張婷婷綜述, 張紅菊,2審校

偏頭痛(Migraine)是臨床常見的慢性神經(jīng)血管性頭痛,成年人群患病率約12%～15%,主要表現(xiàn)為偏側(cè)發(fā)作性的搏動(dòng)樣頭痛,容易伴隨惡心、嘔吐、畏光等癥狀,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。目前,偏頭痛的確切發(fā)病機(jī)制尚無定論。但有研究表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的間腦與腦干區(qū)域與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制和睡眠-覺醒周期調(diào)節(jié)緊密相關(guān)[2],推測偏頭痛與睡眠障礙之間直接或間接相關(guān)。睡眠障礙(sleep disorders)在人群中普遍存在,包括失眠、日間睡眠增多、睡眠呼吸暫停等。近期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),30%～50%的偏頭痛患者睡眠質(zhì)量降低;睡眠障礙引起偏頭痛發(fā)作;預(yù)防性偏頭痛治療改善睡眠障礙;而且高效睡眠能夠恢復(fù)偏頭痛發(fā)作[3]。為此,越來越多的研究關(guān)注于偏頭痛與睡眠障礙之間潛在的致病機(jī)制。我們以“Migraine”或“headache”與“sleep”作為關(guān)鍵詞在PubMed、Embase和Web of Science數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行英文文獻(xiàn)檢索,以“偏頭痛”與“睡眠障礙”作為關(guān)鍵詞在萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行中文文獻(xiàn)檢索,起始檢索年限不限,截至檢索年限為2021年10月1日。本文通過對(duì)偏頭痛患者存在的睡眠障礙癥狀進(jìn)行回顧分析,旨在闡明偏頭痛與睡眠障礙之間的關(guān)系,進(jìn)而提高對(duì)偏頭痛發(fā)病的病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 睡眠-覺醒的生理調(diào)節(jié)

人類的睡眠周期是最明顯的生物節(jié)律行為。下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)對(duì)生物節(jié)律的調(diào)節(jié)起主導(dǎo)作用,通過感受透過視網(wǎng)膜傳入的隨晝夜節(jié)律變化的光線強(qiáng)度,調(diào)控松果體中褪黑素的分泌,維持白晝-黑夜周期節(jié)律的變化[4]。睡眠在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)和大腦信息處理等方面起到至關(guān)重要的作用,可分為非快速眼球運(yùn)動(dòng)(non-rapid eye movement,NREM)期和快速眼球運(yùn)動(dòng)(rapid eye movement,REM)期[5],主要受下丘腦視前區(qū)腹外側(cè)部(ventrolateral preoptic area,VLPO)、視前正中核(median preoptic nucleus,MnPO)等腦區(qū)調(diào)節(jié)[6]。大腦覺醒狀態(tài)依靠腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)(ascending reticular activating system)的維持,主要受腦橋藍(lán)斑去甲腎上腺素能、腦干中縫背核5-羥色胺能、中腦黑質(zhì)多巴胺能、前腦基底部膽堿能等系統(tǒng)調(diào)控[6]。睡眠-覺醒周期調(diào)節(jié)是高度復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)控過程,依賴于機(jī)體睡眠與覺醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)的相互作用、相互制約。腦橋膽堿能神經(jīng)元一方面激活“REM睡眠啟動(dòng)(REM-on)神經(jīng)元”,通過調(diào)節(jié)脊髓中γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)神經(jīng)遞質(zhì),釋放作用于脊髓前角的運(yùn)動(dòng)抑制信號(hào),引起四肢肌肉松弛,進(jìn)入REM期睡眠;另一方面抑制促覺醒神經(jīng)核團(tuán),降低大腦皮質(zhì)活躍度,進(jìn)入睡眠階段[7]。相關(guān)功能神經(jīng)元損害或通路破壞可引起REM期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep disorder,RBD)、發(fā)作性睡病、夜間睡癱、早醒等睡眠障礙。

2 偏頭痛與睡眠障礙的關(guān)系

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)不同睡眠障礙類型在偏頭痛中的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、臨床表型等方面存在明顯差異[8]。我們根據(jù)國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)[9]制定的睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)偏頭痛患者中存在的睡眠障礙情況進(jìn)行歸納。

