鐘 文, 申瀟竹, 許伊雯, 江 燚, 劉孟倩綜述, 章遐彪審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是全世界最常見的癡呆原因,其流行率逐年上升,大部分原因是世界人口老齡化。AD的特點(diǎn)是其不可逆性和漸進(jìn)性的功能、認(rèn)知和行為的喪失。據(jù)世界衛(wèi)生組織《2022年世界阿爾茨海默病報(bào)告》的統(tǒng)計(jì),到2050年,65歲及以上老人患AD的人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到1270萬[1]。在中國,隨著人口的快速老齡化,AD的發(fā)病率和死亡率逐年上升,已成為中國城鄉(xiāng)居民的第五大死因[2],加重了個(gè)人、家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,如何預(yù)防和治療AD是醫(yī)療系統(tǒng)面臨的巨大挑戰(zhàn)。盡管目前AD的藥物研發(fā)多種多樣,但藥物治療效果仍不盡人意。

1 AD的基因療法

基因治療可以通過多種方式給AD患者帶來益處,包括糾正致病機(jī)制、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)恢復(fù)及癥狀控制等[3]。目前在基因治療方面研究比較多的是基因靶向治療技術(shù),即通過特定的基因表達(dá)載體將治療性基因?qū)牖颊叩氖荏w細(xì)胞中,利用治療性基因表達(dá)的產(chǎn)物去干預(yù)疾病[4]。

基因靶向治療技術(shù)能成功實(shí)現(xiàn)需要兩個(gè)關(guān)鍵因素,首先了解目的基因表達(dá)所需的時(shí)間和空間特異性。其次是要實(shí)現(xiàn)目的基因的完全轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如在治療AD中應(yīng)考慮如何找到一個(gè)能裝載目的基因、能通過血腦屏障及能使目的基因在大腦特定區(qū)域表達(dá)的載體。目前用于治療AD的病毒載體分為病毒載體和非病毒載體等這兩大類[5]。

1.1 病毒載體 病毒載體解決了試圖通過合成方法傳遞DNA的許多固有問題。病毒能夠?qū)NA遞送至宿主細(xì)胞以進(jìn)行表達(dá)和復(fù)制。通過去除致病基因,然后利用空的病毒載體去傳遞選擇的基因。由于可以用作載體的病毒種類繁多,研究人員可以針對特定的細(xì)胞、表達(dá)長度選擇不同的載體,并將其整合到宿主的染色體中。慢病毒載體和腺相關(guān)病毒載體是目前最廣泛開發(fā)的用于將基因遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的載體。使用不同的病毒載體傳遞基因可以使其表達(dá)的蛋白質(zhì)出現(xiàn)在神經(jīng)元的不同部位,如慢病毒載體介導(dǎo)的綠色熒光蛋白(green fluorescent protein,GFP)基因傳遞主要導(dǎo)致了在神經(jīng)元體細(xì)胞和樹突中的蛋白表達(dá),腺病毒載體介導(dǎo)的GFP表達(dá)則定位于體細(xì)胞和軸突。這種差異靶向的表達(dá)方式有利于將治療蛋白傳遞到細(xì)胞的特定的區(qū)域并對損傷的神經(jīng)元進(jìn)行修復(fù)治療[6]。

例如神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)的基因治療通過將表達(dá)NGF的自體成纖維細(xì)胞導(dǎo)入基底前腦[7]。其他用于基因治療的神經(jīng)營養(yǎng)因子還包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)。Tuszynski等[8]開展了一項(xiàng)關(guān)于NGF基因治療阿爾茨海默病的1期臨床試驗(yàn),通過對6名患有早期阿爾茨海默病的患者進(jìn)行NGF干預(yù),利用逆病毒載體構(gòu)建重組細(xì)胞,然后將細(xì)胞注射到每個(gè)受試者的膽堿能基底前腦,與術(shù)前比較,術(shù)后6～18個(gè)月間精神狀態(tài)檢查(mini mental status exam,MMSE)評分顯著降低了84%(P<0.05)。阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive score,ADAS-Cog)評分在24個(gè)月期間的平均下降量為(6.2±1.9)點(diǎn)。PET掃描結(jié)果顯示與第一次掃描相比,第二次掃描的FDG攝取顯著增加(P<0.05),提示相應(yīng)腦域代謝明顯改善。

