劉博清 余再新

心血管疾病是全球最為常見的死亡及生活質(zhì)量下降的原因，以急性心肌梗死為主的心血管病死亡是我國居民首要死因［1-2］。動脈粥樣硬化斑塊進展是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病急性事件發(fā)生的重要機制，斑塊快速進展是心肌梗死的獨立危險因素之一［3-6］。穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊是減少心臟事件的重要靶點。近年來，成像技術(shù)的進展使連續(xù)性冠狀動脈斑塊評估更為可行［7-8］，多項前瞻性研究初步明確了他汀類藥物［9］、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（proprotein convertase su btilisin/kexin t y pe 9，PCSK9）抑制劑［10］、秋水仙堿［11］等藥物在斑塊成分改善中的效用。冠狀動脈CT血管造影（coronary CT angiography，CCTA）作為一項快速、無創(chuàng)且低輻射暴露的檢查手段，可提供整個冠狀動脈樹的信息，對于動脈粥樣硬化斑塊的識別有著重要意義。隨著技術(shù)不斷革新，CCTA的空間分辨率（0.3～0.6 mm）、時間分辨率（80 ms）更加精確，結(jié)合心臟體積覆蓋與重建算法可以實現(xiàn)高質(zhì)量的成像與豐富的解剖細節(jié)［12-13］，為準確、連續(xù)評估斑塊性質(zhì)提供可能。本文對使用連續(xù)CCTA作為檢查手段評估不同藥物治療策略的斑塊穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)治療效果進行綜述，以期對于臨床治療提供參考與指導。

1 CCTA 技術(shù)概述

相較于冠狀動脈造影、血管內(nèi)超聲與光學相干斷層成像等成像技術(shù)，CCTA操作成本低，創(chuàng)傷小，作為評估斑塊性質(zhì)改善的重復(fù)性檢查可行性更高［7，14-15］。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）推薦CCTA為動脈狹窄性冠心病患者篩查的Ⅰ類推薦［16］。2009年，Cyrus等［17］首次提出采用優(yōu)化的CCTA技術(shù)連續(xù)評估動脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)歸，為評估斑塊治療效果提供可能。

近些年，CCTA在硬件及技術(shù)上均有改進，多排高分辨率探測器聯(lián)合快速旋轉(zhuǎn)機架可有效提高時間分辨率以降低運動模糊和偽影，焦斑優(yōu)化技術(shù)進一步提升空間分辨率，預(yù)測門控采集技術(shù)減少輻射劑量，雙能量CT系統(tǒng)進一步提升對比劑的對比度，改善成像質(zhì)量并減少對比劑用量［18］。這些進展使得CCTA檢查更加準確、安全［19］。

1.1 斑塊的定性指標

1.1.1 CCTA識別不同斑塊類型 Schroeder等［20］根據(jù)斑塊成分將斑塊分為三大類，包括非鈣化斑塊、混合斑塊和鈣化斑塊。在兩個獨立的層面上可見的面積≥1 mm2、CT值低于管腔密度，同時，可清晰區(qū)別于周圍組織的斑塊為非鈣化斑塊。在兩個獨立的層面上可見的CT值＞130 HU（Hounsfield units），分布于管壁，且能與增強的管腔區(qū)分的斑塊為鈣化斑塊?；旌习邏K是指同時存在鈣化和非鈣化的斑塊。

1.1.2 CCTA識別易損斑塊 基于CCTA識別的易損斑塊的高風險特征與血管內(nèi)超聲定義的薄纖維帽粥樣斑塊一致，包括點狀鈣化、正性重構(gòu)、低衰減斑塊和“餐巾環(huán)”征。存在上述兩種或兩種以上特征均可定義為高危斑塊［21］，CCTA評估下這些高風險特征提示斑塊易損性增加，同時，具有該特征患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風險增加近70%，并可以預(yù)測短期MACE風險［22-23］。

