王琳 張曉文 羅世杰

摘 要：觀察敏咳方對咳嗽變異性哮喘豚鼠血清中炎性介質(zhì)含量的影響，探討敏咳方治療咳嗽變異性哮喘的部分機(jī)制。將豚鼠隨機(jī)分為空白組、孟魯司特鈉組、敏咳方常量組、敏咳方高劑量組和模型組，采用復(fù)制咳嗽變異性哮喘豚鼠模型造模，分別給予藥物治療2周（除空白組），觀察各組豚鼠咳嗽次數(shù)和血清標(biāo)本中IFN-γ、IL-4和CCL11的含量。結(jié)果表明，與模型組比較，經(jīng)藥物干預(yù)的3組豚鼠咳嗽次數(shù)明顯減少（P＜0.05），與孟魯司特鈉組比較，敏咳方高劑量組豚鼠咳嗽次數(shù)明顯減少（P＜0.05）；與模型組比較，經(jīng)藥物干預(yù)的3組豚鼠血清IL-4和CCL11的含量下降，IFN-γ含量升高（P＜0.05）；與孟魯司特鈉組比較，敏咳方高劑量組IL-4和CCL11的含量下降，IFN-γ含量升高（P＜0.05）。敏咳方可降低咳嗽變異性哮喘豚鼠血清IL-4和CCL11的含量，升高IFN-γ含量。敏咳方通過減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，抑制氣道炎癥，增強人體免疫力能達(dá)到治療咳嗽變異性哮喘的效果，且高劑量敏咳方對咳嗽變異性哮喘豚鼠療效最為顯著。

關(guān)鍵詞：咳嗽變異哮喘；敏咳方；IFN-γ；IL-4；CCL11

中圖分類號：R-332文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Ａ文章編號：1674-0033（2023）02-0091-06

引用格式：王琳，張曉文，羅世杰.敏咳方對咳嗽變異性哮喘豚鼠炎性介質(zhì)的影響[J].商洛學(xué)院學(xué)報，2023，37（2）：91-96.

Abstract： To observe the effect of minke Prescription on Inflammatory Mediators in Guinea Pig Cough Variant Asthma. To explore some of the mechanisms of the treatment of cough-variant asthma. Divided into 5 groups， including the control group， montelukast sodium group， the conventional dose group of MinkePrescription， the high dose group of Minke Prescription， and the model group，replicating cough variant asthma guinea pig model modeling， Guinea pig drugs were given for 2 weeks （except the control group）. The number of coughs in guinea pigs and the contents of IFN-γ， IL-4 and CCL11 in serum samples were observed. The results show that： Compared with the model group， the number of coughs of guinea pigs in the three groups treated with drug intervention was significantly reduced （P<0.05）， and compared with the montelukast sodium group， the number of coughs in the high-dose group of the sensitive cough formula was significantly reduced （P<0.05）， and compared with the model group， the serum IL-4 and CCL11 contents of the three groups of guinea pigs treated with drug intervention decreased and the content of IFN-γ increased （P<0.05）. Compared with the montelukast sodium group， the content of IL-4 and CCL11 decreased in the high-dose group of Minmu formula， and the content of IFN-γ increased （P<0.05）. Minke Prescription can reduce the serum IL-4 and CCL11 levels and increase IFN-γ content in cough-variant asthma guinea pigs. By reducing the production of inflammatory mediators， inhibiting airway inflammation， and enhancing human immunity， the effect of treating cough-variant asthma is achieved， and high-dose minke Prescription? has the most significant effect on cough-variant asthma guinea pigs.

