肖慧 楊琳 周文浩

［摘要］ 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的主流趨勢，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）也已是當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要應(yīng)用場景之一。然而，目前對(duì)疾病基因組的臨床解讀水平仍有不足，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在NICU中的臨床轉(zhuǎn)化效果仍未達(dá)到令人滿意的程度。本文結(jié)合了當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療在嬰幼兒人群的應(yīng)用情況，從重視遺傳病的早期篩查與診斷、構(gòu)建多組學(xué)融合平臺(tái)、應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)等三方面對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)如何在NICU的臨床轉(zhuǎn)化中取得最優(yōu)效果展開述評(píng)。

［關(guān)鍵詞］ 重癥監(jiān)護(hù)病房，新生兒；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；基因組學(xué)；遺傳性疾病，先天性；機(jī)器學(xué)習(xí)

［中圖分類號(hào)］ R722;R319? ? ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［ABSTRACT］ Precision medicine is the mainstream trend of contemporary medical development， and the neonatal intensive care unit （NICU） has become one of the important application scenarios of precision medicine. However， there is still an insufficient level of the clinical interpretation of disease genomes， and the bench-to-bedside translation of precision medicine in the NICU has not reached a satisfactory level. With reference to the current application of precision medicine in infants and young children， this article discusses how to achieve optimal results in the bench-to-bedside translation of precision medicine from the three aspects of emphasizing the early screening and diagnosis of genetic diseases， establishing a multi-omics integration platform， and applying machine learning techniques.

［KEY WORDS］ Intensive care units， neonatal; Precision medicine; Genomics; Genetic diseases， inborn; Machine learning

周文浩，教授，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，副院長。一直聚焦于新生兒危重癥及遺傳性疾病的臨床評(píng)估及診療等臨床及研究工作。

現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒學(xué)組組長，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員，中國醫(yī)院協(xié)會(huì)模擬醫(yī)學(xué)專委會(huì)副主任委員，《健康中國觀察》“兒童生長發(fā)育健康促進(jìn)專家委員會(huì)”首屆副主任委員，以及《中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫》第一屆學(xué)術(shù)委員會(huì)副主任委員，世界中聯(lián)優(yōu)生優(yōu)育專業(yè)委員會(huì)第二屆理事會(huì)副會(huì)長，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病?？品謺?huì)第三屆委員會(huì)副主任委員，《中華新生兒科雜志》副總編輯，《中國當(dāng)代兒科雜志》副主編，《中國循證兒科雜志》執(zhí)行副主編，《兒科人文與醫(yī)患溝通》主編等。

獲得的主要獎(jiǎng)項(xiàng)：中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)，上海市醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)，第七屆宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，第七屆中國兒科卓越貢獻(xiàn)醫(yī)師，上海市杰出?？漆t(yī)師獎(jiǎng)，上海市級(jí)教學(xué)成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等。并獲得上海市衛(wèi)生局新百人、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人、上海市領(lǐng)軍人才等人才項(xiàng)目資助。最近10年中先后主持國家級(jí)和省部級(jí)基金項(xiàng)目20余項(xiàng)，包括科技部973國家重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然基金重點(diǎn)國際合作項(xiàng)目、國家自然基金重大項(xiàng)目培育計(jì)劃、衛(wèi)生部行業(yè)專項(xiàng)課題等。在國內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文350余篇，其中作為第一作者或通訊作者的論文200余篇，SCI收錄130余篇。作為主編和副主編出版學(xué)術(shù)專著7部。培養(yǎng)研究生52人，其中已畢業(yè)33人，在讀19人，博士30人，碩士22人。

隨著人類對(duì)自身基因組及疾病相關(guān)基因探索的深入，從基因、分子層面對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)防、診斷及治療已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。精準(zhǔn)醫(yī)療正是基于個(gè)體遺傳背景的新型醫(yī)學(xué)模式，將分子水平的檢測手段和生物信息學(xué)分析與大數(shù)據(jù)科學(xué)相結(jié)合，對(duì)疾病的預(yù)防、監(jiān)控及治療提出個(gè)體化的解決方案。近年來，精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)發(fā)展的主流，在心血管疾病、腫瘤、精神類疾病和遺傳病等疾病的臨床管理中都取得了不錯(cuò)的成效。新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)施的主要臨床場景之一，已經(jīng)報(bào)道了許多經(jīng)典案例。本文將結(jié)合當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在嬰幼兒人群的應(yīng)用情況，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)如何在NICU的臨床轉(zhuǎn)化中取得最優(yōu)效果展開述評(píng)。