1.2 非病毒載體 非病毒載體是使用非病毒生物載體材料介導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)移的一種載體。常見的非病毒載體材料應(yīng)具有細(xì)胞毒性和免疫原性低、載體容量大、易于生產(chǎn)等特點(diǎn)[5]。非病毒載體材料通常包括兩類：納米材料和脂質(zhì)體。溫小軍等[9]等在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了納米粒子治療阿爾茨海默病的ROCK-Ⅱ-siRNA基因治療研究,發(fā)現(xiàn)PEG-PEI注射到小鼠大腦/ROCK-II-siRNA納米復(fù)合物可以增加海馬組織中乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT)的含量,提高小鼠大腦的學(xué)習(xí)記憶能力。

2 認(rèn)知干預(yù)療法

認(rèn)知干預(yù)是指通過認(rèn)知訓(xùn)練、認(rèn)知刺激和認(rèn)知康復(fù)提高認(rèn)知功能的方法[10]。一項(xiàng)納入了19項(xiàng)的研究,2756名參與者的Meta分析報(bào)告顯示,認(rèn)知干預(yù)及聯(lián)合神經(jīng)藥物治療能夠在短期內(nèi)更好的改善AD患者的認(rèn)知功能[11]。

2.1 認(rèn)知訓(xùn)練 認(rèn)知功能的訓(xùn)練主要內(nèi)容是指認(rèn)知治療師讓患者每天進(jìn)行一定的認(rèn)知能力的訓(xùn)練如數(shù)字記憶訓(xùn)練、單詞配對、數(shù)學(xué)問題、智力游戲練習(xí)等,通過定期開展的這些認(rèn)知技能練習(xí)來協(xié)助他們維持心理健康水平或幫助其提高記憶力、注意力等特定的認(rèn)知功能[12]。研究發(fā)現(xiàn),有規(guī)律的進(jìn)行認(rèn)知功能的訓(xùn)練能夠增強(qiáng)藥物治療的療效,同時(shí)也可以減緩AD患者認(rèn)知功能、記憶力衰退的速度[13,14]。

2.2 認(rèn)知刺激 認(rèn)知刺激是指讓AD患者參與各種能提高認(rèn)知和社會功能的活動,如音樂、舞蹈、拼圖、主題討論等。研究發(fā)現(xiàn),認(rèn)知刺激能夠有效減緩AD患者的認(rèn)知老化的速度,提高AD患者的生活質(zhì)量[15]。聆聽音樂能改善老年AD患者對客觀社會現(xiàn)實(shí)的主觀感知及分析處理能力,同時(shí)也能增強(qiáng)自身對客觀現(xiàn)實(shí)感知信息的接受能力,這樣可以大大幫助AD患者直接感受到更多真實(shí)的和客觀的信息,提高社會獨(dú)立性。讓老年人經(jīng)常地聆聽歌曲或者經(jīng)常地演唱一些反映當(dāng)前所處的時(shí)間、季節(jié)、環(huán)境、事件和變化階段的一些音樂歌曲,能夠逐步的改善老年人的思維混亂[16]。

2.3 認(rèn)知康復(fù) 認(rèn)知康復(fù)是指利用一些康復(fù)訓(xùn)練的方法,在醫(yī)師的指導(dǎo)和家屬的配合下,幫助AD患者逐漸恢復(fù)生活自理能力和認(rèn)知能力[17],提高或增強(qiáng)AD患者處理問題的能力,并將獲得的信息應(yīng)用于改善生活、日常、功能性活動。比如心理治療、聽健康講座、看健康相關(guān)視頻、技能培訓(xùn)等。結(jié)果表明,認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可以提高患者的生活自理能力,減輕照料者的負(fù)擔(dān),減輕患者認(rèn)知功能障礙[18,19]。

