賈征 張雙慶

摘要：抗生素在給人們帶來臨床價(jià)值的同時(shí)也帶來風(fēng)險(xiǎn)：耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，神經(jīng)毒性、腎衰竭、心臟疾病、哮喘等各種不良反應(yīng)發(fā)生。我們可以采取措施來控制抗生素使用風(fēng)險(xiǎn)，建立抗生素使用的量化指標(biāo)進(jìn)行定量控制，通過處方系統(tǒng)對抗生素的使用進(jìn)行監(jiān)控，依靠藥師來監(jiān)督醫(yī)生的處方行為，另外還可以對患者進(jìn)行抗生素使用的教育，使其對潛在的風(fēng)險(xiǎn)有所認(rèn)識。

關(guān)鍵詞：抗生素；風(fēng)險(xiǎn)評估；風(fēng)險(xiǎn)控制；處方系統(tǒng)；患者教育；指標(biāo)管理

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0045-05

Strategies on the Construction of Risk Management System of Antibiotics

Jia Zheng1， Zhang Shuang-qing2

（1 Tangshan Vocational and Technical College， Tangshan 063004;

2 National Institute for Nutrition and Health， Chinese Center for Disease Control and Prevention， Beijing 100050）

Abstract： The widespread use of antibiotics brings both clinical value and risks， including the continuous emergence of drug-resistant bacteria， neurotoxicity， renal failure， heart disease， and asthma. Measures should be taken to control the risk of antibiotics， as follows， （1） quantitative indicators are established for the quantitative control of the use of antibiotics， （2） the prescription system monitors the use of antibiotics， （3） pharmacist supervises doctors conduction， and （4） patients are educated on the potential risk of antibiotics.

Key words： antibiotics; risk assessment; risk management; prescription system; patient education; index management

藥品是一種特殊的商品，是藥三分毒，使用不當(dāng)不治病反致病，因此用藥過程需要監(jiān)管、保證其安全性，我國正逐步由藥品上市后的使用監(jiān)管進(jìn)入藥品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理階段。風(fēng)險(xiǎn)是指不良后果發(fā)生的可能性，可以用某一特定危險(xiǎn)情況發(fā)生的概率和后果的乘積來表示[1]。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理不同于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，不良反應(yīng)監(jiān)測主要是事后反饋，風(fēng)險(xiǎn)管理則是事前預(yù)防、事中監(jiān)測、事后補(bǔ)救的綜合管理，其在發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)等環(huán)節(jié)基礎(chǔ)上多了一個(gè)控制環(huán)節(jié)[2]。任何一個(gè)藥品在臨床研究階段，由于病例數(shù)的限制，不能窮盡所有可能的不良反應(yīng)，因此上市以后的風(fēng)險(xiǎn)管理對于藥品的安全使用同樣重要。藥品的風(fēng)險(xiǎn)包括主觀風(fēng)險(xiǎn)和客觀風(fēng)險(xiǎn)，主觀風(fēng)險(xiǎn)主要由使用不當(dāng)所造成，比如給藥劑量過大、劑型不合理、超范圍用藥以及不對癥治療等。客觀風(fēng)險(xiǎn)包括藥物不良反應(yīng)，藥品使用個(gè)體差異性，藥品監(jiān)測期內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)等[3]。抗生素自20世紀(jì)40年代廣泛應(yīng)用以來，成為治療常見細(xì)菌感染的有力手段，極大地提高了人類的健康水平，大大延長了人們的壽命。隨著結(jié)核、螺旋體、立克次體、痢疾、軍團(tuán)菌、鼠疫等疾病有了相對有效的治療方法，感染性疾病不再成為威脅人類健康的主要疾病。抗生素大量臨床應(yīng)用的同時(shí)其潛在的風(fēng)險(xiǎn)也在不斷積聚，我國住院患者的抗生素使用率為79%，這一數(shù)字明顯高于英國的22%和其他各國平均水平的30%[4]。我國對感染性疾病患者進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查的比例不超過10%，超時(shí)、超量、不對癥、不規(guī)范使用抗生素屢見不鮮，抗生素濫用引起的耐藥菌不斷增長，抗感染藥不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量占2021年總體報(bào)告數(shù)量的28.1%。隨著抗生素品種和使用量不斷增多，抗生素的療效不升反降，抗生素的生命周期也在不斷縮短，近年來幾乎沒有新抗生素上市[5]。如果不能有效地遏制抗生素濫用，預(yù)估到2050年，每年將有1 000萬人的生命處于危險(xiǎn)境地，抗生素的風(fēng)險(xiǎn)管理不僅是醫(yī)學(xué)問題，也是經(jīng)濟(jì)社會問題。