1 重視早期遺傳病的篩查與診斷，針對(duì)遺傳結(jié)果開展精準(zhǔn)治療? 基因組計(jì)劃對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐產(chǎn)生了重大影響，當(dāng)今世界范圍內(nèi)發(fā)表的基因組計(jì)劃中，對(duì)新生兒人群的研究一直是重點(diǎn)，例如由英國衛(wèi)生和社會(huì)保健部設(shè)立的Genomics England公司實(shí)施的英國十萬新生兒基因組計(jì)劃、法國國家生命科學(xué)與健康聯(lián)盟啟動(dòng)的“法國基因組醫(yī)學(xué)計(jì)劃2025”項(xiàng)目（PFMG2025）、中國遺傳學(xué)會(huì)遺傳咨詢分會(huì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院發(fā)起的中國新生兒基因組項(xiàng)目（CNGP）[1]和美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）的新生兒測序（NSIGHT）[2]等。這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)遺傳疾病都是嬰幼兒發(fā)病，遺傳病是嬰幼兒致殘和致死的重要原因之一，嚴(yán)重影響國家出生人口質(zhì)量。根據(jù)2012年原衛(wèi)生部發(fā)布的《中國出生缺陷防治報(bào)告（2012）》統(tǒng)計(jì)，中國的出生缺陷發(fā)生率約為5.6%，即每100個(gè)新生兒中就有近6個(gè)缺陷兒。出生缺陷與遺傳因素密切相關(guān)，目前全球范圍內(nèi)已確認(rèn)的遺傳性疾病約有7 000種，約50%在新生兒期或嬰兒期發(fā)病，因遺傳疾病而死亡的患兒成為5歲以下兒童死亡的主要原因[3]，因此在NICU開展遺傳病早期篩查有助于優(yōu)化臨床決策。

目前可以治療的遺傳病超過500種，以新生兒期驚厥為例，該病發(fā)生率為2‰～4‰，早期診斷和治療能夠遏制常見的嚴(yán)重癲癇綜合征及其并發(fā)癥的發(fā)生。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院應(yīng)用新一代測序技術(shù)（NGS）對(duì)嬰幼兒癲癇綜合征的分子基礎(chǔ)進(jìn)行大規(guī)模研究，發(fā)現(xiàn)了許多以前不為人知的癲癇病因，其中新生兒和嬰兒期早發(fā)性癲癇綜合征患兒出現(xiàn)率最高。該研究根據(jù)遺傳檢測結(jié)果對(duì)應(yīng)的潛在機(jī)制和途徑，將嬰幼兒癲癇綜合征分成若干類型，包括突觸病、通道病、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）病等。遺傳檢測結(jié)果可為新生兒驚厥提供個(gè)性化和有針對(duì)性的治療措施。例如吡多醇缺乏引起的驚厥只需要補(bǔ)充大劑量的維生素B6治療即可[4]，由SCN1A基因變異引起驚厥的患者應(yīng)避免使用鈉通道阻滯劑治療[5]，而DEPDC5基因變異相關(guān)癲癇則可以應(yīng)用mTOR通路抑制劑雷帕霉素及其類似藥物進(jìn)行治療[6]，果糖-1，6二磷酸酶缺乏癥患者明確診斷后可以制定控制果糖攝入量等嚴(yán)格的飲食控制計(jì)劃，而無需服用抗癲癇藥物治療等[7]。