3 運(yùn)動療法

缺乏足夠的運(yùn)動量導(dǎo)致全世界每年約有500萬人死于非傳染性疾病[20],適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動可以有效地減緩認(rèn)知功能下降[21]。運(yùn)動能通過誘導(dǎo)一系列的細(xì)胞和分子過程,促進(jìn)不同的生理現(xiàn)象包括血管生成、神經(jīng)生長、突觸發(fā)生,以及增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶和大腦可塑性的神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放,來誘導(dǎo)大腦在解剖、細(xì)胞和分子水平上的變化[22]。國外的一項(xiàng)Meta分析包括16項(xiàng)研究,納入160 000名參與者顯示,常規(guī)的運(yùn)動實(shí)踐就能降低45%的AD患病風(fēng)險(xiǎn)(危險(xiǎn)比= 0.55,95%置信區(qū)間：0.36～0.84,P=0.006)[23]。

運(yùn)動的訓(xùn)練方式包括有氧運(yùn)動、抗阻力運(yùn)動、無氧運(yùn)動等,其中有氧運(yùn)動是研究身體活動在減輕衰老對認(rèn)知功能的負(fù)面影響方面的最廣泛使用的選擇[24]。Yu等開展一項(xiàng)關(guān)于有氧運(yùn)動對AD的認(rèn)知影響的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn),研究顯示運(yùn)動可以減少輕至中度AD癡呆老年人的整體認(rèn)知能力下降[25]。其次,遲發(fā)性的運(yùn)動干預(yù)在延緩大腦衰老方面也顯示出了積極的效果,有研究發(fā)現(xiàn)1年的中等強(qiáng)度運(yùn)動(40 min,3 d/周),增加了海馬體的大小及老人的空間記憶能力[26]。有研究發(fā)現(xiàn),高強(qiáng)度跑步訓(xùn)練比中低強(qiáng)度的跑步訓(xùn)練能更好改善小鼠的神經(jīng)認(rèn)知運(yùn)動功能[27]。中等強(qiáng)度跑步訓(xùn)練對小鼠Aβ形成的抑制作用也比低強(qiáng)度跑步訓(xùn)練更顯著[28]。

適量的運(yùn)動對AD的炎癥標(biāo)志物及Aβ和Tau蛋白的沉積有積極的影響[29],在動物模型中,研究顯示,經(jīng)過3周的運(yùn)動能夠降低Aβ和促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的濃度,并增加海馬體中與免疫反應(yīng)相關(guān)的蛋白干擾素-g和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1a[30]。同時(shí),有規(guī)律的體育運(yùn)動還能減少炎癥標(biāo)志物收縮蛋白和白細(xì)胞介素-6[31]。

4 神經(jīng)刺激療法

神經(jīng)刺激療法包括侵入性和非侵入性治療,常見的侵入性治療包括深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS),迷走神經(jīng)刺激(invasive-Vagus nerve stimulation,iVNS)(可植入裝置);非侵入性治療包括經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和經(jīng)顱電刺激、迷走神經(jīng)刺激(經(jīng)皮)等[32]。

4.1 侵入性治療 DBS通過在大腦的目標(biāo)區(qū)域植入脈沖發(fā)生器并電刺激,來改善腦功能。DBS目前主要用于治療帕金森患者的震顫癥狀[33]。有研究對6例輕度AD患者中進(jìn)行了DBSⅠ期試驗(yàn),DBS被放置在下丘腦內(nèi)的穹窿內(nèi),持續(xù)刺激12個(gè)月后,患者顳頂葉認(rèn)知能力下降得到改善,糖代謝改善[34]。iVNS是將電極放置在第十腦神經(jīng)的左側(cè)并發(fā)放電刺激。一項(xiàng)針對AD患者的iVNS治療研究顯示,治療3個(gè)月后,90%的患者M(jìn)MSE評分有所改善,70%的患者在ADAS-Cog評分改善。治療6個(gè)月后,AD患者的應(yīng)答率維持在70%[35]。另一項(xiàng)更長治療時(shí)間的iVNS研究顯示,經(jīng)過12個(gè)月的治療,有70%的AD患者表現(xiàn)出認(rèn)知狀態(tài)穩(wěn)定或有改善[36]。