1 抗生素使用風(fēng)險(xiǎn)分類

人們一般情況下在動態(tài)評估抗生素使用風(fēng)險(xiǎn)收益比的基礎(chǔ)上進(jìn)行抉擇，主觀風(fēng)險(xiǎn)相對比較容易控制，而客觀風(fēng)險(xiǎn)很難完全去除，只能盡可能減低，因此我們更應(yīng)該關(guān)注的是后者，客觀風(fēng)險(xiǎn)主要包括以下幾個(gè)方面：

1.1 不斷產(chǎn)生耐藥性風(fēng)險(xiǎn)

人們使用抗生素通常有一些不好的習(xí)慣，這些情況包括：病毒感染使用抗生素治療；社區(qū)獲得性感染使用廣譜抗生素；沒有根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及時(shí)調(diào)整到窄譜抗生素，這些都可能導(dǎo)致耐藥菌株的不斷出現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上至少一半的抗生素使用是沒有必要的[6]?？股夭缓侠響?yīng)用導(dǎo)致的耐藥性是一項(xiàng)緊迫的全球公共衛(wèi)生威脅，2019年全球至少造成127萬人死亡。在全球范圍內(nèi)，抗生素耐藥性對公眾健康造成重大威脅，如果不采取措施控制耐藥菌株的傳播，到2050年估計(jì)每年將造成1 000萬人死亡。抗生素和其他藥物的不同之處在于抗生素的效果會隨著使用時(shí)間的延長而效果減弱，存在時(shí)間遞減效應(yīng)[7]，而其耐藥性風(fēng)險(xiǎn)卻隨著使用時(shí)間不斷積累。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在基本醫(yī)療中使用抗生素，在治療完成的12個(gè)月后，呼吸道和尿路耐藥細(xì)菌耐藥性風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，和使用抗生素顯示出高度的相關(guān)性[8]。

在一項(xiàng)針對20個(gè)工業(yè)化國家的研究中，Albrich等[9]發(fā)現(xiàn)了門診抗生素總消費(fèi)量與青霉素不敏感性肺炎鏈球菌感染之間的關(guān)系，大環(huán)內(nèi)酯類消費(fèi)量與大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌之間存在正相關(guān)關(guān)系。在特定區(qū)域研究中，Bergman等[10]檢查了芬蘭的18個(gè)地區(qū)，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類的使用量與次年對紅霉素耐藥的化膿性鏈球菌分離物的比例之間存在相關(guān)性，在醫(yī)院一級，F(xiàn)ridkin等[11]證明了萬古霉素和第三代頭孢菌素類藥物使用量與成人重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）中耐萬古霉素腸球菌患病率之間存在關(guān)聯(lián)，在社區(qū)，Macdougall等[12]發(fā)現(xiàn)門診使用氟喹諾酮類藥物與附近醫(yī)院大腸埃希菌耐藥性之間存在關(guān)聯(lián)。目前，威脅最強(qiáng)的耐藥細(xì)菌是革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌，這種耐多藥病原菌已成為醫(yī)院內(nèi)的主要感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）不可避免地導(dǎo)致其他多重抗生素耐藥性變體，最近，MRSA已經(jīng)轉(zhuǎn)移到醫(yī)院外，成為一種主要的社區(qū)獲得性病原菌，具有很強(qiáng)的毒力和傳播特征?？股啬退幮栽黾拥耐瑫r(shí)腎毒性也在不斷積蓄，一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，347種藥物引起的腎衰竭中有166個(gè)是和抗生素的使用有關(guān)[13]，在抗生素聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)候，腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)會顯著提升[14]。

1.2 神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)

頭孢菌素類藥物相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)包括遲發(fā)性癲癇發(fā)作、腦病、肌陣攣、軀干—撲翼樣震顫、癲癇發(fā)作、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)和昏迷[15]。青霉素被認(rèn)為對γ-氨基丁酸（GABA）傳遞具有抑制作用，因?yàn)樗鼈兊摩?內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)與GABA神經(jīng)遞質(zhì)具有相似的結(jié)構(gòu)特征[16]。β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解滅活，隨后癲癇電位喪失的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，噻唑烷環(huán)和側(cè)鏈長度可能對致癇電位有影響。此外，大鼠研究已經(jīng)證明，青霉素可以定量減少苯二氮卓類受體，從而降低抑制作用和改變神經(jīng)元興奮性[17]。研究還報(bào)告了繼發(fā)于復(fù)方磺胺甲惡唑給藥的短暫性精神病病例，患者出現(xiàn)急性譫妄，伴有激越、視覺和聽覺幻覺，一旦停用致病藥物，精神病/譫妄緩慢消退[18]，Patterson等[19]也描述了某些免疫能力強(qiáng)的患者中在服用復(fù)方磺胺甲惡唑后發(fā)生短暫性震顫的病例。