Key words： cough variant asthma; Minke Prescription; IFN-γ; IL- 4; CCL11

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）以慢性、刺激性咳嗽為主要癥狀，不伴有喘息等癥狀或體征，是一種特殊類型的哮喘，又稱為咳嗽型哮喘[1]，是兒科常見病和多發(fā)病。因其發(fā)病機(jī)制與病理變化與哮喘相似，又被稱為“隱匿性哮喘”。隨著工業(yè)化快速發(fā)展，大氣污染日益加劇，CVA發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。研究調(diào)查顯示，中國兒童慢性咳嗽患病率為1.60%～26.42%，其中CVA占比約達(dá)41.95%[3]。CVA常在春秋季節(jié)轉(zhuǎn)換時發(fā)病較多，若不及時積極治療，則易轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖?，病程長且易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，甚至影響患兒的性格、情緒等[4]。然而，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于CVA的發(fā)病機(jī)制仍在不斷探索當(dāng)中，目前研究顯示，CVA 病理改變表現(xiàn)為多種細(xì)胞及炎性因子參與的氣道炎癥及氣道高反應(yīng)[5]，諸多炎性介質(zhì)參與導(dǎo)致氣道炎癥是CVA發(fā)生的本質(zhì)特征。魏環(huán)[6]指出IL-4和IFN-γ與CVA氣道的慢性炎癥及氣道高反應(yīng)性有著密切的聯(lián)系。柳萍飛[7]研究發(fā)現(xiàn)，健康兒童血清IL-4含量低于CVA患兒，IFN-γ含量高于CVA患兒。馬風(fēng)桐[8]研究發(fā)現(xiàn)，CVA與Th1/Th2平衡失調(diào)也密切相關(guān)，Th1/Th2失調(diào)也可導(dǎo)致CVA發(fā)病。IFN-γ和IL-4不僅與氣道炎癥有關(guān)，而且作為維持Th1、Th2細(xì)胞的重要細(xì)胞因子，其含量變化在CVA病情變化中發(fā)揮著重要作用。CCL11是一類調(diào)節(jié)白細(xì)胞運輸?shù)目扇苄缘鞍捉橘|(zhì)，在炎癥部位驅(qū)動白細(xì)胞聚集，若CCL11在局部增多，則會發(fā)生慢性炎癥與病理組織損傷，同時在咳嗽變異性哮喘病理機(jī)制中發(fā)揮高度趨化作用[9]，所以本研究選擇IFN-γ、IL-4和CCL11作為檢測指標(biāo)。

中醫(yī)注重整體觀念和辨證論治，且中藥具有副作用小、多向靶點、價格低廉等優(yōu)點，在治療CVA中日益受到重視。中醫(yī)將CVA歸屬于“咳嗽” “風(fēng)咳” “哮咳”等范疇。羅世杰認(rèn)為CVA主要病機(jī)為病久傷陰，發(fā)作時為外風(fēng)引動伏痰，肺失宣降，肺氣上逆為主，治療應(yīng)以“祛風(fēng)宣肺，化痰滋陰止咳”為主，方選敏咳方[10]。本文圍繞敏咳方對CVA治療效果進(jìn)行研究，同時，通過對IFN-γ、IL-4和CCL11的含量測定，探討敏咳方治療CVA的機(jī)制，以期為臨床用敏咳方治療CVA提供科學(xué)依據(jù)。

1? 材料與方法

1.1 材料

在西咸新區(qū)灃東新城實驗動物養(yǎng)殖場（動物許可證：SCXK（陜）2017-002）購入2周齡（約（180±20）g）雄性豚鼠50只。適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d后，將購回的豚鼠隨機(jī)分為5組，放入不銹鋼鼠籠，飼養(yǎng)于本校醫(yī)學(xué)科研實驗中心動物房。室內(nèi)溫度控制在20～26 ℃，濕度控制在40％～70％，室內(nèi)光照周期采用12 h/12 h晝夜間斷照明。動物飼料喂養(yǎng)。

1.2 藥物

卵清蛋白凍干粉1 g（上海麥克林生化科技有限公司）、孟魯司特納咀嚼片（杭州默沙東制藥有限公司）、辣椒素50 mg（上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司）、水合氯醛250 g（上海標(biāo)?？萍加邢薰荆⑼聹?80（北京索萊寶科技有限公司）、豚鼠IL-4試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）、豚鼠IFN-γ試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）、豚鼠CCL11試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）、敏咳方免煎顆粒（四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司，陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院免煎顆粒藥房提供）。