1.2 斑塊的定量指標

1.2.1 冠狀動脈鈣化積分（coronary artery calcium score，CACS） CACS是冠狀動脈鈣化最常見的定量指標［24］。其中，面積≥1 mm2且放射學衰減＞130 HU的每個病變累積1分，該積分整合了體積和放射學衰減密度，體現(xiàn)了該區(qū)域的鈣化程度［25］。積分大于100分時提示存在潛在心血管風險，超過400分時則被定義為高危冠心病患者。CACS反映患者動脈粥樣硬化鈣化病變的嚴重程度，隨CACS增加，鈣化斑塊成分增加［26］。

1.2.2 解剖學指標 CCTA測定的病變長度、最小管腔直徑和狹窄程度與斑塊穩(wěn)定性之間有著顯著的相關(guān)性［27］。根據(jù)指南定義，狹窄程度=（近端正常管腔直徑-最小管腔直徑）/近端正常管腔直徑（最小管腔直徑即斑塊所在位置造成血管腔最狹窄處的管腔直徑）。同時，總斑塊體積（total plaque volume，TPV）與斑塊負荷的改變也是斑塊進展及衰減的重要體現(xiàn)。TPV包括非鈣化斑塊體積與鈣化斑塊體積，斑塊負荷指斑塊面積/體積與血管面積/體積之比。在非鈣化斑塊中，CT值＜30 HU的斑塊為低衰減斑塊（low-attenuation plaque，LAP），LAP體積與斑塊進展顯著相關(guān)，LAP體積高的患者未來發(fā)生MACE的風險更大［28］。

1.2.3 冠狀動脈周圍脂肪組織（pericoronary adipose tissue，PCAT）密度 PCAT密度定義為心外膜冠狀動脈血管外膜周圍的脂肪組織密度。PCAT與血管炎癥密切相關(guān)，血管損傷會導致PCAT的促炎和促氧化的表型改變，進而促進斑塊進展［29］。PCAT密度閾值設(shè)定為-75 HU時，有助于識別斑塊進展風險高的患者及監(jiān)測藥物治療反應(yīng)［30］。

2 藥物治療

2.1 以低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）為靶點的降脂治療可有效逆轉(zhuǎn)易損斑塊

目前已有大量的臨床試驗和基礎(chǔ)研究證明血漿低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是動脈粥樣硬化性心臟病的致病危險因素［31-32］。既往研究表明，LDL-C水平、累積暴露及變異性與動脈粥樣硬化斑塊進展顯著相關(guān)［31，33-34］，降低LDL-C并穩(wěn)定維持在70～80 mg/dl可實現(xiàn)斑塊穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)［35］，在多部血脂管理指南中，LDL-C均為降脂治療的首要靶點［36-38］。

2.1.1 他汀類藥物 他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶合成，進而抑制甲羥戊酸代謝途徑，使LDL-C合成減少。早在1990年，相關(guān)研究就表明，他汀類藥物可以糾正高脂血癥患者常出現(xiàn)的脂蛋白組成和功能的潛在致動脈粥樣硬化改變，降低心血管事件的發(fā)生率［39］。他汀類藥物在臨床應(yīng)用廣泛，多項研究使用CCTA來評估他汀類藥物治療對于斑塊負荷的影響。一項納入12項使用連續(xù)CCTA評估他汀類藥物治療對冠狀動脈斑塊負荷和組成影響的臨床試驗的薈萃分析結(jié)果表明，患者在兩次連續(xù)CCTA掃描期間使用他汀類藥物后，動脈粥樣硬化斑塊的TPV、LAP體積、非鈣化斑塊體積顯著降低（TPV：-30.4 mm3，LAP體積：-5.84 mm3，非鈣化斑塊體積：-7.62 mm3），鈣化斑塊體積和鈣信號強度有所增加（鈣化斑塊體積：11.83 mm3，鈣信號強度：21.99 HU）［40］。該結(jié)果與先前發(fā)表的使用侵入性影像所評估的薈萃分析相一致［41］。同時有研究探索他汀類藥物在特殊人群，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者中的降脂效果。一項有關(guān)預(yù)防HIV感染者血管事件的前瞻性、隨機、安慰劑對照試驗納入來自12個國家的7 769例HIV感染者，參與者1∶1隨機分配至匹伐他汀鈣4 mg、每日1次或相同安慰劑組，以評估匹伐他汀鈣對非鈣化斑塊組成和斑塊體積進展的影響［42］。這是第一個使用CCTA來評估HIV感染者斑塊改善的大規(guī)模研究，目前正在隨訪中，REPRIEVE研究結(jié)果將為他汀類藥物在該人群中應(yīng)用提供確實證據(jù)。