1.3 增加心梗風(fēng)險(xiǎn)

一些常用的抗生素有引起危及生命的疾病風(fēng)險(xiǎn)，例如某些大環(huán)內(nèi)脂類引起心律失常，甚至猝死，特別是通過延長QT間期表現(xiàn)出來。這些藥物的安全使用要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員整合大量的科學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，以評估患者的風(fēng)險(xiǎn)因素，并從許多可用的治療方案中進(jìn)行最優(yōu)選擇。

2 抗生素風(fēng)險(xiǎn)管理策略

2.1 不斷進(jìn)行抗生素使用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防、風(fēng)險(xiǎn)評估

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防是指事先采取措施，阻止風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，比如頭孢菌素類抗生素使用前做皮試，喹諾酮類抗生素禁用于18歲以下兒童。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防具有安全可靠、成本低廉、防患于未然的特點(diǎn)，雖然其并不能完全避免損失，但可以減少風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的頻次和損失規(guī)模?？股仫L(fēng)險(xiǎn)預(yù)防要逐漸改變過去事后行政監(jiān)管為主的方式，不僅要重視上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測，還要特別重視上市前的審批，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于抗生素的整個(gè)產(chǎn)品生命周期。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防要逐步改變過去以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主的模式，讓制藥企業(yè)成為風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施主體，加強(qiáng)自查自糾能力，發(fā)揮“協(xié)同共治”作用[20]。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防要特別關(guān)注說明書中沒有的不良反應(yīng)，以及已經(jīng)在說明書中提到，但發(fā)生頻率顯著提高的聚集性不良反應(yīng)。要將抗生素的風(fēng)險(xiǎn)管理提升到藥物警戒水平，不僅能夠發(fā)現(xiàn)識別風(fēng)險(xiǎn)，而且能夠控制風(fēng)險(xiǎn)，通過建立一個(gè)系統(tǒng)評估抗生素的安全性使抗生素的風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)化，實(shí)現(xiàn)患者用藥“收益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化”的目標(biāo)[21]。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防要重點(diǎn)關(guān)注引起風(fēng)險(xiǎn)的因素和影響程度，如患者的生理特征、基礎(chǔ)疾病類型、合并用藥、藥物的溶媒、儲存條件、使用方式等，還要關(guān)注抗生素在特殊人群中使用安全性、例如腎功能不全、肝功能不全等人群中的使用。人們一般把風(fēng)險(xiǎn)分成可忽略風(fēng)險(xiǎn)和不可忽略風(fēng)險(xiǎn)，可忽略風(fēng)險(xiǎn)通常無須采取措施，不可忽略風(fēng)險(xiǎn)需要采取措施使收益超過風(fēng)險(xiǎn)或達(dá)到可以接受的程度，這就需要人們時(shí)刻動態(tài)評估抗生素的風(fēng)險(xiǎn)收益比，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)大于收益時(shí)，可以通過修改說明書，完善不良反應(yīng)、禁忌證、適應(yīng)證、藥物相互作用等信息來降低使用風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)水平高低可以將抗生素分級使用，一線抗生素在使用上無過多限制，二線抗生素只有在一線抗生素?zé)o效后使用，在治療高死亡率的疾病比如敗血癥或者膿毒血癥，只要證明治療產(chǎn)生的效果大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，就可以接受高風(fēng)險(xiǎn)的相對嚴(yán)重一些的不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)報(bào)告是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的重要依據(jù)，由于制藥企業(yè)擔(dān)心過多報(bào)告不良反應(yīng)會影響自身產(chǎn)品銷售，過去對此一般比較消極，我國80%以上的不良反應(yīng)報(bào)告來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)，而在美國90%以上的藥品不良反應(yīng)報(bào)告來自企業(yè)，企業(yè)主導(dǎo)的藥品不良反應(yīng)報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)管理體系具有高度靈活性和持續(xù)穩(wěn)定性，可以發(fā)現(xiàn)問題后第一時(shí)間采取措施[22]。2019年新修訂的《藥品管理法》強(qiáng)調(diào)企業(yè)是風(fēng)險(xiǎn)管理的主體，產(chǎn)品安全的第一責(zé)任人，為了對企業(yè)報(bào)告形成約束機(jī)制，可以嘗試將企業(yè)不良反應(yīng)監(jiān)測制度用法律強(qiáng)制執(zhí)行，如果消極報(bào)告不良反應(yīng)，藥品造成傷害則加重賠償患者。