1.3 方法

1.3.1藥物的制備

4％卵蛋白溶液（OVA）：在25 mL的生理鹽水中放入1 g卵蛋白干粉配制成4％ OVA。

辣椒素溶液：將稱取的30.5 mg辣椒素加入1 mL吐溫-80溶液中，再加入1 mL無水乙醇溶液中溶解，最后加入生理鹽水8 mL，配成10-2 mol/L辣椒素原液。

敏咳方劑量：藥物濃度根據(jù)動物和人藥物用量換算公式[10]。動物體表面積計算法Meeh-Rubner氏公式計算為：

A（體表面積，以m2計算）＝K×W2/3/1000（1）

式（1）中，W為體重（g）；K為常用系數(shù)。

動物種類不同體表面積也不同，豚鼠的K為9.8，人的K為10.6。首先計算8歲兒童的體表面積（體重按8歲兒童標(biāo)準(zhǔn)體重24 000 g）A為0.88 m2。敏咳方的兒童臨床常用劑量為8 g/（kg·d）=218.18 m2/d。而豚鼠的體表面積（2周齡體重按200 g）A為0.034 m2，故等效劑量為37.09 g/（kg·d）（相當(dāng)于8歲兒童臨床等效劑量），高劑量為74.18 g/（kg·d）（相當(dāng)于8歲兒童臨床等效劑量2倍）。孟魯司特鈉給藥劑量為0.1 mg/（100 g·d）（相當(dāng)于8歲兒童臨床等效劑量）。

1.3.２試驗動物分組

將50只豚鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d后，按隨機(jī)原則和方法分為5組，每組10只，A組設(shè)為空白組、B組為孟魯司特鈉組、C組為敏咳方常量組、D組為敏咳方高劑量組、E組為模型組，見表1。

1.3.３造模方法

本次造模依據(jù)蔡黎等[10]在《山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》發(fā)表的改進(jìn)后的CVA豚鼠模型構(gòu)建方法建立：利用 OVA 和氫氧化鋁致敏并用 OVA 激發(fā)的方法復(fù)制 CVA 模型豚鼠。在試驗開始第 1 天，B、C、D、E 組每只豚鼠均肌肉注射 4％ OVA 溶液 0.5 mL，并同時腹腔注射 2％氫氧化鋁 0.2 mL 第一次致敏；A 組以相同劑量的0.9%生理鹽水代替 OVA溶液及氫氧化鋁注射。試驗第7天，重復(fù)上述給藥過程進(jìn)行第二次致敏，意在加強致敏，以防有部分豚鼠在第一次致敏后出現(xiàn)脫敏。試驗第14天，將 B、C、D、E組的每只豚鼠均放在密閉玻璃箱內(nèi)，然后打開霧化器，用1％ OVA 溶液霧化攻擊，進(jìn)行致敏后的激發(fā)（霧化率：0.5 mL/min），持續(xù)時間3 min，隔日1次，共7次（14 d），A組則以0.9%生理鹽水代替 1% OVA 溶液，保證每次各組的激發(fā)時間及劑量一致。

模型評估：攻擊激發(fā)咳嗽時觀察各組豚鼠反應(yīng)情況，若有咳嗽、豎毛、口鼻分泌物增多、煩躁、頻繁抓臉、呼吸急促、噴嚏中兩種或兩種以上者，或出現(xiàn)腹肌收縮、抽搐等現(xiàn)象之一者，判定模型成功。