原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID）也是NICU中的常見疾病之一，PID患兒易發(fā)感染，延遲診斷將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥和病死率增高等。重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）更是PID最嚴(yán)重形式之一，患兒常常在出生1年內(nèi)死亡，需要在出現(xiàn)嚴(yán)重感染和其他并發(fā)癥前行造血干細(xì)胞移植才能有效改善患兒的預(yù)后[8]，目前只有通過新生兒篩查項(xiàng)目及早發(fā)現(xiàn)SCID患兒才能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。美國一項(xiàng)針對(duì)超過300萬例嬰兒篩查研究中，發(fā)現(xiàn)SCID發(fā)病率為1/58 000，遠(yuǎn)高于預(yù)估的1/100 000[9]。至今已有超過300種不同基因變異導(dǎo)致的PID被報(bào)道[10]，鑒于PID疾病群體數(shù)量龐大、疾病異質(zhì)性高，因此新生兒篩查將有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在患兒，并及時(shí)開展干預(yù)。

新生兒遺傳性疾病具有特異性低、表型重、病情變化快等特點(diǎn)，當(dāng)前我國各地的診治水平也存在地區(qū)差異，鑒于我國人口基數(shù)大、遺傳病患兒數(shù)量多，亟需大規(guī)模的臨床與科學(xué)研究深耕于該領(lǐng)域，以持續(xù)提升新生兒疾病管理的知識(shí)水平。中國新生兒基因組計(jì)劃于2016年啟動(dòng)，拉開了對(duì)新生兒期患兒常見的危重遺傳性疾病進(jìn)行早期篩查和診斷的序幕。希望在該項(xiàng)目的推動(dòng)下，努力建立全國兒童醫(yī)院新生兒遺傳病診斷聯(lián)盟，進(jìn)一步推動(dòng)NGS技術(shù)應(yīng)用于全國的NICU和兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU），提升全國新生兒遺傳病診治水平，以造福更多患兒與家庭。

2 構(gòu)建多組學(xué)數(shù)據(jù)融合平臺(tái)，推動(dòng)疾病新機(jī)制與新靶點(diǎn)的研究? 疾病狀態(tài)是基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)、信號(hào)網(wǎng)絡(luò)、表型、治療效果和預(yù)后等方面的整體呈現(xiàn)，并與時(shí)間和空間序列密切相關(guān)。利用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方式能獲得的新生兒疾病表型相對(duì)少，且刻畫深度不夠，導(dǎo)致目前新生兒表型與基因型之間缺乏有效的對(duì)應(yīng)關(guān)系。因此，在當(dāng)今基因組醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的形勢下，在實(shí)現(xiàn)新生兒精準(zhǔn)診療道路上，建立整合表型組、基因組等多組學(xué)數(shù)據(jù)融合平臺(tái)，對(duì)于新生兒疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制的探索非常重要，同時(shí)也可為發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重危害健康的早期標(biāo)志物，進(jìn)而實(shí)施精準(zhǔn)干預(yù)治療奠定基礎(chǔ)。

近年來隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)的精細(xì)化、智能化發(fā)展，越來越多的高分辨率、多維度、定量或半定量的疾病表型被明確，進(jìn)一步改變了我們對(duì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的認(rèn)知，同時(shí)這也成為探索疾病本質(zhì)的驅(qū)動(dòng)力。新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病是臨床診治的一個(gè)難點(diǎn)，其中很重要的一方面在于難以通過常規(guī)體格檢查或臨床觀察進(jìn)行準(zhǔn)確病灶定位和腦功能狀態(tài)評(píng)估，特別是在患兒病情危重或使用了鎮(zhèn)靜止驚藥物的情況下。

近年來，顱腦成像已經(jīng)在形態(tài)結(jié)構(gòu)評(píng)估的基礎(chǔ)功能之上不斷革新，從高分辨率顱腦成像中可提取一些重要的影像表型特征，通過腦容量、腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)纖維連接、腦代謝、腦血流對(duì)新生兒腦功能進(jìn)行系統(tǒng)客觀的評(píng)估。例如磁共振（MRI）質(zhì)譜成像可提供腦組織的代謝信息，腦MRI的生物標(biāo)志物已經(jīng)應(yīng)用于新生兒腦病后的遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局預(yù)測[11]；軸突取向彌散密度成像，也已通過缺氧缺血性小鼠模型實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)早期區(qū)分輕度、中度、重度腦病[12]。此外，多個(gè)多模態(tài)高分辨率MRI數(shù)據(jù)集相繼涌現(xiàn)，例如美國嬰幼兒腦連接組計(jì)劃（BCP）探查0～5歲嬰幼兒腦內(nèi)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)化連接的圖譜[13]，歐洲的發(fā)展人腦連接組計(jì)劃（dHCP）提供了新生兒的時(shí)間與空間高分辨率的功能MRI數(shù)據(jù)[14]，推動(dòng)了基因組學(xué)信息對(duì)大腦發(fā)育和功能影響的探索，可能將孤獨(dú)癥譜系障礙、腦癱等腦發(fā)育障礙與神經(jīng)心理疾病的診斷時(shí)機(jī)前推。