2.1.2 PCSK9抑制劑 PCSK9通過將肝LDL受體轉(zhuǎn)運至溶酶體使其被破壞而發(fā)揮作用，從而使LDL-C不能被有效清除。PCSK9抑制劑可結(jié)合PCSK9進而減少肝LDL受體破壞，以恢復(fù)其與LDL-C的結(jié)合能力。依洛尤單抗是一種PCSK9全人源單克隆抗體，可使心血管事件高風險患者和正在接受他汀類藥物治療，但需要進一步降低LDL-C水平的患者的循環(huán)LDL-C濃度進一步降低60%～70%［43-44］。Hirai等［45］納入單用他汀與聯(lián)合他汀和依洛尤單抗降脂治療的患者，在基線和治療后6個月完善CCTA進行斑塊性質(zhì)差異性分析。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組最小CT密度顯著增加，重塑指數(shù)降低，狹窄百分比降低［最小CT密度：（39.1±8.1）HU增至（84.9±31.4） HU，P＜0.001；重塑指數(shù)：（1.29±0.11）降至（1.19±0.10），P＜0.001；狹窄百分比：（27.0±10.4）%降至（21.2±9.8）%，P＜0.001］，證實了PCSK9抑制劑對斑塊性質(zhì)改善的應(yīng)用價值。Yu等［46］在2型糖尿病患者中探索單用他汀與聯(lián)合PCSK9抑制劑對斑塊性質(zhì)改善的差異，該研究于基線和隨訪時間48周時接受CCTA。聯(lián)合PCSK9抑制劑組患者LDL-C水平和脂蛋白a水平均有顯著降低（LDL-C：3.34 mmol/L降至2.02 mmol/L，P＜0.001；脂蛋白a：18.9 mg/dl降至12.1 mg/dl，P=0.002），聯(lián)合PCSK9抑制劑組的各項高危斑塊特征指標均顯著降低，右冠狀動脈PCAT密度顯著降低（-79.0 HU降至-85.0 HU，P＜0.001）。依洛尤單抗是已經(jīng)應(yīng)用他汀類藥物治療患者改善斑塊性質(zhì)的有效補充治療措施。

2.2 以抑制炎癥反應(yīng)為主要機制的藥物治療可有效逆轉(zhuǎn)斑塊

2.2.1 秋水仙堿可通過抑制細胞因子促炎作用改善斑塊性質(zhì) 炎癥在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的所有階段中均起重要作用，炎癥尤其是系統(tǒng)性炎癥的水平升高是急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的重要誘因［47］。秋水仙堿是一種常見的抗炎藥物，主要通過抑制微管聚合來防止有絲分裂。既往研究表明， ACS患者心肌內(nèi)炎癥特異性細胞因子IL-1β、IL-18和下游的IL-6的產(chǎn)生增加，而經(jīng)秋水仙堿給藥后上述細胞因子顯著減少［48］。Vaidya等［11］使用CCTA評估應(yīng)用秋水仙堿0.5 mg、每日1次對近1個月內(nèi)發(fā)生ACS事件患者冠狀動脈斑塊形態(tài)影響。經(jīng)12個月的隨訪結(jié)果顯示，相較于對照組，秋水仙堿組患者LAP體積顯著降低（秋水仙堿組比對照組：-15.9 mm3比-6.6 mm3，P=0.008），同時高敏C反應(yīng)蛋白含量也顯著下降（秋水仙堿組比對照組：-1.10 mg/L比-0.38 mg/L，P＜0.001）。該研究中LAP體積變化與高敏C反應(yīng)蛋白含量間觀察到差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）與中等相關(guān)性（r=0.578），兩組間TPV和LDL水平差異均無統(tǒng)計學意義。秋水仙堿作為抗炎藥物可能使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)。