2.1 失眠癥(insomnia) 失眠癥是最常見的睡眠障礙疾病,主要表現(xiàn)為入睡困難或睡眠維持困難[5]。越來越多的流行病學(xué)研究表明偏頭痛與失眠之間存在關(guān)聯(lián)。失眠是偏頭痛患者常見癥狀,與偏頭痛癥狀加重相關(guān),也是轉(zhuǎn)化為慢性偏頭痛(chronic migraine,CM)的危險(xiǎn)因素[10]。Song等[11]調(diào)查偏頭痛人群中失眠癥患病率的結(jié)果顯示,偏頭痛患者中失眠癥的患病率明顯高于對(duì)照組。Kim等[12]進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在失眠癥患者中偏頭痛的患者率明顯高于對(duì)照組。值得注意的是,Lateef等[13]等調(diào)查發(fā)現(xiàn),不同亞型頭痛人群中失眠癥的患病率之間無明顯差異,提示失眠癥對(duì)于偏頭痛可能沒有特異性。Chu等[14]進(jìn)行的雙向孟德爾隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn),具有遺傳傾向的失眠癥患者發(fā)生偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Odegard等[15]通過11年的縱向研究發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組相比,失眠人群患偏頭痛的危險(xiǎn)度更高(RR=1.4,95% CI=1.2～1.7);偏頭痛患者發(fā)展為失眠癥的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.7,95% CI=1.6～1.9)[16]。這些研究說明偏頭痛和失眠癥之間具有雙向關(guān)聯(lián)性。為了確定失眠癥對(duì)偏頭痛患者癥狀的影響,Spierings等[17]對(duì)偏頭痛伴失眠癥患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),積極治療失眠癥狀未能改善偏頭痛患者的發(fā)作頻率和癥狀嚴(yán)重程度,僅僅改善患者睡眠時(shí)長和夜間覺醒。然而,Simtherman等[18]使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)的方法分析表明,失眠的認(rèn)知行為治療(cognitive-behavioral treatment of insomnia,CBTi)能夠減少慢性偏頭痛患者的發(fā)作頻率,肯定了CBTi作為慢性偏頭痛的非侵入性輔助治療的有效性。偏頭痛和失眠之間聯(lián)系的病理機(jī)制尚未完全了解。近年來,越來越多的研究關(guān)注偏頭痛患者睡眠結(jié)構(gòu)的變化,Budhiraja等[19]發(fā)現(xiàn),偏頭痛患者睡眠效率減低和慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)時(shí)間減少,并且REM期易發(fā)生覺醒,這與老年人夜間SWS睡眠減少和喚醒頻繁相一致[20],提示偏頭痛患者中參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的下丘腦和腦干功能障礙。另一方面,據(jù)報(bào)道,長期暴露于睡眠不足會(huì)降低對(duì)疼痛刺激的習(xí)慣性,并誘導(dǎo)疼痛抑制系統(tǒng)的改變,這可能有利于頭痛的慢性化[21]。下丘腦和腦干功能障礙被假設(shè)為偏頭痛和失眠的常見病理機(jī)制,該結(jié)構(gòu)參與睡眠-覺醒生理學(xué)和疼痛傳遞和調(diào)節(jié),它們的功能障礙活動(dòng)可以解釋偏頭痛和失眠之間觀察到的雙向關(guān)系[22]?？傮w而言,現(xiàn)有證據(jù)表明偏頭痛和失眠之間存在雙向關(guān)系,獨(dú)立于焦慮和抑郁。失眠是偏頭痛發(fā)作和增加偏頭痛影響、疼痛強(qiáng)度和慢性化的危險(xiǎn)因素[23]。此外,偏頭痛患者患失眠癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而,這種聯(lián)系可能不是偏頭痛特有的,因?yàn)槭咄ǔＥc頭痛有關(guān)。臨床醫(yī)生應(yīng)始終在頭痛患者中尋找失眠主訴,特別是在偏頭痛患者中,以便通過在這些患者的常規(guī)管理中實(shí)施特定的失眠治療來管理這種共病間的關(guān)聯(lián);選擇可能會(huì)落在那些也被批準(zhǔn)用于治療失眠的藥物上,如阿米替林?？紤]到失眠對(duì)偏頭痛負(fù)擔(dān)的潛在影響,臨床醫(yī)生還應(yīng)該考慮實(shí)施非藥物失眠治療,包括行為睡眠矯正策略。