新生兒的其他疾病，也可以進(jìn)行微生物組、代謝組、蛋白質(zhì)組、免疫組、轉(zhuǎn)錄組和神經(jīng)影像組等多方面的探索，并且也已發(fā)現(xiàn)了其他高分辨率表型以及新的生物標(biāo)志物，例如通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序確定了與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）相關(guān)的新型炎癥單核細(xì)胞——CD16+CD163+單核細(xì)胞，其有望進(jìn)一步成為NEC特異性治療藥物開發(fā)研究的靶點(diǎn)[15]；一項(xiàng)納入了35項(xiàng)研究針對(duì)2 694例新生兒的Meta分析結(jié)果顯示，可溶性白細(xì)胞分化抗原14亞型（presepsin）是新生兒早發(fā)型敗血癥（EOS）準(zhǔn)確性生物標(biāo)志物[16]；利用代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒尿代謝產(chǎn)物中的丙氨酸、甜菜堿、氧化三甲胺、乳酸鹽和甘氨酸可能是預(yù)測支氣管肺發(fā)育不良的生物標(biāo)志物[17]。隨著組學(xué)技術(shù)成熟和研究成本降低，越來越多高通量數(shù)據(jù)可與臨床信息相融合，提高了復(fù)雜表型的分析能力，并進(jìn)一步指導(dǎo)個(gè)體化的治療方案。

3 應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）技術(shù)，實(shí)現(xiàn)基因型-表型關(guān)聯(lián)整合與臨床診療效率提升? 臨床醫(yī)生主要以臨床表現(xiàn)為導(dǎo)向進(jìn)行診斷或治療，表型是臨床決策的關(guān)鍵決定因素?；蚪M學(xué)進(jìn)步為揭示疾病潛在機(jī)制做出巨大貢獻(xiàn)，隨著臨床數(shù)據(jù)積累，多維度表型和基因型數(shù)據(jù)整合可進(jìn)一步完善我們對(duì)疾病機(jī)制的理解，發(fā)現(xiàn)與疾病危重程度相關(guān)的新表型或表型組合，探討不同表型間相互作用，從而更全面認(rèn)識(shí)疾病，并采取最佳診斷決策和治療干預(yù)策略。而要實(shí)現(xiàn)基因型-表型的有機(jī)結(jié)合與深入分析，則離不開大數(shù)據(jù)科學(xué)，特別是ML技術(shù)。