1.3.４標(biāo)本采集與檢測方法

各組豚鼠在末次喂養(yǎng)后禁食12 h，稱量各組豚鼠體重并記錄后，給予豚鼠腹腔注射10％水合氯醛（300 mg/kg）麻醉，然后將麻醉過的豚鼠固定在準(zhǔn)備好的豚鼠固定板上，取仰臥位，心前區(qū)剪毛備皮，并用碘伏消毒皮膚，用注射器針頭垂直刺入心跳搏動最強處，為避免溶血，快速吸出血液樣本3 mL，轉(zhuǎn)移至離心管中，做好標(biāo)記，在室溫下靜置30 min待自然凝固，然后放入4 ℃低溫高速離心機(jī)中以3 500 r/min，離心15 min，用清潔的微量移液器取上清液分裝于 EP 管中，做好標(biāo)記，置于-80℃冰箱中待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測各組豚鼠IL-4、IFN-γ、CCL11的含量。首先用純化的豚鼠IL-4、IFN-γ、CCL11包被微孔板，然后給微孔中依次加入標(biāo)本、標(biāo)準(zhǔn)品HRP標(biāo)記的檢測抗體，形成抗體-抗原-酶標(biāo)抗體復(fù)合物，再經(jīng)過溫育并徹底洗滌；加底物TMB 顯色；用酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定OD值，并通過標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算樣品中豚鼠IL-4、IFN-γ、CCL11 的含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0進(jìn)行分析，統(tǒng)計方法為單因素方差分析和LSD檢驗法，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為計量方法，檢測結(jié)果P<0.05 ，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反之，則表示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果與分析

2.1 一般情況的觀察

A組豚鼠的習(xí)性正常，眼睛明亮有神，對捕捉反應(yīng)能力好，對光照、聲響等外界環(huán)境變化十分敏感，奔跑迅速，被毛濃密且光亮，清潔貼身，食欲旺盛，有相當(dāng)?shù)娘嬍?、水量，尿糞未見異常。

E組在以O(shè)VA霧化攻擊前一般情況和A組基本相同，在OVA攻擊的過程中，各豚鼠均表現(xiàn)出呼吸增快，出現(xiàn)抓耳撓鼻的洗臉樣動作，對捕捉的反應(yīng)能力下降，獨隅一角。隨著霧化激發(fā)次數(shù)的增加，各豚鼠甚至出現(xiàn)對捕捉不反抗，扎堆嗜睡，眼半閉，被毛粗亂，無光澤，沾染糞便，食欲明顯減退，對飼料無反應(yīng)，出現(xiàn)連聲咳嗽，體重增長下降，甚至出現(xiàn)體重不增長，在試驗結(jié)束時，有2只豚鼠死亡。

B、C、D組在OVA霧化攻擊前一般情況基本同A組，在OVA霧化激發(fā)初期，出現(xiàn)呼吸頻率加快、洗臉樣動作、打噴嚏等，和E組的癥狀類似，給藥物干預(yù)的過程中，上述癥狀有不同程度減輕，整體反應(yīng)性明顯改善，對捕捉反應(yīng)靈敏，被毛由粗亂恢復(fù)貼身光亮，洗臉樣動作明顯減少，飲食水量恢復(fù)，體重增加，D組的一般情況改善明顯好于其他藥物干預(yù)組。試驗結(jié)束時，E組有1只豚鼠死亡。

2.2 咳嗽次數(shù)測定

通過觀察八通道研究型高速記錄系統(tǒng)儀顯示的張力變化波狀圖和人工計數(shù)咳嗽次數(shù)相結(jié)合，準(zhǔn)確的測定豚鼠2 min內(nèi)咳嗽次數(shù)。將各組豚鼠膈肌處和上腹部纏上帶有掛繩的自粘彈性腹帶，并用固定器控制豚鼠，然后放其在玻璃缸內(nèi)，啟動霧化器，霧化吸入10-4 mol/L辣椒素溶液60 s，關(guān)掉霧化機(jī)，讓豚鼠在玻璃缸內(nèi)停留1 min后打開玻璃蓋，接通八通道研究型高速記錄系統(tǒng)儀，觀察揭蓋后2 min內(nèi)八通道研究型高速記錄系統(tǒng)儀圖形的波動次數(shù)，并通過讀波動圖，數(shù)出每只豚鼠的咳嗽次數(shù)（如圖1），同時一人進(jìn)行人工計數(shù)豚鼠此時間范圍內(nèi)的咳嗽次數(shù)，并做記錄，準(zhǔn)確的測定豚鼠2 min內(nèi)咳嗽次數(shù)。結(jié)果見表2。

由圖1所示，當(dāng)豚鼠咳嗽時會出現(xiàn)腹部抽動，腹肌壓力增大，刺激八通道研究型高速記錄系統(tǒng)儀顯示波動的圖像從而記錄當(dāng)時的張力，通過觀察波形圖確定豚鼠的咳嗽次數(shù)。