4.2 非侵入性治療 TMS主要是通過低頻脈沖磁場作用于大腦皮質(zhì),改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞膜電位,產(chǎn)生了傳導(dǎo)感應(yīng)脈沖電流,影響患者皮質(zhì)蛋白代謝和皮質(zhì)神經(jīng)電活動[37]。TMS包括經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current Stimulation,tDCS)和經(jīng)顱交流電刺激(transcranial alternating current Stimulation,tACS)。與單頻率脈沖TMS技術(shù)相比,重復(fù)TMS技術(shù)(rTMS)還可調(diào)節(jié)皮質(zhì)活動,并能夠促進(jìn)刺激期大腦的興奮效應(yīng),不同強(qiáng)度的TMS方案能導(dǎo)致不同效果的大腦后效應(yīng),低頻脈沖刺激(≤1 Hz)具有抑制效應(yīng),高頻脈沖刺激(≥5 Hz)具有興奮效應(yīng)[38]。一個(gè)關(guān)于對輕度認(rèn)知功能障礙的患者進(jìn)行3項(xiàng)10 Hz rTMS雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)評估,兩項(xiàng)為期2周的10 Hz經(jīng)顱磁刺激治療的研究顯示,與假手術(shù)組相比,治療組的執(zhí)行功能有顯著改善[39]。一項(xiàng)首次對輕度至中度AD患者進(jìn)行了左側(cè)延髓背外側(cè)前額皮質(zhì)陽極tDCS的研究,干預(yù)組接受2 mA強(qiáng)度的真實(shí)刺激30 min,對照組假刺激常規(guī)設(shè)置為30 s。結(jié)果顯示單次左側(cè)DLPFC刺激可改善受試者識別記憶能力[40]。另一項(xiàng)家庭tDCS應(yīng)用于早期AD患者的研究顯示,每天應(yīng)用2 mA,30 min的tDCS方案,連續(xù)6個(gè)月。與假刺激組相比,治療組的認(rèn)知能力有所改善或功能穩(wěn)定,整體功能和語言功能也有改善[41]。

5 針灸療法

近年來經(jīng)過大量的臨床病例和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),針灸可以調(diào)節(jié)AD患者異常的神經(jīng)遞質(zhì)蛋白水平、抵抗神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激,增加神經(jīng)營養(yǎng)因子含量、激活海馬蛋白激酶、增加自噬活性水平、減少神經(jīng)元丟失、抑制細(xì)胞凋亡等[42]。李全等[43]認(rèn)為針灸可以調(diào)經(jīng)養(yǎng)氣,疏通頭面部氣血,進(jìn)而改善頭面諸癥,選取風(fēng)府雙側(cè)的風(fēng)池完骨天柱翳風(fēng)和中脘穴,與對照組百會,四神聰印堂神庭雙側(cè)太溪等穴位和對照組懸鐘穴相比,對照組針灸總有效率為72.4%,治療組總有效率達(dá)82.1%,且每個(gè)治療組患者的平均ADAS-Cog水平及日常生活能力(Activity of Daily Living Scale,ADL)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于了同類型對照組,治療組內(nèi)的所有患者平均每日腦血流速度水平評分也高于對照組。夏昆鵬等[44]認(rèn)為督脈是臨床治療癡呆病的首選經(jīng)脈,故選取百會與風(fēng)府穴,每日治療一次,共治療8周,MMSE評分和ADL的評分均有改善。呂志邁等[45]通過艾灸“得氣”探究其對AD模型大鼠腦海馬Aβ受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)和酶降解相關(guān)蛋白的影響,發(fā)現(xiàn)艾灸“得氣”組表達(dá)的Aβ蛋白要低于非得氣組,而與對照組相比,艾灸組Aβ蛋白表達(dá)均降低,改善了AD模型大鼠認(rèn)知的功能。