2.2 對抗生素使用數(shù)據(jù)進(jìn)行分析管理和處方管理

可以建立抗生素用藥管理系統(tǒng)對每個(gè)醫(yī)療單位以及醫(yī)生使用抗生素的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，根據(jù)不同的疾病建立抗生素使用的基準(zhǔn)水平，將個(gè)體和單位的抗生素使用和基準(zhǔn)水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)使用異常的數(shù)據(jù)。同時(shí)每個(gè)單位建立抗生素使用負(fù)責(zé)人制度，對所管轄的組織內(nèi)的整個(gè)抗生素使用水平進(jìn)行總體把握，對抗生素的使用者提供必要的教育，目的并不是單一限制抗生素的使用，而是根據(jù)疾病的種類去合理地使用抗生素，包括使用的劑量、種類、療程等。可以嘗試建立標(biāo)準(zhǔn)化抗生素給藥比率（SAAR），按照醫(yī)院的設(shè)施科室人員以及就診情況建立抗生素使用的預(yù)測值，將實(shí)際使用的情況和預(yù)測值進(jìn)行比較，從而對抗生素的使用進(jìn)行監(jiān)管。美國有大約200多家醫(yī)院向疾控中心提供抗生素的使用數(shù)據(jù)，通過SAAR系統(tǒng)來評估使用的合理性。醫(yī)生開具治療指南以外的抗生素時(shí)，需要說明理由，并且在系統(tǒng)中進(jìn)行注釋，該系統(tǒng)還可以進(jìn)行臨床決策支持，實(shí)現(xiàn)安全和適當(dāng)?shù)厥褂每股?，?dāng)醫(yī)療保健從業(yè)人員開出對特定患者構(gòu)成嚴(yán)重心臟不良事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的抗生素時(shí)，該系統(tǒng)會生成電子警報(bào)。通過將藥物的已知風(fēng)險(xiǎn)信息與患者的具體特征相結(jié)合，該系統(tǒng)可以幫助患者進(jìn)行個(gè)性化治療并改善健康結(jié)果。臨床決策支持系統(tǒng)重要的是患者的用藥數(shù)據(jù)，電子病歷的廣泛應(yīng)用使得創(chuàng)建用于臨床決策支持系統(tǒng)成為可能，有助于確保藥物的安全使用。美國約翰霍普金斯大學(xué)在利用大數(shù)據(jù)進(jìn)行抗生素處方監(jiān)管方面也進(jìn)行了探索，他們從大學(xué)衛(wèi)生系統(tǒng)內(nèi)五家醫(yī)院的電子健康記錄軟件中提取患者數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)涉及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，預(yù)先存在的醫(yī)療條件，感染的嚴(yán)重程度，來源和源頭控制措施，微生物種類數(shù)據(jù)，抗生素治療數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果，在獲得數(shù)據(jù)的同時(shí)注意保護(hù)患者的隱私，使用自動提取過程可以有效地獲得抗生素處方監(jiān)管和處方點(diǎn)評所需的大約95%的數(shù)據(jù)。在英國基于用藥數(shù)據(jù)的抗生素管理政策已經(jīng)發(fā)揮有益的作用，減少了頭孢菌素類和氟喹諾酮類抗生素的使用同時(shí)也減少了艱難羧酸桿菌感染的發(fā)生。目標(biāo)教育及外展計(jì)劃是通過對醫(yī)務(wù)人員和患者進(jìn)行關(guān)于藥品風(fēng)險(xiǎn)的特殊教育來增加這些人群對藥品風(fēng)險(xiǎn)的了解，以達(dá)到抗生素安全使用的目的?？梢越o醫(yī)務(wù)人員發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)信件，針對醫(yī)務(wù)人員開展抗生素使用的培訓(xùn)和繼續(xù)教育，發(fā)布藥品不良反應(yīng)公告，改變藥品不科學(xué)的標(biāo)簽和說明書，通過建立患者疾病與用藥管理系統(tǒng)，對某些患者購藥采取限制措施，對患者進(jìn)行如何用藥相關(guān)知識的教育使其了解風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容，簽署用藥知情同意書 、進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究 ，對產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和特征化風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行量化，對藥品適應(yīng)證進(jìn)行限制、降低藥品的使用劑量等。