如表2所示，E組豚鼠咳嗽次數(shù)明顯高于A組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明采用改進(jìn)后的CVA豚鼠模型構(gòu)建方法造模成功；B、C、D組咳嗽次數(shù)較E組明顯減少（P＜0.05），說明孟魯司特鈉和敏咳方對CVA的治療有效；B組和C組咳嗽次數(shù)無明顯差別（P＞0.05），無統(tǒng)計學(xué)差異，說明孟魯司特納與敏咳方常劑量對CVA治療效果相同；D組咳嗽次數(shù)較C組明顯減少（P＜0.05），說明不同劑量敏咳方對咳嗽變異性哮喘療效不同，敏咳方高劑量對咳嗽變異性哮喘止咳效果最顯著。

2.3 豚鼠血清中IL-4、IFN-γ、CCL11的含量的檢測

采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測各組豚鼠的IL-4、IFN-γ、CCL11的含量，檢測結(jié)果見表3。

如表3所示，E組豚鼠血清中IL-4和CCL11的含量明顯高于A組，IFN-γ含量明顯低于A組（P＜0.05），有統(tǒng)計學(xué)差異，說明CVA復(fù)制模型成功。B、C、D組IL-4和CCL11的含量低于E組，IFN-γ含量高于E組（P＜0.05），說明孟魯司特鈉和敏咳方可以降低CVA豚鼠血清中IL-4和CCL11的含量，升高IFN-γ含量，減少炎癥因子的產(chǎn)生，降低氣道高反應(yīng)，提高人體免疫力，從而達(dá)到治療CVA的效果。B組和C組的IL-4、CCL11和IFN-γ的含量無明顯差異（P＞0.05），說明孟魯司特納對降低CVA豚鼠血清中IL-4和CCL11的含量、升高IFN-γ含量和敏咳方常劑量相同，在治療CVA時，敏咳方常劑量和孟魯司特納對CVA患者療效相同。C組的IL-4和CCL11的含量高于D組，IFN-γ含量低于D組（P＜0.05），說明敏咳方高劑量對CVA豚鼠血清中IL-4和CCL11降低和IFN-γ升高較敏咳方常量顯著，敏咳方高劑量對CVA患者療效優(yōu)于敏咳方常劑量。

3? 討論與結(jié)論

CVA是兒童臨床常見病和多發(fā)病，西醫(yī)對其病因和發(fā)病機(jī)制仍在不斷探索中，治療上并無特效藥物可以根治此病，對CVA的治療主要參考哮喘治療方案，常選用β受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、抗膽堿能藥物為主，雖能緩解臨床癥狀，但長期服用副作用大，且停藥后復(fù)發(fā)率高[11]。中醫(yī)注重整體觀念和辨證論治，且中藥具有副作用小、多向靶點、價格低廉等優(yōu)點，在治療CVA中日益受到重視。陜西省名中醫(yī)羅世杰教授具有多年的臨床經(jīng)驗，對兒童CVA病因病機(jī)有獨特的認(rèn)識[12]，在CVA治療上頗有經(jīng)驗。羅教授課題組成員運用敏咳方治療CVA，認(rèn)為CVA的病因與風(fēng)邪、伏痰密切相關(guān)。感受風(fēng)邪是引起CVA的外在因素，伏痰是引起CVA的重要內(nèi)在因素。CVA主要病機(jī)為病久傷陰，發(fā)作時為外風(fēng)引動伏痰，肺失宣降，肺氣上逆為主。肺為華蓋，風(fēng)邪入侵，首當(dāng)犯肺。小兒肺臟嬌嫩，易受外邪侵襲，使肺主宣發(fā)肅降功能失調(diào)，肺氣上逆，引發(fā)咳嗽。小兒脾常不足，脾虛運化水谷精微失司，水谷精微聚集成痰，上犯入肺，外邪引動，則發(fā)為咳嗽。脾為肺之母，后天之本，脾虛肺失濡養(yǎng)，亦影響肺宣降之功能，引發(fā)咳嗽。正如徐春甫所言“痰氣互結(jié)、氣道受阻，肺氣逆而作咳”[13]?？人詴r日過長，則邪氣郁久化熱，熱盛耗氣傷陰，而成陰虛咳嗽。故認(rèn)為CVA的主要病機(jī)為病久傷陰，發(fā)作時為外風(fēng)引動伏痰，肺失宣降，肺氣上逆。治療應(yīng)以“祛風(fēng)宣肺，化痰滋陰止咳”為主，自擬敏咳方。