6 飲食療法

在一些流行病學(xué)的研究中,飲食模式與認(rèn)知能力下降和癡呆癥發(fā)生率顯著相關(guān)[46]。目前已經(jīng)基本被科學(xué)證實(shí)的并認(rèn)為可以延緩大腦認(rèn)知功能減退趨勢的飲食模式分別為地中海的飲食模式(mediterranean diet)、終止性高血壓飲食模式(dietary approaches to stop hypertension,DASH)式飲食、為了減緩神經(jīng)退行性改變的地中海式和DASH式結(jié)合的(mediterranean-DASH intervention for neurodegenerative delay,MIND)飲食等。地中海的日常飲食結(jié)構(gòu)中要以供給各種深色蔬菜、水果、全麥?zhǔn)熘乒任?、豆類、魚類肉蛋等的新鮮天然食物營養(yǎng)供應(yīng)方式為主,特別還需要注意強(qiáng)調(diào)對低碳不飽和脂肪酸的飲食方式(如橄欖油)及脂肪食物的充分適量攝入[47]?；诿绹脑缙诟哐獕侯A(yù)防飲食計(jì)劃的DASH飲食計(jì)劃可以用來幫助醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)治療原發(fā)性高血壓或更有效的預(yù)防高血壓。DASH的健康飲食模式主要是通過建議引導(dǎo)人們適當(dāng)食用富含大量鉀、鈣、鎂等礦物質(zhì)的食品和富含纖維的食品,并在同時(shí)也強(qiáng)調(diào)低鹽和低脂飲食。MIND飲食模式則是地中海飲食模式和DASH飲食模式的結(jié)合,主張攝入適量的植物性食物、少量動物蛋白和某些富含高飽和脂肪酸物質(zhì)的食物[48]。

一項(xiàng)關(guān)于地中海飲食改善認(rèn)知能力的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中[49],高血管風(fēng)險(xiǎn)的參與者被隨機(jī)接受飲食干預(yù),包括地中海飲食(補(bǔ)充特級初榨橄欖或混合堅(jiān)果)或低脂對照飲食。經(jīng)過6.5年的營養(yǎng)干預(yù),隨機(jī)接受地中海飲食組的參與者在MMSE評分顯著高于對照組。Morris等[50]開展一項(xiàng)前瞻性研究,在MIND飲食評分中,AD的發(fā)生率降低了53%;DASH飲食評分中,AD的發(fā)生率降低了39%;Med飲食模型評分中,AD的發(fā)生率降低了54%。

7 展 望

7.1 多模式聯(lián)合干預(yù)治療AD 多模式聯(lián)合干預(yù)治療AD的研究在許多國家已經(jīng)開展,來自芬蘭的一項(xiàng)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability,FINGER),試驗(yàn)招募了1260名年齡在60～77歲之間的老年人,多領(lǐng)域干預(yù)包括飲食咨詢、鍛煉、認(rèn)知培訓(xùn)、社會活動以及血管和代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的監(jiān)測和管理,對照組定期接受健康咨詢。2年后,與對照組相比,多領(lǐng)域干預(yù)組綜合評分提高25%,執(zhí)行功能提高83%,處理速度提高150%,復(fù)雜記憶任務(wù)提高40%[51,52]。同樣的結(jié)論在法國的一項(xiàng)大型、長期隨機(jī)對照試驗(yàn)(Multidomain Alzheimer Preventive Trial,MAPT)中也得到了證實(shí),MAPT研究招募了1680名受試者,受試者的年齡均在70歲以上且無癡呆癥狀,受試者接受的干預(yù)包括認(rèn)知訓(xùn)練、營養(yǎng)和體育活動咨詢,并給予補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸[53]。

7.2 AD非藥物治療標(biāo)準(zhǔn)化方案的設(shè)計(jì) 在非藥物干預(yù)中,標(biāo)準(zhǔn)化方案的設(shè)置是當(dāng)前的挑戰(zhàn)。例如,為了確定rTMS的治療方案,需要設(shè)定一些參數(shù),這些參數(shù)包括目標(biāo)站點(diǎn)、頻率、持續(xù)時(shí)間和時(shí)間表。相同的TMS方案可能對不同階段的AD患者表現(xiàn)出不一致的療效。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度設(shè)計(jì)幾種標(biāo)準(zhǔn)化的方案是未來的一種可能的策略。

綜上所述,目前AD的非藥物治療法主要集中在基因療法、認(rèn)知干預(yù)療法、運(yùn)動療法、神經(jīng)刺激療法、針灸療法、飲食療法等,該領(lǐng)域的研究任重道遠(yuǎn),非藥物治療可能在未來為AD治療提供更多的選擇。