2.2 睡眠呼吸相關(guān)障礙(sleep-related breathing disorders) 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種由于睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道部分或完全阻塞,擾亂睡眠期間正常通氣,導(dǎo)致打鼾、睡眠暫停、白天睡眠增多的睡眠障礙疾病[9]。Gelaye等[24]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn),肥胖增加偏頭痛的患病風(fēng)險(xiǎn),這與肥胖增加OSAHS的患病風(fēng)險(xiǎn)相一致。偏頭痛亞型在OSAHS人群中分布存在差異性,OSAHS人群中有先兆偏頭痛的患病率為12.5%,無先兆偏頭痛的患病率為6.8%[25]。Johnson等[26]進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn),無先兆偏頭痛往往預(yù)示OSAHS的存在,并且可通過持續(xù)性氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)改善偏頭痛癥狀。Buse等[27]通過2年的縱向研究發(fā)現(xiàn),與發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine,EM)患者相比,慢性偏頭痛患者發(fā)生OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)增加。但目前尚缺乏關(guān)于OSAHS患者中偏頭痛發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究,Jensen等[28]進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),偏頭痛患者和普通人群中,OSAHS的患病率未見明顯差異。盡管,OSAHS可能是偏頭痛的發(fā)病誘因,并且可能促進(jìn)偏頭痛疾病的進(jìn)展[29]。然而,偏頭痛與OSAHS的因果關(guān)系尚無定論,需要等多的研究探究兩者之間潛在的病理生理機(jī)制。

2.3 睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙(sleep-related movement disorders) 不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)是一種常見的感覺運(yùn)動(dòng)障礙性疾病,主要表現(xiàn)為夜間或休息時(shí)下肢強(qiáng)烈的不適和無法抗拒的活動(dòng)雙腿的沖動(dòng)[30]。偏頭痛與RLS之間的關(guān)聯(lián)性已經(jīng)被廣泛研究。Akdag等[31]、Valente等[32]調(diào)查偏頭痛患者中RLS發(fā)病率的結(jié)果提示,偏頭痛患者發(fā)生RLS的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Yang等[33]進(jìn)行的薈萃分析驗(yàn)證了偏頭痛患者發(fā)生RLS的風(fēng)險(xiǎn)增加的結(jié)論;根據(jù)臨床表型將偏頭痛分為有先兆偏頭痛(migraine with aura,MA)和無先兆偏頭痛(migraine without aura,MO)后進(jìn)行亞組分析仍發(fā)現(xiàn),RLS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Suzuki等[34]通過7年的前瞻性研究證實(shí),偏頭痛與RLS之間存在顯著的相關(guān)性,合并RLS是偏頭痛患者頭痛相關(guān)殘疾的重要預(yù)測因素。目前缺乏關(guān)于RLS患者偏頭痛發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究,Fernandez-Matarrubia等[35]進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),在RLS患者中,偏頭痛的患病率高于對(duì)照組。這些研究說明,偏頭痛與RLS具有雙向觸發(fā)關(guān)聯(lián)。多巴胺能系統(tǒng)功能障礙被認(rèn)為是偏頭痛和RLS共同的病理生理機(jī)制[36]。具體地說,下丘腦背側(cè)后部的A11多巴胺能神經(jīng)核團(tuán)(A11 dopaminergic nucleus)不僅與RLS動(dòng)物模型有關(guān),而且與向下丘腦傳遞傷害性疼痛的三叉神經(jīng)頸部復(fù)合體神經(jīng)元放電相關(guān)[37]。此外,Aldemir等[38]研究發(fā)現(xiàn)合并RLS的偏頭痛患者黑質(zhì)(Substantia Nigra,SN)體積減小,將降低偏頭痛患者的鐵儲(chǔ)存,致使黑質(zhì)中投射到紋狀體的神經(jīng)元內(nèi)鐵水平降低,限制酪氨酸羥化酶活性引起多巴胺功能破壞,導(dǎo)致偏頭痛患者RLS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加,這與Fuh等[36]研究發(fā)現(xiàn),能夠編碼鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,產(chǎn)生鐵蛋白,維持鐵穩(wěn)態(tài)的易感基因MEIS1(meis homeobox 1 gene)在偏頭痛和RLS共病中發(fā)揮關(guān)鍵作用的病理機(jī)制相一致。因此,鐵穩(wěn)態(tài)與多巴胺能系統(tǒng)功能障礙可能是關(guān)于偏頭痛和RLS之間相聯(lián)系的合理解釋。