ML依據(jù)學(xué)習(xí)任務(wù)的不同，可以分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)；常用的ML算法包括邏輯回歸、線性回歸、支持向量機(jī)、決策樹、樸素貝葉斯、最近鄰算法、主成分分析、集成算法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，ML技術(shù)在新生兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用已取得一定成效。典型的實(shí)例如基于傳統(tǒng)表型構(gòu)建的新生兒敗血癥預(yù)測模型，由美國加利福尼亞州Kaiser Permanente研究中心開發(fā)的EOS風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器，該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型基于608 014例活產(chǎn)兒隊(duì)列構(gòu)建，其研究成果對(duì)新生兒敗血癥的精準(zhǔn)診療、減少不必要的實(shí)驗(yàn)室檢查以及抗生素的使用有重要指導(dǎo)價(jià)值[18]。此外ML還在音頻和圖像信息處理方面完成了多項(xiàng)臨床實(shí)踐，例如美國研究人員通過交叉驗(yàn)證的監(jiān)督ML方法對(duì)新生兒啼哭的聲學(xué)特征進(jìn)行分析，用于評(píng)估戒斷綜合征患兒的藥物治療接受情況[19]；還有研究人員通過深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析6、12月齡的高?；純篗RI掃描圖像，發(fā)現(xiàn)患有孤獨(dú)癥譜系障礙的嬰兒大腦皮質(zhì)表面積增長更快，該算法應(yīng)用于孤獨(dú)癥診斷的陽性預(yù)測值為81%，靈敏度為88%[20]；中國研究人員通過梯度提升模型監(jiān)督學(xué)習(xí)算法開發(fā)了新生兒腦電圖報(bào)告結(jié)論自動(dòng)預(yù)測系統(tǒng)，可對(duì)患兒腦年齡與腦電圖是否異常進(jìn)行評(píng)估，協(xié)助臨床報(bào)告生成并加快臨床診療進(jìn)程[21]。臨床診治過程中，復(fù)雜的音頻、圖像等信息常難以通過人的主觀思考來區(qū)分，而ML依托海量數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，可發(fā)現(xiàn)人不易察覺的異常改變，為臨床決策提供新思路。

隨著材料科學(xué)和計(jì)算機(jī)信息科學(xué)進(jìn)步，可穿戴傳感設(shè)備已走入臨床，為實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測危重新生兒的生理數(shù)據(jù)、器官功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)妥維持提供了技術(shù)可能。當(dāng)前已有可穿戴式腦磁設(shè)備用于兒童癲癇評(píng)估的案例，ML算法實(shí)現(xiàn)了對(duì)異常腦電特征的自動(dòng)監(jiān)測。這類設(shè)備不僅利于全腦信號(hào)自動(dòng)收集，更有助于對(duì)嬰幼兒和存在發(fā)育障礙等難以保持安靜患兒進(jìn)行腦電圖檢查。將來，ML方法不僅是自動(dòng)實(shí)現(xiàn)多組學(xué)數(shù)據(jù)融合、發(fā)現(xiàn)潛在異常改變的輔助手段，更是實(shí)現(xiàn)高效工作、減少人力損耗的有力幫手。

從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，從表型驅(qū)動(dòng)到基因型-表型聯(lián)合驅(qū)動(dòng)，我們在新生兒疾病中的診療方案始終保持著不斷革新，并取得了一系列矚目的成果。但精準(zhǔn)醫(yī)療在NICU的臨床轉(zhuǎn)化中仍遠(yuǎn)未達(dá)到令人滿意的程度，原因在于臨床對(duì)疾病基因組解讀程度不足，認(rèn)識(shí)不夠，即便了解了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念、掌握了高精度的檢測技術(shù)，但仍無法在疾病防治中完美實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)”。如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療快速發(fā)展，簡要來說，在科研層面，檢測實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研中心三者間應(yīng)加強(qiáng)合作，對(duì)同一疾病，應(yīng)基于表型和基因型等多種組學(xué)研究，不僅需要盡可能全面收集疾病信息形成專病知識(shí)庫，還需要借力人工智能技術(shù)，從海量信息中萃取疾病機(jī)制相關(guān)信息，在功能實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)踐中深入探索和驗(yàn)證這些新發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建有層次、多組學(xué)、廣范圍的疾病防治機(jī)制研發(fā)網(wǎng)絡(luò)和體系；在應(yīng)用層面，應(yīng)建立表型-基因型-臨床干預(yù)的臨床大數(shù)據(jù)決策系統(tǒng)，不僅可輔助疾病人群常見疾病的臨床診療，還能及時(shí)整合與罕見、危重表型相關(guān)的碎片化信息，提升臨床對(duì)疾病整體認(rèn)知，實(shí)現(xiàn)診療思路持續(xù)更新優(yōu)化。即便是相同疾病的不同患者，個(gè)體之間也存在不容忽視的遺傳背景差異，應(yīng)有的放矢，改變傳統(tǒng)均一化治療方案，制定針對(duì)性診療方案，真正讓患兒早診斷、讓早治療，讓家庭早獲益。

作者聲明：所有作者共同參與了論文研究設(shè)計(jì)、寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）