曹英健，朱豐林，吳斌

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，湖南長沙 410000；2.重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，重慶 400000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的以慢性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，主要病理改變有滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨破壞等[1]。膝關(guān)節(jié)為RA 常累及的關(guān)節(jié)之一，局部關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜炎癥可導(dǎo)致滑膜液增加，關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力增大，關(guān)節(jié)積液會(huì)流至半膜肌與腓腸肌內(nèi)側(cè)頭滑液囊，形成腘窩囊腫[2]。研究報(bào)道，腘窩囊腫在成人人群中發(fā)生率為4%，約47.5%的RA 患者在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)腘窩囊腫[3]。原則上無癥狀腘窩囊腫一般無需處理，當(dāng)腘窩囊腫導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限時(shí)，常需要手術(shù)治療。本文通過探討托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療1例RA 合并巨大腘窩囊腫取得良好療效，隨訪3 年余未再發(fā)作，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男性，46 歲，因“反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛10 個(gè)月，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)腫痛加重30d”于2019 年10 月入院?；颊呷朐?0 個(gè)月前反復(fù)雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)腫痛，晨僵>2h，活動(dòng)受限，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，檢查提示抗環(huán)瓜氨酸肽抗體90.3RU/ml；類風(fēng)濕因子129.5RU/ml，診斷為“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，予醋酸潑尼松片、硫酸羥氯喹、柳氮磺吡啶腸溶片治療（具體劑量不詳），多關(guān)節(jié)腫痛好轉(zhuǎn)。入院30d 前無明顯誘因再次出現(xiàn)雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫痛，腘窩脹痛，行走受限，雙膝局部無明顯皮色及皮溫改變，無明顯感覺異常。體格檢查：雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)腫脹，壓痛（+），雙側(cè)腘窩可觸及一囊性腫物，質(zhì)韌，壓痛（-），邊界清楚。

入院后完善相關(guān)檢查，結(jié)合患者既往病史、癥狀、體征，診斷為RA 合并雙膝巨大腘窩囊腫。請骨科會(huì)診后建議行關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療腘窩囊腫，患者拒絕。治療上予以甲潑尼龍（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020224，生產(chǎn)廠家：天津天藥藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：4mg/片，24 片/板）8mg 每天一次，口服、甲氨蝶呤12.5mg 每周一次，口服、羥氯喹0.2g 每天2次，口服，皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）[批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050059，三生國健藥業(yè)（上海）股份有限公司，規(guī)格：25mg 2ml 西林瓶（硼硅玻璃管制注射劑瓶裝），1 支/盒]50mg 每周一次，皮下注射。局部予以雙膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)及腘窩內(nèi)復(fù)方倍他米松灌注治療?；颊叨嚓P(guān)節(jié)腫痛及腘窩脹痛好轉(zhuǎn)出院，出院后規(guī)律用藥治療。2019 年12 月患者再次出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛、腘窩脹痛不適，活動(dòng)受限，查血沉80m/h；C 反應(yīng)蛋白69.2mg/L，血常規(guī)、肝腎功未見異常，調(diào)整免疫抑制方案為：甲潑尼龍8mg 每天一次，口服、甲氨蝶呤12.5mg 每周一次，口服。托法替布（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字HJ20181078，生產(chǎn)企業(yè)：Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，規(guī)格：5mg/片，14 片/瓶）5mg 每天2 次，口服。患者規(guī)律服藥1 個(gè)月后復(fù)查炎癥標(biāo)志物好轉(zhuǎn)，查關(guān)節(jié)超聲提示腘窩囊腫減小。雙膝關(guān)節(jié)疼痛、腘窩脹痛不適感明顯改善，行動(dòng)受限好轉(zhuǎn)。近3 余年來患者長期門診隨訪，甲潑尼龍逐漸減量并停藥，其余免疫抑制劑方案同前，生活自理。2022 年2 月14 日患者復(fù)查左膝MRI 示腘窩囊腫已消失，查血常規(guī)、肝腎功能、血沉和C 反應(yīng)蛋白未見明顯異常，隨訪至今雙側(cè)腘窩囊腫未再復(fù)發(fā)。

2 討論

腘窩囊腫是一種膝關(guān)節(jié)周圍常見的囊性病變。成人腘窩囊腫多為繼發(fā)性，其形成與關(guān)節(jié)內(nèi)病變的存在密切相關(guān)，膝關(guān)節(jié)軟骨損傷以及任何導(dǎo)致嚴(yán)重和持續(xù)性關(guān)節(jié)積液的病理變化如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、半月板損傷、游離體形成均可導(dǎo)致腘窩囊腫的發(fā)生[5]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是常見的與腘窩囊腫相關(guān)的疾病之一[5-6]，當(dāng)病變累及膝關(guān)節(jié)導(dǎo)致滑膜增生、關(guān)節(jié)軟骨破壞時(shí)，膝關(guān)節(jié)內(nèi)滑液增多，關(guān)節(jié)腔的壓力異常增高，膝關(guān)節(jié)囊腔與腓腸肌-半膜肌滑囊通過具有單向閥門樣功能的橫孔相通，導(dǎo)致滑液從關(guān)節(jié)間隙單向流動(dòng)到囊內(nèi)，滑囊增大而形成腘窩囊腫[7]。腘窩囊腫通常無癥狀，當(dāng)囊腫增大時(shí)可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)后方疼痛，腘窩區(qū)域憋脹感，膝關(guān)節(jié)功能障礙，查體腘窩部可觸及腫物，表面光滑，無明顯壓痛，可通過超聲及MRI 來診斷[7-8]。