2.2.2 Omega-3脂肪酸可通過降低類二十烷酸并合成抗炎物質(zhì)改善斑塊性質(zhì) Omega-3脂肪酸是必須脂肪酸之一，主要包括二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）等。Omega-3脂肪酸通過降低血漿中類二十烷酸以降低炎癥反應(yīng)，同時促進抗炎因子合成，在長期或較高劑量應(yīng)用下可改善慢性動脈粥樣硬化及急性斑塊破裂［49］。Motoyama等［50］探究了在他汀類藥物治療中添加Omega-3脂肪酸進行二級預(yù)防是否會導致斑塊特征發(fā)生變化。研究回顧性納入了210例ACS患者，分為不含EPA/DHA組、低劑量EPA+DHA組、高劑量EPA+DHA組、高劑量EPA組，使用連續(xù)CCTA評估斑塊進展情況。結(jié)果顯示，不同組的斑塊進展率分別為：不含EPA/DHA組20.3%，低劑量EPA+DHA組15.7%，高劑量EPA+DHA組和高劑量EPA組5.6%。針對563個斑塊的定量分析還表明，LAP體積在高EPA組中顯著降低。除EPA外，二十碳五烯酸乙脂（icosapent ethyl，IPE）也是一種Omega-3脂肪酸，被認為通過抗炎、降低三酰甘油對動脈粥樣硬化途徑發(fā)揮有益作用［51］。EVAPORATE試驗［52］在攝入IPE 4 g、每日1次并結(jié)合他汀類藥物治療的患者中，通過連續(xù)CCTA評估斑塊體積改善。80例患者以1∶1的比例隨機分配至IPE組或安慰劑組，結(jié)果顯示，IPE組隨訪18個月時LAP體積顯著降低，IPE使LAP體積減少了17%，而安慰劑組LAP斑塊體積增加了109%。不同Omega-3脂肪酸對于動脈粥樣硬化斑塊改善均存在有益作用。

2.3 西洛他唑可通過抑制平滑肌細胞增殖及改善內(nèi)皮功能逆轉(zhuǎn)斑塊

西洛他唑是一種磷酸二酯酶抑制劑，可增加環(huán)磷酸腺苷濃度并抑制血小板聚集和血栓形成。既往實驗研究表明，西洛他唑通過抑制細胞周期轉(zhuǎn)錄因子E2F以抑制血管平滑肌細胞增殖［53］，并通過激活cAMP/蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路改善內(nèi)皮功能［54］。ESCAPE試驗是一項前瞻性隨機對照試驗，采用連續(xù)CCTA及CACS用于評估動脈粥樣硬化斑塊，比較西洛他唑200 mg、每日1次與阿司匹林81 mg、每日1次在合并2型糖尿病的冠心病患者中二級預(yù)防的效果［55］。研究結(jié)果顯示西洛他唑組患者冠狀動脈狹窄改善［阿司匹林組：（38.9±2.1）%升至（40.6±2.1）%；西洛他唑組：（44.0±2.1）%降至（40.4±2.5）%］，非鈣化斑塊體積減少［阿司匹林組：（19.2±2.9）mm3增至（21.6±2.9）mm3，P=0.094；西洛他唑組：（20.6±3.0）mm3降至（17.3±3.0）mm3，P=0.007］。E2F及cAMP/蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路是糖尿病人群中預(yù)防動脈粥樣硬化的重要靶點，但仍需更多的前瞻性大型臨床試驗進行驗證。