敏咳方是由過敏煎和止嗽散加減而成，具體方藥為桔梗5 g、前胡8 g、杏仁8 g、炙百部9 g、五味子6 g、銀柴胡8 g、紫菀6 g、款冬花6 g、桃仁8 g、葶藶子10 g、連翹10 g、烏梅12 g、防風(fēng)8 g、甘草6 g。方中紫菀、百部長于止咳化痰，對新久咳嗽皆有效。桔梗善開宣肺氣，前胡善降氣化痰，兩者配伍，一宣一降，恢復(fù)肺之宣降。杏仁、桃仁兩藥可潤腸通便，平喘止咳，通過泄?jié)釟膺_(dá)到宣肺氣，并且桃仁具有活血之功，還體現(xiàn)出治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅之用藥特點。葶藶子、款冬花降氣化痰平喘，諸藥合用，增強止咳之效，同時還具有化痰平喘之功。防風(fēng)辛溫發(fā)散，可祛除一切風(fēng)邪，烏梅酸澀收斂，一收一散，使散不傷正，收不留邪；連翹、銀柴胡清宣肺熱，二藥合用不僅可祛除邪氣，還可以滋陰斂肺，防止病情發(fā)展。甘草調(diào)和諸藥。諸藥相配，有收有散，升降并舉，使祛邪不傷陰，滋陰不留寇，從而達(dá)到祛風(fēng)宣肺，化痰滋陰止咳之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，敏咳方中防風(fēng)能阻斷炎癥介質(zhì)的傳遞途徑，降低血清中炎性因子產(chǎn)生[14]；烏梅可能是通過阻斷PI3K/Akt和MAPK細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，防風(fēng)-烏梅藥對可抑制氣管平滑肌細(xì)胞（ASMCs）由收縮型向合成型的轉(zhuǎn)化，減輕支氣管平滑肌肥厚，減少一些炎癥介質(zhì)釋放，降低氣道炎癥，改善CVA小鼠氣道重塑[15]；五味子能減少過敏皮膚組織的組膠、IgE受體基因表達(dá)，抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥因子，具有抗炎作用[16]。銀柴胡可以抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生釋放炎癥因子IL-4[17]。本研究顯示，敏咳方可降低CVA豚鼠血清中IL-4和CCL11的含量，升高IFN-γ含量，調(diào)節(jié)CVA模型豚鼠的免疫失衡狀態(tài)，干預(yù)TH1/TH2平衡，抑制氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)，明顯改善CVA豚鼠的一般情況，減少CVA豚鼠的咳嗽次數(shù)，從而達(dá)到治療CVA的效果。

目前關(guān)于中藥治療兒童 CVA 的實驗室藥理機(jī)制研究仍較其他疾病少，今后應(yīng)通過更多新的研究方法對中醫(yī)效驗方進(jìn)行現(xiàn)代藥理藥效學(xué)研究，為中醫(yī)辨治兒童 CVA 提供更多實驗室證據(jù)。關(guān)于敏咳方治療CVA的作用機(jī)制，可從分子表達(dá)和信號通路方面深入研究；關(guān)于 CVA 的預(yù)防和長期管理，除臨床醫(yī)生應(yīng)幫助 CVA 患兒早期識別和避免轉(zhuǎn)變?yōu)镃A的危險因素外，或可基于“互聯(lián)網(wǎng)+”兒童醫(yī)療健康服務(wù)系統(tǒng)探索個性化、動態(tài)、全程的線上線下相結(jié)合的健康管理模式。

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