2.3 發(fā)揮院內(nèi)專業(yè)人士的作用

對于抗生素風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識判斷可以匯集各個(gè)方面的專家進(jìn)行有效溝通交流匯總，類似頭腦風(fēng)暴法，整合不同學(xué)科的專業(yè)人士進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識別和分析，各種不同的觀點(diǎn)不能被壓制，確保風(fēng)險(xiǎn)能夠被識別，經(jīng)過充分討論的風(fēng)險(xiǎn)識別和應(yīng)對方案才能夠得到很好的貫徹執(zhí)行。比如醫(yī)院內(nèi)在藥事管理委員會的牽頭下，組織各個(gè)科室主任，護(hù)理部門負(fù)責(zé)人，藥房主任等對抗生素的安全性進(jìn)行充分討論，對風(fēng)險(xiǎn)水平高的抗生素品種的風(fēng)險(xiǎn)等級用數(shù)字定量或定性描述，將抗生素的使用風(fēng)險(xiǎn)分為需要應(yīng)對的和不需要應(yīng)對兩大類，要特別關(guān)注發(fā)生頻率低但結(jié)果比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對于輕微的不良反應(yīng)可以選擇忽略，從而集中科室及院內(nèi)的力量去解決重點(diǎn)突出問題。也可以將過去曾經(jīng)在使用抗生素過程中暴露出的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)編制成檢查表，醫(yī)務(wù)人員在用藥過程中關(guān)注檢查表中的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)進(jìn)行關(guān)注警戒，如果高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)出現(xiàn)按照標(biāo)準(zhǔn)的處置措施進(jìn)行操作。在抗生素風(fēng)險(xiǎn)管理方面要特別發(fā)揮執(zhí)業(yè)藥師的作用，藥師是抗生素管理計(jì)劃的重要力量，在美國創(chuàng)傷治療中心，大約五分之一的藥師參與抗生素處方管理[23]。藥師相對于醫(yī)生對藥物的代謝動力學(xué)參數(shù)更加專業(yè)，在臨床血藥濃度監(jiān)測，準(zhǔn)確控制用藥劑量，同時(shí)在聯(lián)合用藥方面有技術(shù)優(yōu)勢，可以協(xié)同醫(yī)生為患者選擇抗生素品種，降低抗生素耐藥率[24]。藥劑師對藥物的不良反應(yīng)更加地關(guān)注，而且對醫(yī)生的不合理處方行為進(jìn)行了很好的制約。加強(qiáng)藥師和患者之間關(guān)于合理使用抗生素以及濫用風(fēng)險(xiǎn)等內(nèi)容的溝通，充分利用社區(qū)醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)分布廣，醫(yī)護(hù)人員親和力強(qiáng)的優(yōu)勢，加強(qiáng)社區(qū)抗生素濫用風(fēng)險(xiǎn)的宣傳教育。對家庭中不同群體用藥過程中風(fēng)險(xiǎn)傳遞的特點(diǎn)進(jìn)行深入研究，加強(qiáng)老人、兒童等用藥群體的風(fēng)險(xiǎn)提示和監(jiān)測級別，定期發(fā)布社區(qū)抗生素使用風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測報(bào)告。