2.4 中樞性過度嗜睡(central disorders of hypersomnolence) 發(fā)作性睡病(narcolepsy)是一種以下丘腦外側(cè)區(qū)食欲素神經(jīng)元選擇性破壞為主要病理改變的慢性睡眠障礙性疾病,主要表現(xiàn)為日間過度嗜睡、猝倒發(fā)作、睡眠癱瘓以及入睡幻覺[39]。目前僅有限的證據(jù)表明偏頭痛和發(fā)作性睡病之間存在聯(lián)系。Dahmen等[40]最早調(diào)查發(fā)作性睡病患者中偏頭痛的患病率結(jié)果提示,發(fā)作性睡病患者發(fā)生偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加;發(fā)作性睡病癥狀出現(xiàn)在偏頭痛癥狀發(fā)作前12年[41]。Suzuki等[42]進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,發(fā)作性睡病患者中偏頭痛的患病率顯著高于緊張性頭痛(tension-type headache),并且均高于對(duì)照組。Yang等[43]通過4.68年的前瞻性研究證實(shí),偏頭痛與發(fā)作性睡病之間存在顯著相關(guān)性,偏頭痛是兒童發(fā)作性睡病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尚缺乏關(guān)于發(fā)作性睡病患者偏頭痛發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究,Droup等[44]進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,發(fā)作性睡病患者緊張性頭痛的發(fā)生率增加,但未見偏頭痛的發(fā)生率增加,這與Suzuki的研究結(jié)論相矛盾。因此,發(fā)作性睡病與偏頭痛的因果關(guān)系尚無定論,需要等多的研究證實(shí)兩者疾病的方向性。發(fā)作性睡病患者的下丘腦食欲素神經(jīng)元破壞,引起腦脊液食欲素水平降低是目前發(fā)作性睡病公認(rèn)的病理基礎(chǔ)[39]。近年來,食欲素在調(diào)節(jié)血管張力,影響顱內(nèi)血管舒張,誘發(fā)偏頭痛癥狀的作用被越來越關(guān)注[45]。既往研究表明,食欲素神經(jīng)元的興奮周期與偏頭痛的發(fā)作周期相符[46]。根據(jù)上述關(guān)系,下丘腦食欲素能系統(tǒng)可能是偏頭痛與發(fā)作性睡病共同的病理機(jī)制,從而使部分偏頭痛患者易合并發(fā)作性睡病。值得注意的是,Chabi等[47]測試?yán)檬秤剞卓箘?Filorexant)治療偏頭痛效果的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,治療組偏頭痛患者癥狀未見明顯改善,并且出現(xiàn)嗜睡的不良事件發(fā)生率顯著升高。因此,需要進(jìn)一步的研究來闡明食欲素能系統(tǒng)在偏頭痛治療等方面的可能作用。

3 總結(jié)與展望

雖然現(xiàn)階段偏頭痛相關(guān)性睡眠障礙被越來越關(guān)注,偏頭痛與睡眠障礙在臨床表現(xiàn)中的密切關(guān)系以及共同的解剖病理基礎(chǔ)的證實(shí),都明確了偏頭痛與睡眠障礙之間的相關(guān)性。盡管近年來許多研究提高了我們對(duì)偏頭痛相關(guān)性睡眠障礙的認(rèn)識(shí),但兩者之間的關(guān)系被證實(shí)是復(fù)雜的,但仍有較多尚未解決的問題。未來的研究方向包括：(1)臨床應(yīng)重視治療偏頭痛患者時(shí)應(yīng)考慮診斷和治療并存的睡眠障礙,針對(duì)偏頭痛患者,臨床醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注患者睡眠障礙病史詢問,采用規(guī)范的睡眠質(zhì)量問卷評(píng)估,提高我們對(duì)偏頭痛和睡眠障礙相關(guān)性的認(rèn)識(shí);(2)重視對(duì)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)的研究,不僅對(duì)明確偏頭痛和睡眠障礙之間關(guān)系的潛在致病機(jī)制是至關(guān)重要的,而且對(duì)于研發(fā)偏頭痛和睡眠障礙新的治療方案將提供新的角度;(3)睡眠障礙的治療與干預(yù)能夠改善偏頭痛患者的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度,睡眠障礙能否成為反應(yīng)偏頭痛嚴(yán)重程度的指標(biāo)在未來的研究中應(yīng)該給予足夠分的重視。總而言之,針對(duì)偏頭痛與睡眠障礙之間的研究尚不完善,突破性的研究進(jìn)展將對(duì)臨床關(guān)于偏頭痛和睡眠障礙的預(yù)防和治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。