2.4 陳年大蒜提取物（aged garlic extract，AGE）通過多種機制減緩斑塊進展

AGE具有多種心血管風險調(diào)節(jié)作用［56］，主要作用機制包括通過抑制鈣動員與環(huán)氧合酶活性減少血小板聚集，進而抑制血栓形成；通過抑制人角鯊烯單加氧酶和降低3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶活性抑制LDL-C合成；通過抑制細胞內(nèi)谷胱甘肽的消耗改善血管內(nèi)皮細胞功能。Matsumoto等［57］通過前瞻性研究評估了AGE對于代謝綜合征患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊的影響，55例患者被前瞻性地分配至口服AGE 2 400 mg、每日1次或安慰劑組，均在基線和隨訪（354±41）d時使用CCTA進行評估。與對照組相比，AGE組LAP體積明顯降低［AGE組比對照組：（-1.5±2.3）%比（0.2±2.0）%，P=0.0049］，TPV、非鈣化斑塊體積無明顯變化。此外最近的一項前瞻性研究也在糖尿病患者中探索AGE對冠狀動脈斑塊體積的影響，與安慰組相比，AGE組的標準化表現(xiàn)出差異有統(tǒng)計學意義［（-0.2±18.8）比（2.5±69.3），P=0.0415］，TPV、纖維或纖維脂肪斑塊體積差異無統(tǒng)計學意義［58］。上述研究證實AGE可減少LAP，達到穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊的獲益。

3 其他冠狀動脈影像學評估技術(shù)

以血管內(nèi)超聲、光學相干斷層成像為代表的腔內(nèi)影像學技術(shù)，因其較高的分辨率及與病理組織學良好的對應(yīng)性，在評估動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)治療中體現(xiàn)出較高的診斷價值，但作為一種侵入性影像手段，便攜性與安全性成為其最大問題［59］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作為一種新型的非侵入性成像工具，可提供準確的解剖圖像，在臨床中常被用于評估頸動脈粥樣硬化［60］。但由于冠狀動脈血管迂曲，管腔較小，同時呼吸節(jié)律和心臟收舒運動導致MRI成像質(zhì)量差，使MRI在冠心病評估中的實用性較差。最新的研究顯示全心冠狀動脈MRI采集僅在87%的患者中成功，平均采集持續(xù)時間長達14 min［61］。此外，冠狀動脈MRI的空間分辨率不如CCTA和腔內(nèi)影像學手段?？梢?，冠狀動脈MRI技術(shù)仍需進一步發(fā)展，目前尚未準備好用于臨床實踐或大規(guī)模新療法試驗以評估冠狀動脈粥樣硬化進展。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)有證據(jù)表明，多種藥物可通過不同機制減緩斑塊進展，穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊。主要表現(xiàn)為持續(xù)藥物干預(yù)下斑塊鈣化成分增加趨于穩(wěn)定，非鈣化斑塊中LAP體積與TPV減低，破裂風險降低。伴隨血清標記物如LDL-C及C反應(yīng)蛋白的改善提示這種穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊作用來源于降脂、抗炎作用。當前，仍有數(shù)項臨床試驗正在開展，如SCOT HEART-2、STOP、EPIC HIV研究等，這些研究的開展將進一步提高對斑塊改善治療的認識。

基于檢查的便捷性與安全性，連續(xù)CCTA作為重復(fù)性檢查在斑塊性質(zhì)改善治療措施探索研究中發(fā)揮重要作用。此外，近年人工智能的迅速發(fā)展，醫(yī)工結(jié)合的價值得以充分顯現(xiàn)，針對心血管疾病結(jié)合影像組學與機器學習的研究越來越多，并展現(xiàn)出了人工智能在影像識別及疾病進展預(yù)測的出眾能力，可以有效提高斑塊識別的準確性與實效性［62-63］。隨著人工智能的引入與成像技術(shù)的不斷進步，可以預(yù)見CCTA將在臨床實踐中進一步廣泛使用，同時能夠更好地指導藥物治療及冠狀動脈疾病的管理。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突