2.4 建立抗生素使用指標(biāo)和優(yōu)化管理

抗生素合理使用可以利用指標(biāo)進(jìn)行精確量化管理，最常用的指標(biāo)是世界衛(wèi)生組織提出的定義日劑量（DDD），通常表示為每100 000人（門診使用）和每1 000患者日（住院）的DDD。這一指標(biāo)可以在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或國家之間（或醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部不同時(shí)期或在不同部門之間）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化比較，并且很容易獲得使用數(shù)據(jù)，為抗生素的標(biāo)準(zhǔn)化利用提供了基礎(chǔ)。另外一個(gè)衡量抗生素使用量的指標(biāo)是每種服用抗生素的治療天數(shù)（DOT）（例如3種不同的抗生素服用3 d，每次等于9個(gè)DOT），另外一個(gè)指標(biāo)是治療長度（LOT），也稱為抗菌素暴露時(shí)間，這是患者接受抗生素的天數(shù)，而與不同抗生素的數(shù)量無關(guān)（例如，3種不同的抗生素，每次服用3 d，每組等于3個(gè)治療長度）[25]。LOT對治療持續(xù)時(shí)間給出了更準(zhǔn)確的數(shù)值，但LOT和DOT都沒有反應(yīng)給藥的劑量，并且兩者都需要個(gè)體水平的數(shù)據(jù)。與DDD一樣，DOT和LOT可以表示為密度，即每1 000個(gè)患者日[26]的DOT（或LOT），通過這些指標(biāo)可以對抗生素的使用進(jìn)行量化管理。在一項(xiàng)針對400名全科醫(yī)生和429名傳染病專家的調(diào)查中，抗生素耐藥性在社區(qū)獲得性肺炎治療抗生素選擇的七個(gè)決定因素中排名最低[27]，醫(yī)生選擇藥品首先考慮的是療效，面對短期和長期影響，醫(yī)生更傾向于短期影響。跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)限定抗生素的使用或者排除某些抗生素的使用在很多情況下不會降低抗生素的使用成本，相反會大概率造成用藥成本的上升，這有些出乎人們的預(yù)料。在20世紀(jì)進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)，對12 997名患者的護(hù)理成本進(jìn)行了研究，護(hù)理成本的增加和嚴(yán)格限制抗生素處方是正相關(guān)的[28]，這項(xiàng)研究表明，我們?nèi)绻麅H僅從經(jīng)濟(jì)的角度限制抗生素處方，可能會導(dǎo)致治療成本的增加。因此，對于抗生素帶來的風(fēng)險(xiǎn)因素，我們在制定政策時(shí)不應(yīng)該從整體上限制抗生素的使用，而是應(yīng)該限制抗生素在某些人群中的應(yīng)用，縮短抗生素的用藥周期，盡可能用窄譜針對性強(qiáng)的品種，同時(shí)對于病毒感染嚴(yán)格抗生素的使用，從這些渠道來優(yōu)化抗生素的使用，而不是簡單地一刀切。另外也包括利用生物技術(shù)手段研發(fā)推廣預(yù)防耐藥性微生物引起的原發(fā)性或繼發(fā)性感染的疫苗，預(yù)防耐藥微生物的最佳方法是首先防止患者感染，疫苗可以成為減輕細(xì)菌耐藥性總體負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵工具。還可以通過抗生素的醫(yī)保支付比例的調(diào)整來控制抗生素使用量，瑞典醫(yī)政部門曾經(jīng)將四環(huán)素從醫(yī)保目錄中刪除，并把其他各類抗生素的報(bào)銷比例從75％降到50％，這項(xiàng)改革使四環(huán)素在臨床上的使用量降低了42％，其他抗生素的使用也明顯減少，這表明抗生素類藥物的報(bào)銷比例和抗生素的使用量有一定的負(fù)相關(guān)性，比如日本患者在使用抗生素時(shí)除了醫(yī)保個(gè)人部分支付外，還要額外支付一定費(fèi)用，患者就會主動地去搜集信息，判斷使用抗生素是否有必要[29]，總之建立醫(yī)生、藥師、企業(yè)本身、患者共同關(guān)心、營造抗生素安全使用的氛圍是必要的。

2.5 企業(yè)建立風(fēng)險(xiǎn)管理基金

企業(yè)儲備一定基金彌補(bǔ)未來可能的風(fēng)險(xiǎn)損失，比如支付產(chǎn)品召回的費(fèi)用，產(chǎn)品更換標(biāo)識、說明書等費(fèi)用。監(jiān)管部門制定對于企業(yè)自身產(chǎn)品嚴(yán)重不良反應(yīng)造成患者身體損害進(jìn)行賠償?shù)闹贫龋r付的科目包括醫(yī)療費(fèi)、醫(yī)療補(bǔ)貼、殘疾生活補(bǔ)助費(fèi)、殘疾兒童養(yǎng)育費(fèi)等，調(diào)動企業(yè)對自身產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的積極性。

3 總結(jié)

降低或減低抗生素使用風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)全局性的問題，既需要規(guī)范醫(yī)務(wù)人員的處方，又需要提高患者對于風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識，利用科技手段例如大數(shù)據(jù)等進(jìn)行處方的實(shí)時(shí)跟蹤以及預(yù)警，同時(shí)需要建立以企業(yè)為主體的不良反應(yīng)監(jiān)測體系，以及通過調(diào)整醫(yī)保報(bào)銷比例和建立患者傷害賠付制度來從微觀使用和宏觀政策制定層面來降低抗生素的使用風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)揮抗生素風(fēng)險(xiǎn)管理的“協(xié)同共治”效應(yīng)。

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