無癥狀腘窩囊腫?？勺杂蛟S多年無進(jìn)展，一般無需處理。當(dāng)腘窩囊腫患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限等癥狀后，根據(jù)病因及病理情況，可采用保守治療和手術(shù)治療。保守治療如關(guān)節(jié)積液抽吸、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、超聲引導(dǎo)下的囊腫抽吸和囊內(nèi)注射等操作較為簡單，在腘窩囊腫治療中有一定作用，但不能解除其產(chǎn)生病因，無法充分緩解癥狀。

手術(shù)治療在腘窩囊腫中應(yīng)用廣泛[9]，可分為傳統(tǒng)開放手術(shù)及關(guān)節(jié)鏡手術(shù)。傳統(tǒng)手術(shù)方式切除了囊腫的囊壁，但并未處理而形成腘窩囊腫的單向閥門機(jī)制和關(guān)節(jié)內(nèi)的病變，術(shù)后滑膜積液可繼續(xù)向外滲出，隨著壓力的增加，易導(dǎo)致腘窩囊腫復(fù)發(fā)[10]。相對傳統(tǒng)手術(shù)，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的治療有效率更高[11]。姚越峰等[12]通過關(guān)節(jié)鏡下活瓣切除內(nèi)引流結(jié)合囊壁切除術(shù)治療腘窩囊腫，治療有效率達(dá)93.75%，但研究表明在關(guān)節(jié)積液產(chǎn)生沒有控制時(shí)，單獨(dú)關(guān)節(jié)鏡手術(shù)并不能解決有癥狀的腘窩囊腫[13]。

腘窩囊腫為膝關(guān)節(jié)內(nèi)病變的一個(gè)癥狀表現(xiàn)，RA合并腘窩囊腫后疾病總病程延長，行走受限更明顯，疾病活動(dòng)評分更高，增加了治療難度[2]，應(yīng)針對根本病因進(jìn)行治療。本例患者拒絕手術(shù)治療，在使用甲氨蝶呤聯(lián)合益賽普及藥物注入治療無效情況下，將益賽普替換為托法替布后患者腘窩囊腫控制情況較好，提供了治療RA 合并腘窩囊腫的一種思路。

甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布可控制RA 的滑膜炎，減少滑膜積液生成。甲氨蝶呤是治療RA 的基礎(chǔ)用藥[15]，對葉酸代謝具有抑制作用，能將葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶阻斷，并使嘌呤生成減少，起到免疫抑制及抗風(fēng)濕作用，但臨床使用中存在應(yīng)答不足、療效欠佳的情況。托法替布為口服生物DMARDs，可抑制JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過與JAK3 和JAK1 的ATP 結(jié)合位點(diǎn)相作用，阻斷JAK 途徑，抑制激酶的磷酸化，從而減少各類促炎因子的產(chǎn)生，控制滑膜炎癥?；颊邞?yīng)用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療，腘窩囊腫無明顯改變。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是通過阻斷腫瘤壞死因子α 與其受體結(jié)合來降低其活性從而起到抗炎作用，相較而言，托法替布可阻斷JAK/STAT 信號通路，可以減少下游多種炎癥因子的合成。

托法替布可控制關(guān)節(jié)軟骨破壞，減少炎癥因子生成。人體中的骨骼在其一生中不斷經(jīng)歷骨重塑，這是破骨細(xì)胞將骨吸收到受損骨組織和成骨細(xì)胞形成新骨的過程。RA 中，免疫細(xì)胞浸潤和滑膜炎癥可釋放大量促炎細(xì)胞因子，介導(dǎo)骨丟失，JAK/STA 通路在骨破壞過程中起著至關(guān)重要的作用。托法替布以劑量依賴性方式阻斷JAK 和STAT 磷酸化，以減輕軟骨破壞，減少炎癥因子合成。在一項(xiàng)完整的隊(duì)列研究中提示托法替布可顯著抑制骨丟失。另一項(xiàng)研究表明，與甲氨蝶呤單藥治療相比，使用托法替布組的關(guān)節(jié)腐蝕性損傷較少，托法替布治療可早期減輕炎癥。繼發(fā)性腘窩囊腫與關(guān)節(jié)內(nèi)病變的存在密切相關(guān)，可以通過單獨(dú)解決關(guān)節(jié)內(nèi)病理學(xué)來治療，甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布可有效控制滑膜炎和關(guān)節(jié)軟骨破壞，減少關(guān)節(jié)積液，可用于治療RA 合并腘窩囊腫。

綜上，本例RA 合并巨大腘窩囊腫患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注入治療無效情況下，加用托法替布后腘窩囊腫控制情況較好，長期隨訪也未復(fù)發(fā)，提示了托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤可能是RA 合并腘窩囊腫治療方法之一。