吸收、分布、代謝和排泄階段，如葡萄柚汁富含多種化學(xué)物質(zhì)，包括類黃酮和呋喃香豆素等，可通過干擾體內(nèi)代謝酶如CYP3A4或轉(zhuǎn)運(yùn)體如P-gp影響藥物的作用。目前發(fā)現(xiàn)，85余種藥物與葡萄柚汁有相互作用，且其中約一半的相互作用引起嚴(yán)重不良反應(yīng)[25]。藥效學(xué)相互作用可表現(xiàn)為拮抗或為疊加作用，如華法林與維生素K存在拮抗，華法林和維生素E同服增加出血風(fēng)險。FDI可能會直接導(dǎo)致治療失敗，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。因此，臨床用藥時不僅要注意DDI，F(xiàn)DI同樣要引起重視。

3 抗菌藥物耐藥

抗菌藥物不合理應(yīng)用可能會導(dǎo)致患者的菌群失調(diào)與耐藥株增加，不良反應(yīng)發(fā)生率上升，尤其對一些兒童、老年人、慢性病患者、免疫功能低下患者等的危害更大[26]。細(xì)菌耐藥問題是世界性衛(wèi)生難題，據(jù)統(tǒng)計，全世界每年有超過70萬人死于耐藥菌感染，如果不解決抗菌藥物耐藥性問題，預(yù)計2050年將有1 000萬人因抗菌藥耐藥死亡，耐藥菌感染是人類面臨的重大健康威脅[27-30]。故筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步完善細(xì)菌培養(yǎng)鑒定，藥敏試驗，進(jìn)行個體化用藥，加強(qiáng)耐藥菌檢測，規(guī)范抗菌藥物應(yīng)用，優(yōu)化感染防控措施，提高衛(wèi)生人員專業(yè)水平，加大群眾抗菌藥物知識宣傳及教育力度，鼓勵專業(yè)人員進(jìn)行耐藥基礎(chǔ)及應(yīng)用研究等，從而降低病原菌對抗菌藥物耐藥的產(chǎn)生。國家頒布《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》、《遏止細(xì)菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》和《進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏止細(xì)菌耐藥的通知》等，表明對抗菌藥物合理使用及遏制耐藥的高度重視。

WHO于2015年制定“耐藥控制全球行動計劃”，其中新型抗菌藥物的研發(fā)是應(yīng)對耐藥細(xì)菌感染的有效手段。近10年來，已有多種新型抗菌藥物包括新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、頭孢菌素類、糖肽類、四環(huán)素類、惡唑烷酮類藥物等陸續(xù)上市。新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑如頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦；頭孢菌素類藥物包括第5代頭孢菌素類藥物（頭孢洛林、頭孢比羅）、新頭孢菌素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（頭孢洛扎/他唑巴坦）；新型糖肽類抗菌藥物包括特拉萬星、達(dá)巴萬星、奧利萬星；四環(huán)素類藥物如依拉環(huán)素和奧馬環(huán)素；惡唑烷酮類藥物包括特地唑胺和康泰唑胺[31]。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生會導(dǎo)致抗菌藥物治療效果顯著下降，對耐藥菌的防治已成為全球共同的目標(biāo)[32]。為避免面臨嚴(yán)重感染而無藥可用，新型抗菌藥物的研發(fā)至關(guān)重要，期待更多敏感度高，低毒副反應(yīng)的抗菌新藥上市。

4 小結(jié)

抗菌藥物的不合理應(yīng)用包括用法用量不合理、藥物配伍不當(dāng)、無指征用藥、重復(fù)用藥、藥物選擇不當(dāng)?shù)确矫?，這不僅會增加藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的發(fā)生率，也是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要影響因素。為提高患者用藥的安全，降低耐藥菌的產(chǎn)生，綜上，一方面需要進(jìn)一步完善抗菌藥物應(yīng)用的法律法規(guī)，另一方面在臨床要實施嚴(yán)格的抗菌藥物應(yīng)用管理和感染控制措施，加強(qiáng)用藥培訓(xùn)，把規(guī)范用藥、感染控制、耐藥監(jiān)測等相互關(guān)聯(lián)，確?？咕幬飸?yīng)用的規(guī)范合理、安全有效。

參 考 文 獻(xiàn)

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